Tras un estudio dirigido por la Universidad de Queensland sobre la respuesta de las células inmunitarias al virus, se está más cerca de encontrar un tratamiento que evite la inflamación galopante en pacientes con COVID-19 grave.

La doctora Larisa Labzin y la profesora Kate Schroder, del Instituto de Biociencia Molecular de la UQ, junto con la doctora Sarah Londrigan, del Instituto Peter Doherty de Infección e Inmunidad, han descubierto que la mayoría de las células inmunitarias que contribuyen a la inflamación crónica no están infectadas por el virus SARS-CoV-2 que causa la COVID-19.

Según el Dr. Labzin, en lugar de desencadenar una respuesta protectora para eliminar el virus, estas células no infectadas llamadas macrófagos detectan daños y muerte en las células vecinas y desencadenan una fuerte respuesta inflamatoria.

«Se produce un desequilibrio en la respuesta inmunitaria porque la mayoría de los macrófagos no están infectados por el virus», explica el Dr. Labzin.

«Acabamos con demasiadas células inmunitarias que acuden al lugar de la infección y causan muchos daños colaterales: demasiada inflamación y poca lucha contra el virus».

«Es un arma de doble filo para el organismo: el sistema inmunitario que ataca una enfermedad infecciosa en una fase temprana es protector, pero cuando es prolongado o excesivo, puede provocar una inflamación crónica».

El equipo de investigación del IMB está estudiando cómo actuar selectivamente sobre los macrófagos sin comprometer la capacidad del organismo para luchar contra el virus, con el fin de reducir la incidencia de la COVID grave.

En la actualidad se administran antiinflamatorios a los pacientes hospitalizados por COVID-19 después de que el virus haya alcanzado su pico máximo, para calmar la respuesta inmunitaria hiperactiva, pero los fármacos hacen que los pacientes sean susceptibles a infecciones secundarias.

Con los nuevos conocimientos sobre el funcionamiento de los macrófagos, los investigadores pretenden diseñar antiinflamatorios que puedan administrarse antes para evitar que la inflamación se descontrole.

Según la profesora Kate Schroder, conocer mejor la biología fundamental del sistema inmunitario nos ayudará a combatir mejor las infecciones.

«Tenemos vacunas y antivirales para luchar contra el COVID-19, pero el virus sigue mutando, así que ésta es una forma de prepararnos para el futuro contra nuevas variantes y también contra futuras pandemias e infecciones».

Más información: Larisa I. Labzin et al. (2023). Macrophage ACE2 is necessary for SARS-CoV-2 replication and subsequent cytokine responses that restrict continued virion release. Science Signaling. https://www.science.org/doi/10.1126/scisignal.abq1366

Mayo 3/2023 (MedicalXpress) – Tomado de Immunology – Inflammatory disorders  Copyright Medical Xpress 2011 – 2023 powered by Science X Network

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Un equipo de 87 investigadores de varias instituciones dirigido por la Facultad de Salud Pública de la Universidad de Michigan ha publicado un artículo en Science Advances titulado «The genetic determinants of recurrent somatic mutations in 43,693 blood genomes» (Los determinantes genéticos de las mutaciones somáticas recurrentes en 43.693 genomas sanguíneos), que cuestiona algunos supuestos largamente sostenidos sobre las mutaciones somáticas no oncogénicas.

El grupo analizó 43.693 genomas completos de muestras de sangre de 37 cohortes e identificó 7.131 mutaciones somáticas sin sentido recurrentes en al menos 50 individuos. Según los investigadores, estas mutaciones somáticas recurrentes sin sentido (RNMSM) no se explican claramente por otros fenómenos clonales, como la hematopoyesis clonal.

Las mutaciones somáticas son ligeras variantes en los genes que se adquieren en vida después del nacimiento. Son comunes en todos los animales y suelen suponer un riesgo patológico bajo a menos que se produzcan en una proteína funcional. Las mutaciones somáticas son, por definición, mutaciones que no afectan a las células sexuales, por lo que no son heredables.

Se observó que la prevalencia de las RNMSM aumenta con la edad, como cabría esperar, ya que una persona de 50 años de media tiene 27 RNMSM. Lo que puede no esperarse es una variación hereditaria de la línea germinal asociada a la adquisición de RNMSM. Estas variantes se encontraron en genes implicados en la función inmunitaria adaptativa, la producción de citocinas proinflamatorias y el compromiso de linaje linfoide. Los investigadores también hallaron ocho RNMSM asociadas a rasgos de las células sanguíneas con tamaños de efecto comparables a los de las mutaciones genéticas mendelianas.

Los autores afirman que se cree que las mutaciones somáticas no oncogénicas son infrecuentes e intrascendentes, pues tienen poco que ver con la función celular, ya que no alteran las proteínas ni causan patologías. Sin embargo, los investigadores descubrieron que las mutaciones somáticas en la sangre son un fenómeno inesperadamente común, con determinantes específicos según la ascendencia y consecuencias para la salud humana.

Los sitios de variantes no codificantes asociados positivamente a los rasgos de las células sanguíneas son especialmente interesantes. Dado que no se cree que contribuyan a los rasgos o la patología, estos cambios han pasado desapercibidos y, por tanto, no se ha estudiado su posible relación con la manifestación de enfermedades.

Los hallazgos de los autores sobre una clase de variación genética, ampliamente presente en todo el genoma humano, con determinantes genéticos de la línea germinal y consecuencias fenotípicas refutan directamente lo que antes se suponía pero nunca se había estudiado.

Mayo 3/2023 (MedicalXpress) – Tomado de Genetics Copyright Medical Xpress 2011 – 2023 powered by Science X Network

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Científicos del Centro Princesa Máxima de Oncología Pediátrica y del Instituto Hubrecht de los Países Bajos han revelado nuevos conocimientos sobre las características del carcinoma fibrolamelar (CLF), un tipo poco frecuente de cáncer de hígado infantil. Sus hallazgos, publicados hoy en Nature Communications, podrían ayudar a desarrollar nuevas terapias farmacológicas en el futuro. Los miniorganismos y el sistema de «tijeras moleculares» CRISPR-Cas9 permitieron a los investigadores comprender mejor la biología de los tumores y las consecuencias biológicas de los distintos cambios en el ADN. También descubrieron la probable célula de origen de uno de los tipos de tumor FLC.

El carcinoma fibrolamelar (FLC) es un tipo de cáncer de hígado que afecta sobre todo a adolescentes y adultos jóvenes. Afecta a una de cada 5 millones de personas al año, por lo que el carcinoma fibrolamelar puede calificarse ciertamente de raro. La tasa de supervivencia sigue siendo baja. Para cambiar esta situación, se necesitan nuevas formas de tratamiento.

Nuevos modelos organoides humanos

La Dra. Benedetta Artegiani, jefa del grupo de investigación del Centro Princesa Máxima de oncología pediátrica, y la dra. Delilah Hendriks, investigadora del Instituto Hubrecht, codirigieron un nuevo estudio sobre el carcinoma fibrolamelar utilizando tecnologías innovadoras. Esto permitió a los investigadores comprender mejor las distintas consecuencias biológicas de las diferentes mutaciones encontradas en el FLC y estudiar la biología de los tumores. Esta nueva información es necesaria para comprender por qué surgen los tumores e identificar posibles dianas para mejorar los tratamientos de la enfermedad. Artegiani explica: «En nuestra investigación utilizamos organoides de hígado humano sano, es decir, minihígados cultivados en el laboratorio. Desarrollamos una serie de organoides, todos ellos con diferentes cambios en el ADN, mutaciones que se habían relacionado anteriormente con la FLC. Cambiamos el fondo genético de los organoides utilizando la técnica de modificación del ADN CRISPR-Cas9, que funciona como una «tijera molecular». Debido a su rareza, no hay muchos tejidos tumorales disponibles para la investigación. Gracias a esta técnica pudimos estudiar este tipo de tumor».

Diferentes mutaciones genéticas subyacen a distintos grados de agresividad

Artegiani y Hendriks construyeron los modelos de organoides hepáticos modificando la proteína quinasa A (PKA) mediante CRISPR-Cas9. La PKA es una proteína de señalización compleja, capaz de activar o desactivar otras proteínas. Este «interruptor proteínico» se compone de diferentes unidades, cada una de ellas codificada por un gen diferente. Modificar la función de las distintas unidades mediante cambios genéticos parece ser crucial para la aparición de la FLC.

Los organoides contenían el denominado gen de fusión mutante DNAJB1-PRKACA. Este cambio en el ADN se encuentra con mucha frecuencia en los tumores FLC. Hendriks: «Al reconstruir esta mutación en los organoides, vimos que, efectivamente, es capaz de reflejar múltiples características de los tumores que vemos en pacientes con FLC. Sin embargo, esta única mutación causó un efecto más bien leve en el comportamiento celular y molecular general de las células hepáticas».

La situación cambió por completo cuando introdujeron otro conjunto de cambios en el ADN, también hallados en pacientes con FLC. Artegiani: «Este segundo fondo no sólo contiene una mutación en uno de los genes PKA, PRKAR2A, sino también en un gen adicional llamado BAP1. En este caso, los organoides presentaban características típicas de un cáncer agresivo. Esto sugiere que diferentes antecedentes genéticos de FLC conducen a diferentes grados de agresividad tumoral». Además, el gran efecto transformador causado por los cambios en el ADN de BAP1 y PRKAR2A permite a las células adaptarse a distintos entornos. Esto explica posiblemente el crecimiento descontrolado de las células durante la formación del tumor FLC.

Los investigadores concluyeron que, aunque las mutaciones en los genes PKA son cruciales, podrían no ser suficientes para el desarrollo de FLC. Hendriks: «Estos hallazgos abren la posibilidad de buscar otros factores que se den junto con las mutaciones de PKA en los tumores de FLC. Esto podría aprovecharse para posibles terapias futuras contra esta forma de cáncer infantil».

Descubrir la célula de origen del carcinoma fibrolamelar

Para poder desarrollar nuevas terapias, también es esencial comprender la biología del propio cáncer. Uno de los primeros pasos consiste en saber de qué tipo de célula procede el cáncer: la célula de origen. Comprender la importancia de fallos genéticos específicos en el inicio del CLF y la célula de origen podría ser crucial para entender cómo podría comportarse el tumor más adelante.

Sin embargo, durante el estudio, esto resultó especialmente difícil en el caso de la FLC. Artegiani: «La causa principal es que estos tumores presentan características tanto de los hepatocitos como de las células ductales, las dos células más importantes del hígado. Nuestros organoides mostraron que la cooperación de PRKAR2A y BAP1 transformaba un hepatocito originalmente sano en una célula ductal, con mayores características de célula madre cancerosa. Esta transformación de un tipo celular en otro se denomina transdiferenciación. Se trata de un fenómeno especialmente interesante que puede darse en diversos tumores y que dificulta especialmente la identificación de la célula de origen. Sin embargo, con el uso de nuestros modelos, pudimos descubrir los hepatocitos como la probable célula de origen».

Próximos pasos

En conjunto, este estudio supone un gran avance en la comprensión de la FLC y allana el camino para nuevas investigaciones sobre cómo tratar mejor este tipo de cáncer poco frecuente. El conocimiento de los defectos genéticos podría conducir a nuevas terapias para los niños con esta enfermedad. Y la comprensión de la importancia de fallos genéticos específicos en el inicio de la FLC también podría ayudar en el futuro a entender mejor la heterogeneidad del tumor y la respuesta entre pacientes.’

Este estudio ha sido financiado por la Fibrolamellar Cancer Foundation (FCF).

Mayo 3/2023 (EurekaAlerts!) – Tomado de News Releases – Peer-Reviewed Publication (PRINCESS MÁXIMA CENTER FOR PEDIATRIC ONCOLOGY)  Copyright 2023 by the American Association for the Advancement of Science (AAAS)

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Para obtener una visión interna del corazón, los cardiólogos suelen utilizar electrocardiogramas (ECG) para rastrear su actividad eléctrica e imágenes de resonancia magnética (IRM) para cartografiar su estructura. Como los dos tipos de datos revelan detalles distintos sobre el corazón, los médicos suelen estudiarlos por separado para diagnosticar las cardiopatías.

En un artículo publicado en Nature Communications, científicos del Centro Eric y Wendy Schmidt del Instituto Broad del MIT y Harvard han desarrollado un método de aprendizaje automático capaz de aprender patrones a partir de ECG y RM simultáneamente y, basándose en ellos, predecir características del corazón de un paciente. Una herramienta de este tipo, con un mayor desarrollo, podría algún día ayudar a los médicos a detectar y diagnosticar mejor las afecciones cardiacas a partir de pruebas rutinarias como los ECG.

Los investigadores también demostraron que podían analizar grabaciones de ECG, que son fáciles y baratas de adquirir, y generar películas de resonancia magnética del mismo corazón, que son mucho más caras de capturar. Y su método podría servir incluso para encontrar nuevos marcadores genéticos de cardiopatías que los métodos actuales podrían pasar por alto.

En general, el equipo afirma que su tecnología es una forma más holística de estudiar el corazón y sus dolencias. Caroline Uhler, coautora principal del estudio, miembro del Instituto Broad, codirectora del Centro Schmidt de Broad y profesora del Departamento de Ingeniería Eléctrica e Informática y del Instituto de Datos, Sistemas y Sociedad del MIT, afirma: «Está claro que estas dos visiones, ECG y resonancia magnética, deben integrarse porque ofrecen perspectivas distintas del estado del corazón».

«Como campo, la cardiología tiene la suerte de contar con muchas modalidades de diagnóstico, cada una de las cuales ofrece una visión diferente de la fisiología cardiaca en la salud y las enfermedades. Uno de los retos a los que nos enfrentamos es la falta de herramientas sistemáticas para integrar estas modalidades en una imagen única y coherente», afirma Anthony Philippakis, coautor principal del estudio, director de datos del Broad y codirector del Centro Schmidt. «Este estudio representa un primer paso hacia la construcción de esa caracterización multimodal».

Mayo 01/2023 (MedicalXpress) – Tomado de Cardiology-Health Informatics  Copyright Medical Xpress 2011 – 2023 powered by Science X Network.

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Un nuevo estudio ha identificado posibles agentes antivirales de amplio espectro que pueden dirigirse contra múltiples familias de virus de ARN que siguen representando una importante amenaza para futuras pandemias. El estudio, dirigido por Gustavo García Jr. en el Departamento de Farmacología Molecular y Médica de la UCLA, analizó una biblioteca de agonistas inmunitarios innatos que actúan sobre receptores de reconocimiento de patógenos y halló varios agentes prometedores, entre ellos uno que mostraba una potente actividad antivírica contra miembros de familias virales de ARN.

La actual pandemia de SRAS-CoV-2, que se ha cobrado casi siete millones de vidas en todo el mundo desde su inicio, ha puesto de manifiesto la vulnerabilidad de la sociedad humana ante un brote a gran escala de patógenos emergentes. Sin poder predecir con exactitud qué desencadenará la próxima pandemia, los autores afirman que las epidemias recientes, así como el cambio climático global y la naturaleza en continua evolución del genoma del ARN, indican que los arbovirus, virus propagados por artrópodos como los mosquitos, son los principales candidatos. Entre ellos se encuentran el virus Chikungunya (CHIKV), el virus del dengue, el virus del Nilo Occidental y el virus Zika. Los investigadores afirman: «Dado su potencial epidémico ya demostrado, encontrar tratamientos eficaces de amplio espectro contra estos virus es de suma importancia, ya que se convierten en agentes potenciales de pandemias».

En su nuevo estudio, publicado en Cell Reports Medicine, los investigadores descubrieron que varios antivirales inhibían estos arbovirus en distintos grados. «Los agentes antivirales más potentes y de mayor espectro identificados en el estudio fueron los agonistas STING dinucleótidos cíclicos (CDN), que también resultan prometedores para desencadenar una defensa inmunitaria contra el cáncer», afirma el autor principal Vaithi Arumugaswami, profesor asociado del Departamento de Farmacología Molecular y Médica de la UCLA.

«Una sólida respuesta antiviral del huésped inducida por una dosis única del agonista de STING cAIMP es eficaz para prevenir y mitigar la artritis viral debilitante causada por el virus Chikungunya en un modelo de ratón. Se trata de una modalidad de tratamiento muy prometedora, ya que las personas afectadas por el virus Chikungunya sufren artritis vírica años y décadas después de la infección inicial», añadió Arumugaswami.

«A nivel molecular, el CHIKV contribuye a fuertes desequilibrios transcripcionales (y químicos) en las células cutáneas infectadas (fibroblastos) en comparación con el virus del Nilo Occidental y el virus ZIKA, lo que refleja una posible diferencia en los mecanismos de lesión mediada por virus (patogénesis de la enfermedad) por parte de virus que pertenecen a familias diferentes a pesar de ser todos ellos virus transmitidos por mosquitos», afirmó el autor principal Arunachalam Ramaiah, científico principal del Departamento de Salud de la ciudad de Milwaukee.

«El estudio de los cambios transcripcionales en las células huésped revela que el tratamiento con CAIMP rescata (revierte) a las células del efecto nocivo de la desregulación de las vías de reparación celular, inmunitarias y metabólicas inducida por el CHIKV», añadió Ramaiah.

El estudio concluye que los agonistas de STING mostraron actividad antivírica de amplio espectro contra virus respiratorios y transmitidos por artrópodos, incluidos el SARS-CoV-2 y el enterovirus D68 en modelos de cultivo celular.

García señala: «El siguiente paso es desarrollar estos antivirales de amplio espectro en combinación con otros antivirales existentes y que estén disponibles en caso de futuros brotes de enfermedades respiratorias y arbovirales.»

Abril 28/2023 (MedicalXpress) – Tomado de Diseases, Conditions, Syndromes – Immunology  Copyright Medical Xpress 2011 – 2023 powered by Science X Network

Lavarse las manos con jabón puede reducir hasta en un 17% los casos de infección respiratoria aguda (IRA) en los países de renta baja y media (PRMB), según una revisión publicada en The Lancet.

Estos resultados, procedentes de uno de los mayores metaanálisis conocidos hasta la fecha sobre este tema, ponen de relieve lo que el equipo de investigadores denomina una «oportunidad perdida» para reducir la carga de las enfermedades respiratorias.

Las IRA son infecciones de las vías respiratorias por virus o bacterias que afectan a la respiración. Pueden clasificarse en dos tipos, superiores (URI) o inferiores (LRI), según la localización de la infección por encima o por debajo de la laringe, respectivamente. Ejemplos de IRA son el resfriado común, la gripe y la neumonía.

Recientemente, el virus SARS-CoV-2 (responsable del COVID-19, una IRA) llevó a los gobiernos de todo el mundo a recomendar medidas de salud pública, entre ellas el lavado de manos con jabón, para combatir la infección.

Aunque el COVID-19 ha suscitado una atención sin precedentes, las IRA endémicas siguen siendo una de las principales causas de mortalidad en todo el mundo. A nivel mundial, las IRA son responsables de hasta 2,5 millones de muertes en 2019; con más del 80% de estas muertes ocurriendo en países de ingresos bajos y medios.

Los metaanálisis anteriores investigaron el impacto del lavado de manos con jabón en las IRA, pero los análisis han tenido un alcance limitado (incluyendo solo ciertos diseños de estudio), rara vez se han centrado en los PIBM, donde la carga es mayor, o solo han examinado las IRA virales.

En esta revisión, el equipo -formado por miembros de la London School of Hygiene & Tropical Medicine (LSHTM), así como de la Organización Mundial de la Salud y otras universidades- analizó 26 estudios que investigaban el impacto de las intervenciones que promueven el lavado de manos con jabón en entornos domésticos, escolares o de atención infantil en los PIBM sobre la morbilidad de las IRA.

Estos estudios incluyeron un total de 160.000 participantes de toda Asia, África y América Latina entre principios de la década de 2000 y mayo de 2021, y las intervenciones elegibles iban desde la provisión de instalaciones y productos adecuados hasta la promoción de su uso a través de campañas en los medios de comunicación o visitas puerta a puerta.

En general, las intervenciones que promovían el lavado de manos con jabón fueron responsables de reducir la morbilidad, o carga, de las IRA en un 17% en comparación con los casos en los que no se intervino en el lavado de manos. Desglosadas por tipo de IRA, las intervenciones redujeron la carga de IRA en un 22% y de IRA en un 26%, aunque el equipo no encontró pruebas de su efecto sobre la gripe confirmada mediante pruebas.

Los autores subrayan que estos resultados demuestran la importancia de promover más ampliamente las medidas de lavado de manos para ayudar a reducir la carga de las IRA en los PIBM más allá del contexto pandémico. Aunque los autores sólo investigaron los PIBM, al tener en cuenta las estimaciones mundiales anteriores predicen que sus resultados también son aplicables a los países de ingresos altos.

El autor principal, el Dr. Ian Ross, del LSHTM, declaró: «En la actualidad, la ONU calcula que 1.800 millones de personas carecen de acceso a un grifo de agua en su casa o jardín. Nuestros resultados muestran lo que podría lograrse con una acción gubernamental sostenida para promover el lavado de manos y garantizar el acceso universal a la infraestructura subyacente de suministro de agua y jabón.»

Abril 28/2023 (MedicalXpress) – Tomado de Diseases, Conditions, Syndromes – Health  Copyright Medical Xpress 2011 – 2023 powered by Science X Network