Estudio del Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Hepáticas y Digestivas (CIBEREHD) con participación del IBSAL

CIBER/DICYT El hepatoblastoma es el cáncer de hígado más común en la infancia. A pesar de los avances en su tratamiento combinado de cirugía y quimioterapia, esta enfermedad presenta importantes desafíos terapéuticos, especialmente para los pacientes con tumores agresivos. Ahora, un estudio publicado en la revista científica Journal of Hepatology ha identificado unas dianas epigenéticas clave para su tratamiento, una investigación que abre nuevas perspectivas para el tratamiento de diversas formas de cáncer.

El trabajo es un estudio multicéntrico liderado por el Grupo de Hepatología del Centro de Investigación Médica Aplicada (CIMA) de la Universidad de Navarra en colaboración con José Juan García Marín, científico del Instituto de Investigación Biomédica de Salamanca (IBSAL) y de la Universidad de Salamanca (USAL); María Luz Martínez-Chantar, del Centro de Investigación Cooperativa en Biociencias – CIC bioGUNE; Pau Sancho-Bru, del Institut d’Investigacions Biomèdiques August Pi i Sunyer – IDIBAPS; y Carolina Armengol, del Instituto de Investigación Germans Trias i Pujol (IGTP). La investigación se ha desarrollado en el marco del Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Hepáticas y Digestivas (CIBEREHD), dentro del Proyecto Coordinado PMed4HB y el Proyecto Intramural, y ha contado con la ayuda del Ministerio de Ciencia e Innovación y de la Asociación Española Contra el Cáncer, entre otras instituciones públicas y privadas.

“Nuestro trabajo revela que las alteraciones epigenéticas, mecanismos que controlan la actividad de los genes, desempeñan un papel crucial en el desarrollo y progresión de la enfermedad. En concreto, hemos identificado una diana terapéutica prometedora, la enzima histona-lisina-metiltransferasa G9a, que participa activamente en la regulación epigenética en estos tumores”, apunta Matías Ávila, codirector del Programa de Tumores Sólidos del Cima y coordinador del estudio, según la información del CIBER recogida por DiCYT.

«Este descubrimiento es un avance significativo en la comprensión del hepatoblastoma y presenta nuevas oportunidades para desarrollar terapias dirigidas que puedan mejorar la calidad de vida de los pacientes pediátricos que luchan contra esta enfermedad», comenta Carolina Armengol, que cuenta con 20 años de experiencia en investigación del hepatoblastoma y es líder del grupo de Oncología Hepática Infantil C-LOG del IGTP, grupo pionero en el estudio del cáncer hepático infantil en España.

En opinión de Maite García, investigadora del Laboratorio de Hepatología del CIMA, grupo líder en el estudio de los tumores hepáticos, «este trabajo no solo arroja luz sobre el hepatoblastoma sino que también sugiere que las terapias dirigidas contra la enzima G9a podrían ser efectivas en otros tipos de tumores dependientes del mismo oncogén (c-MYC)”.

Bloqueo del crecimiento celular

El estudio descubrió que, a pesar de que el hepatoblastoma no presenta muchas mutaciones genéticas, sí muestra alteraciones en ciertos mecanismos que controlan la actividad de los genes. “En particular, encontramos que una enzima llamada G9a estaba muy activa en estos tumores. Cuando bloqueamos esta enzima con moléculas inhibidoras en experimentos de laboratorio, pudimos detener el crecimiento de las células cancerosas del hepatoblastoma”, apuntan los autores del trabajo.

También observaron que este cáncer de hígado infantil cambia la forma en que las células metabolizan los nutrientes. Al bloquear G9a, pudieron revertir estos cambios metabólicos, que realizan un papel importante para el crecimiento del cáncer.

Este estudio destaca la importancia de las alteraciones epigenéticas en el hepatoblastoma y sugiere que G9a es una diana terapéutica prometedora. Además, ofrece una comprensión más profunda de los mecanismos moleculares involucrados en la agresividad de los tumores de hígado infantil y en la falta de respuesta a la terapia farmacológica. Los hallazgos podrían conducir al desarrollo de nuevas herramientas y terapias más efectivas para el tratamiento de esta enfermedad.

Referencia

Clavería-Cabello A, Herranz JM, Latasa MU, Arechederra M, Uriarte I, Pineda-Lucena A, et al. Identification and experimental validation of druggable epigenetic targets in hepatoblastoma. J Hepatol[Internet]. 2023[citado 24 oct 2023];79(4):989-1005. DOI: 10.1016/j.jhep.2023.05.031.

26 octubre 2023 | Fuente: DICYT| Tomado de Ciencias Sociales

Científicos del Centro Princesa Máxima de Oncología Pediátrica y del Instituto Hubrecht de los Países Bajos han revelado nuevos conocimientos sobre las características del carcinoma fibrolamelar (CLF), un tipo poco frecuente de cáncer de hígado infantil. Sus hallazgos, publicados hoy en Nature Communications, podrían ayudar a desarrollar nuevas terapias farmacológicas en el futuro. Los miniorganismos y el sistema de «tijeras moleculares» CRISPR-Cas9 permitieron a los investigadores comprender mejor la biología de los tumores y las consecuencias biológicas de los distintos cambios en el ADN. También descubrieron la probable célula de origen de uno de los tipos de tumor FLC.

El carcinoma fibrolamelar (FLC) es un tipo de cáncer de hígado que afecta sobre todo a adolescentes y adultos jóvenes. Afecta a una de cada 5 millones de personas al año, por lo que el carcinoma fibrolamelar puede calificarse ciertamente de raro. La tasa de supervivencia sigue siendo baja. Para cambiar esta situación, se necesitan nuevas formas de tratamiento.

Nuevos modelos organoides humanos

La Dra. Benedetta Artegiani, jefa del grupo de investigación del Centro Princesa Máxima de oncología pediátrica, y la dra. Delilah Hendriks, investigadora del Instituto Hubrecht, codirigieron un nuevo estudio sobre el carcinoma fibrolamelar utilizando tecnologías innovadoras. Esto permitió a los investigadores comprender mejor las distintas consecuencias biológicas de las diferentes mutaciones encontradas en el FLC y estudiar la biología de los tumores. Esta nueva información es necesaria para comprender por qué surgen los tumores e identificar posibles dianas para mejorar los tratamientos de la enfermedad. Artegiani explica: «En nuestra investigación utilizamos organoides de hígado humano sano, es decir, minihígados cultivados en el laboratorio. Desarrollamos una serie de organoides, todos ellos con diferentes cambios en el ADN, mutaciones que se habían relacionado anteriormente con la FLC. Cambiamos el fondo genético de los organoides utilizando la técnica de modificación del ADN CRISPR-Cas9, que funciona como una «tijera molecular». Debido a su rareza, no hay muchos tejidos tumorales disponibles para la investigación. Gracias a esta técnica pudimos estudiar este tipo de tumor».

Diferentes mutaciones genéticas subyacen a distintos grados de agresividad

Artegiani y Hendriks construyeron los modelos de organoides hepáticos modificando la proteína quinasa A (PKA) mediante CRISPR-Cas9. La PKA es una proteína de señalización compleja, capaz de activar o desactivar otras proteínas. Este «interruptor proteínico» se compone de diferentes unidades, cada una de ellas codificada por un gen diferente. Modificar la función de las distintas unidades mediante cambios genéticos parece ser crucial para la aparición de la FLC.

Los organoides contenían el denominado gen de fusión mutante DNAJB1-PRKACA. Este cambio en el ADN se encuentra con mucha frecuencia en los tumores FLC. Hendriks: «Al reconstruir esta mutación en los organoides, vimos que, efectivamente, es capaz de reflejar múltiples características de los tumores que vemos en pacientes con FLC. Sin embargo, esta única mutación causó un efecto más bien leve en el comportamiento celular y molecular general de las células hepáticas».

La situación cambió por completo cuando introdujeron otro conjunto de cambios en el ADN, también hallados en pacientes con FLC. Artegiani: «Este segundo fondo no sólo contiene una mutación en uno de los genes PKA, PRKAR2A, sino también en un gen adicional llamado BAP1. En este caso, los organoides presentaban características típicas de un cáncer agresivo. Esto sugiere que diferentes antecedentes genéticos de FLC conducen a diferentes grados de agresividad tumoral». Además, el gran efecto transformador causado por los cambios en el ADN de BAP1 y PRKAR2A permite a las células adaptarse a distintos entornos. Esto explica posiblemente el crecimiento descontrolado de las células durante la formación del tumor FLC.

Los investigadores concluyeron que, aunque las mutaciones en los genes PKA son cruciales, podrían no ser suficientes para el desarrollo de FLC. Hendriks: «Estos hallazgos abren la posibilidad de buscar otros factores que se den junto con las mutaciones de PKA en los tumores de FLC. Esto podría aprovecharse para posibles terapias futuras contra esta forma de cáncer infantil».

Descubrir la célula de origen del carcinoma fibrolamelar

Para poder desarrollar nuevas terapias, también es esencial comprender la biología del propio cáncer. Uno de los primeros pasos consiste en saber de qué tipo de célula procede el cáncer: la célula de origen. Comprender la importancia de fallos genéticos específicos en el inicio del CLF y la célula de origen podría ser crucial para entender cómo podría comportarse el tumor más adelante.

Sin embargo, durante el estudio, esto resultó especialmente difícil en el caso de la FLC. Artegiani: «La causa principal es que estos tumores presentan características tanto de los hepatocitos como de las células ductales, las dos células más importantes del hígado. Nuestros organoides mostraron que la cooperación de PRKAR2A y BAP1 transformaba un hepatocito originalmente sano en una célula ductal, con mayores características de célula madre cancerosa. Esta transformación de un tipo celular en otro se denomina transdiferenciación. Se trata de un fenómeno especialmente interesante que puede darse en diversos tumores y que dificulta especialmente la identificación de la célula de origen. Sin embargo, con el uso de nuestros modelos, pudimos descubrir los hepatocitos como la probable célula de origen».

Próximos pasos

En conjunto, este estudio supone un gran avance en la comprensión de la FLC y allana el camino para nuevas investigaciones sobre cómo tratar mejor este tipo de cáncer poco frecuente. El conocimiento de los defectos genéticos podría conducir a nuevas terapias para los niños con esta enfermedad. Y la comprensión de la importancia de fallos genéticos específicos en el inicio de la FLC también podría ayudar en el futuro a entender mejor la heterogeneidad del tumor y la respuesta entre pacientes.’

Este estudio ha sido financiado por la Fibrolamellar Cancer Foundation (FCF).

Mayo 3/2023 (EurekaAlerts!) – Tomado de News Releases – Peer-Reviewed Publication (PRINCESS MÁXIMA CENTER FOR PEDIATRIC ONCOLOGY)  Copyright 2023 by the American Association for the Advancement of Science (AAAS)

Traducción realizada con la versión gratuita del traductor www.DeepL.com/Translator