Un nuevo estudio unicelular descubre diversas células inmunitarias en ratones obesos.

Un linaje de macrófagos asociados a lípidos reconfigura el paisaje espacial del tejido adiposo en la obesidad temprana

La infiltración de macrófagos del tejido adiposo (ATM) se asocia con disfunción del tejido adiposo y resistencia a la insulina en ratones y humanos. Los datos unicelulares recientes destacan una mayor heterogeneidad de ATM en la obesidad, pero no proporcionan un contexto espacial para la dinámica del fenotipo ATM. Integramos RNA-Seq unicelular, transcriptómica espacial e imágenes de tejido adiposo murino en un estudio temporal de la obesidad inducida por la dieta. En general, las células inmunes proinflamatorias predominaron en la obesidad temprana, mientras que las ATM antiinflamatorias no residentes predominaron en la obesidad crónica. Un subconjunto de estos ATM antiinflamatorios eran transcriptómicamente intermedios entre los monocitos y los macrófagos maduros asociados a lípidos (LAM) y eran consistentes con un precursor de LAM (pre-LAM). Los pre-LAM se asociaron espacialmente con estructuras en forma de corona (CLS) de obesidad temprana, que indican disfunción del tejido adiposo. Los datos espaciales mostraron colocalización de transcripciones de ligando-receptor relacionadas con la señalización de lípidos entre monocitos, pre-LAM y LAM, incluidos Apoe, Lrp1, Lpl y App. La expresión pre-LAM de estos ligandos en la obesidad temprana sugirió señalización a LAM en el microambiente CLS. Nuestros resultados perfeccionan la comprensión de la diversidad macrófagos del tejido adiposo (ATM)  y brindan información sobre la dinámica del linaje LAM durante el desarrollo de la enfermedad metabólica.

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El tejido graso, por mucho que haya sido vilipendiado, es un órgano corporal increíblemente complejo y esencial involucrado en el almacenamiento de energía y la producción de hormonas, entre otras funciones. Sin embargo, los estilos de vida modernos han provocado una epidemia mundial de obesidad y el correspondiente aumento de afecciones relacionadas, como la diabetes tipo 2 y las enfermedades cardiovasculares.

Los investigadores están intentando descubrir los conceptos básicos de cómo se estructura el tejido adiposo y, específicamente, la inflamación asociada con la obesidad, con la esperanza de descubrir la conexión entre la acumulación de grasa y los malos resultados de salud.

Un nuevo estudio de Lindsey Muir, Ph.D., candidato a doctorado Cooper Stansbury y sus colegas utiliza el análisis unicelular de la expresión genética combinado con transcriptómica espacial para revelar tipos e interacciones de células inmunes no reconocidas previamente dentro del tejido adiposo. La transcriptómica espacial es una tecnología más nueva que captura toda la expresión genética en pequeños puntos en una sección delgada completa de tejido.

Estudiar la grasa es más fácil de decir que de hacer. En tejidos que están organizados en capas definidas, por ejemplo la médula espinal o el cerebro, “es más fácil hacer controles con sus datos e identificar esta o aquella capa como un tipo de célula particular y saber que debería expresar los genes X, Y y Z”, dijo Muir, profesor asistente de investigación en el Departamento de Medicina Computacional y Bioinformática.

«Con el tejido adiposo, es mucho más difícil porque los tipos de células se distribuyen uniformemente por todo el tejido, sin capas celulares definidas». En la obesidad, las células grasas o adipocitos se expanden y pueden alcanzar un límite que, en última instancia, provoca la muerte celular y conduce a la inflamación.

Para comprender mejor los tipos de células inmunitarias dentro del tejido adiposo y dónde se encuentran entre sí en la obesidad, el equipo alimentó a ratones con una dieta rica en grasas durante 14 semanas, recogió tejido graso y luego utilizó análisis espaciales y de células individuales para producir una lectura de todos los ARNm presentes en la muestra.

Utilizando un proceso computacional conocido como agrupamiento en los datos de células individuales, pudieron agrupar células cuya composición genética se parecía más entre sí que otros grupos o la muestra general.

Descubrieron algo sorprendente sobre la población de macrófagos de las muestras, una célula inmune cuyo trabajo es limpiar las células muertas y los desechos.

«Sabíamos que los macrófagos probablemente tendrían múltiples subtipos, lo que nos sorprendió fue el número que surgió, que era muy diferente entre sí y aparecía en diferentes momentos y se volvía más dominante con el tiempo».

Identificaron cinco tipos, a los que denominaron Mac1, 2, 3, 4 y 5. Los Mac1 residían en el tejido tanto en ratones delgados con una dieta normal como en ratones obesos. Mac2 y Mac3, que fueron identificados por sus genes proinflamatorios, alcanzaron su punto máximo después de 8 semanas de dieta alta en grasas.

Sin embargo, a medida que la dieta alta en grasas avanzaba hasta las 14 semanas, predominaban las células Mac4 y Mac5, que tenían una baja expresión de genes proinflamatorios, mientras que las células proinflamatorias Mac2 y Mac3 disminuían.

“La idea en el campo ha sido que el tipo de macrófagos que se acumulan en la obesidad promueven un estado inflamatorio. Según estos datos, hay mucho más en la historia”, dijo Muir.

Su hipótesis es que Mac4 y Mac5 son los macrófagos asociados a lípidos (LAM) descritos en su propio trabajo anterior y por otros investigadores y pueden ser una señal de que el cuerpo intenta sofocar un nivel dañino de inflamación proveniente de macrófagos proinflamatorios y adipocitos moribundos.

A continuación, la sección minuciosamente cuidadosa del tejido graso fresco congelado permitió el análisis mediante transcriptómica espacial. Cada punto de análisis en el método espacial tiene un código de barras único que se adhiere al ARNm en el tejido encima de ese punto, por lo que la expresión genética se puede mapear posteriormente en ubicaciones específicas del tejido utilizando los códigos de barras como coordenadas. En este método, también se obtienen imágenes de las secciones justo antes de la recolección del ARNm. El estudio examinó estas imágenes en busca de marcadores reveladores llamados estructuras en forma de corona, estructuras que están asociadas con la resistencia a la insulina.

«Una vez que aparecen estructuras en forma de corona, tardan mucho en desaparecer y su apariencia indica disfunción del tejido», señaló Muir. «Utilizando el procesamiento de imágenes, identificamos, en función de la densidad de estas regiones, lo que probablemente sería una estructura similar a una corona y luego verificamos que podíamos verlas visualmente», dijo Muir. Estas estructuras tenían expresión genética que indicaba la presencia de LAM Mac4 y Mac5.

Con más información sobre la composición celular y la organización espacial del tejido adiposo en el contexto de la obesidad, el siguiente paso, dijo Muir, es examinar los procesos de señalización y las proteínas asociadas con el desarrollo de LAM y los trastornos metabólicos.

Conclusiones

Nuestros datos revisan la comprensión actual de los cambios fenotípicos ATM en la obesidad. Identificamos hitos importantes en el desarrollo de MN-LAM y proporcionamos un contexto espacial para la señalización mieloide implicada en la disfunción metabólica. Nuestro estudio proporciona claridad sobre los tipos de células y la señalización involucradas en la formación y acumulación de estructuras en forma de corona (CLS), incluida la dinámica espacial del desarrollo de LAM en la obesidad.

Referencia

Stansbury CM, Dotson GA, Pugh H, Rehemtulla A, Rajapakse I, Muir LA. A lipid-associated macrophage lineage rewires the spatial landscape of adipose tissue in early obesity. JCI Insight [Internet].2023[citado 20 oct 2023];8(19): e171701. doi: 10.1172/jci.insight.171701.

21 octubre 2023 | Fuente: IntraMed| Tomado de Noticias médicas 

Las hormonas y los metabolitos secretados después de practicar una actividad física actúan como un mecanismo conjunto para suprimir el hambre.

La compleja relación existente entre la actividad física y el equilibrio energético (la ingesta de alimentos versus el gasto calórico) se erige aún como un reto para la ciencia, fundamentalmente frente a los crecientes índices de sobrepeso y obesidad que se registran en el mundo. Algunos medicamentos disponibles en el mercado para el combate contra la obesidad funcionan de manera análoga a las hormonas relacionadas con el control del apetito. En tal sentido, un camino ha venido cobrando relevancia en el área: la comprensión de los procesos ligados a los metabolitos (los productos del metabolismo de las células) en el control del hambre y de la saciedad.

Y es precisamente una posible combinación de mecanismos similares a las funciones hormonales con las de los metabolitos lo que los investigadores Henver Simionato Brunetta, de la Universidad de Campinas (Unicamp), en Brasil, y Jens Lund, de la Universidad de Copenhague, en Dinamarca, señalan como prometedora con la mira puesta en avanzar al respecto de los tratamientos actualmente disponibles. En un editorial publicado en The Journal of Physiology, ambos científicos analizan un estudio aleatorizado dado a conocer en esa misma edición.

En la referida investigación, se analizó la interacción metabólica entre los hidratos de carbono y los ejercicios, y su papel en la regulación aguda del apetito. Encabezado por el profesor James Frampton, del Imperial College de Londres, dicho estudio apuntó dos metabolitos –el acetato y el succinato– como potenciales mediadores del apetito inducido por el ejercicio físico y de las respuestas de la ingestión de energía.

“El punto más interesante de este trabajo −lo que los investigadores observaron− es el que indica que el ejercicio en forma aguda suprime el hambre. Pero solamente el perfil hormonal no es suficiente como para explicar este efecto. Por eso los científicos efectuaron una evaluación de los metabolitos alterados por el ejercicio y por otras condiciones alimentarias, y notaron que algunos de estos, como el acetato y el succinato, actúan como predictores de la saciedad. De alguna manera, los metabolitos están regulando el hambre y la saciedad, aunque todavía no sabemos exactamente cómo lo hacen”, le explica Simionato Brunetta a Agência FAPESP.

En el estudio cruzado aleatorizado, el grupo de Frampton reclutó a 12 participantes de sexo masculino con edades entre los 18 y los 40 años entre los meses de febrero de 2019 y 2020; las mujeres quedaron excluidas a causa de la influencia del ciclo menstrual sobre el apetito. Los participantes realizaron 30 minutos de ejercicios, ya sea en ayunas o tras haber ingerido carbohidratos. Luego de ello, se les ofreció a los participantes un refrigerio que permitió evaluar la ingesta calórica y las sensaciones subjetivas de apetito, aparte de los metabolitos y las hormonas mediante análisis de sangre.

Se descubrió que tanto los hidratos de carbono como los ejercicios elevaron los niveles de GLP-1 (la hormona reductora del hambre) y disminuyeron los de grelina (la hormona que aumenta el hambre). Sin embargo, los metabolitos parecían responder mejor al ejercicio que a la ingestión de hidratos de carbono al producir un conjunto hormonas/metabolitos con potencial para suprimir el apetito, pese al aumento del gasto energético inducido por el ejercicio.

La obesidad está relacionada con la elevación del riesgo de padecer otras enfermedades, tales como las cardíacas, la diabetes y la hipertensión arterial. Para el año 2030 se estima que la misma afectará a 1.000 millones de personas en el mundo, de acuerdo con los datos del Atlas Mundial de la Obesidad de la organización internacional World Obesity Federation. La estimación en Brasil apunta que afectará a alrededor del 30 % de las personas adultas.

Una línea de estudio

Simionato Brunetta lleva adelante actualmente su posdoctorado con el apoyo de la FAPESP (19/21852-1 y 22/00358-1), y forma parte del equipo de Marcelo Mori, docente del Instituto de Biología de la Unicamp. El equipo de Mori fue el primero que demostró –en julio de 2020– que el SARS-CoV-2 poseía la capacidad de infectar a las células de grasa humanas y que sugirió que el tejido adiposo haría las veces de reservorio del virus (lea más en: agencia.fapesp.br/40255).

El científico paulista trabaja desde hace años en investigaciones referentes a la obesidad y al metabolismo. Desde el año 2019, ha venido enfocándose en los factores que secreta el tejido adiposo, tanto hormonas como otras sustancias, entre ellas los metabolitos. “Como el trabajo del equipo de Frampton apuntaba a entender de qué manera controlan el metabolismo las sustancias secretadas, va claramente al encuentro de lo que hago yo. Hoy en día sabemos que los órganos liberan muchas más sustancias que las hormonas. Y estas sustancias son sumamente activas”, añade.

El tejido adiposo, al que inicialmente se consideraba como un reservorio energético, está reconocido ahora como un importante órgano endócrino. Su función de comunicación con otros órganos transcurre mediante la secreción de hormonas denominadas adipocinas y de micro-ARN (mi-ARN). Simionato Brunetta firma también otro artículo científico, aún en versión preprint (sin revisión por pares), en el cual se aborda la adaptación bioenergética adecuada del tejido adiposo marrón.

Referencia

Brunetta HS, Lund J. Chasing the hunger-suppressive signals of human exercise. The Journal of hysiology[Internet].2023[citado 2 oct 2023]; 601( 16): 3439-3686. http://doi.org/10.1113/JP285096open_in_new

2 octubre 2023  |Fuente: Dicyt| Tomado de Ciencias  Sociales

Investigadores de la Universidad de Cambridge han obtenido las primeras evidencias de que, durante el embarazo, el feto utiliza un gen paterno para controlar el suministro de nutrientes desde la placenta.

Durante el embarazo, el metabolismo materno se adapta para suministrar nutrientes que favorezcan el crecimiento y desarrollo fetal. La placenta, órgano temporal formado por células del feto y de la madre, actúa como intermediaria entre la madre y el feto y facilita el intercambio de nutrientes y oxígeno entre ambos. Conforme progresa el embarazo, el feto aumenta sus demandas de nutrientes para promover su crecimiento, lo que se opone, en cierto modo, a las necesidades maternas de mantener los nutrientes necesarios para su salud y prepararse para la lactancia y posibles posteriores embarazos.

A partir de estudios en ratones un equipo de la Universidad de Cambridge ha encontrado que IGF2, una señal endocrina similar a la insulina, modifica el metabolismo materno y distribución de recursos hacia el feto. Además, la señalización mediada por Igf2 participa en el desarrollo de diversos tejidos como la placenta, el hígado y el cerebro.  En un estudio previo, el equipo había identificado el papel de IGF2 en el desarrollo de la vasculatura de la placenta para adaptarse al crecimiento del embrión.

Un gen de expresión paterna

Interesantemente, IGF2 está codificada por un gen con impronta genómica, de forma que únicamente la copia paterna está activa en la placenta. “Si la función de Igf2 del padre es inactivada en las células señalizadoras, la madre no produce suficiente cantidad de glucosa y lípidos disponible para su circulación”, señala Jorge Lopez-Tello, Investigador en el Departamento de Fisiología, Desarrollo y Neurociencia, así como primer firmante del trabajo, publicado en Cell Metabolism. “Por lo tanto, estos nutrientes llegan al feto en cantidades insuficientes y el feto no crece adecuadamente”.

Los investigadores plantean que la expresión de Igf2 con impronta genética en la placenta puede haber evolucionado como una estrategia para movilizar nutrientes hacia el feto en crecimiento. En este contexto, Igf2 y placenta tienen un papel central en el conflicto materno-fetal por los recursos maternos.

Impacto a largo plazo de los defectos en Igf2

Los investigadores también han determinado que la reducción en la señalización mediada por Igf2 en la placenta tiene consecuencias metabólicas postnatales. Los ratones deficientes para Igf2 mostraron un crecimiento restringido e hipoglucémico, con efectos que se extendieron a la edad adulta.

“Nuestra investigación pone de relieve lo importante que es la distribución controlada de nutrientes hacia el feto para la salud de la descendencia a lo largo de toda su vida, y el papel directo que desempeña la placenta”, ha señalado Amanda Sferruzzi, catedrática en Fisiología Fetal y de la Placenta en la Universidad de Cambridge. “La placenta es un órgano asombroso. Al final del embarazo, la madre expulsa la placenta, pero los recuerdos de cómo estaba funcionando la placenta dejan un legado duradero en la forma en que se han desarrollado los órganos fetales y en cómo van a funcionar a lo largo de la vida”.

El siguiente paso de los investigadores será determinar con mayor detalle cómo Igf2 controla las hormonas de la placenta implicadas en regulación de nutrientes y crecimiento de los órganos e identificar la función exacta de estas hormonas.

Fuente: Genética Médica News

Referencia: Lopez-Tello J, et al. Fetal manipulation of maternal metabolism is a critical function of the imprinted Igf2 gene. Cell Metab. 2023 Jul 11;35(7):1195-1208.e6. doi: http://dx.doi.org/10.1016/j.cmet.2023.06.007

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1550413123002176?via%3Dihub

Investigadores de la Universidad Metropolitana de Tokio han desarrollado una forma de cartografiar la distribución de la carnitina en las células musculares esqueléticas. La carnitina es un pequeño compuesto que ayuda a transportar ácidos grasos y a reducir los subproductos metabólicos. Descubrieron que las fibras musculares de tipo lento eran las que más contenían, y que la actividad provocaba rápidamente aumentos de acetilcarnitina, un producto de la respuesta inmediata de la carnitina contenida en la célula. Su técnica promete nuevos conocimientos sobre el funcionamiento de las células musculares.

Nuestros músculos necesitan energía para funcionar. Gran parte de esta energía se produce en las mitocondrias del interior de las células, donde los ácidos grasos se convierten en trifosfato de adenosina (ATP), la sustancia química que alimenta la gran variedad de reacciones que ayudan a nuestro organismo a funcionar. A ello contribuye un pequeño compuesto llamado carnitina, que ayuda a transportar los ácidos grasos a las mitocondrias. También es responsable de reducir los niveles de subproductos de la reacción, en concreto el acetil CoA (coenzima A), que puede ser tóxico en altas concentraciones. La carnitina se une a la acetil CoA y se convierte en acetil-carnitina, asegurando que el metabolismo en nuestras células funcione a la perfección. Sin embargo, el lugar exacto donde reside la carnitina en las células de las fibras musculares y cómo cambian esos niveles con el tiempo ha seguido siendo difícil de estudiar debido a la dificultad de etiquetarla de forma que ayude a diferenciar qué cantidad reside dónde y cómo cambia.

Ahora, un equipo de investigadores dirigido por el profesor adjunto Yasuro Furuichi ha ideado una forma de estudiar la distribución de la carnitina en las células de las fibras musculares y cómo cambia durante los procesos metabólicos. Utilizaron una versión de la carnitina a la que se había sustituido parte de su hidrógeno por deuterio, lo que le daba una señal distintiva cuando se estudiaba mediante espectrometría de masas. Las células de fibras musculares de ratón tratadas con esta carnitina deuterada se congelaron rápidamente y se cortaron en secciones ultrafinas antes de someterlas a una forma de obtención de imágenes en la que las distintas partes de la sección podían someterse por separado a espectrometría de masas, lo que proporcionaba información detallada sobre qué tipo de compuestos residían en cada lugar.

En primer lugar, el equipo descubrió que había una mayor concentración de carnitina en las fibras musculares de «tipo lento», fibras responsables de la fuerza sostenida durante periodos de tiempo más largos que las fibras de «tipo rápido». Esto se debe a que las fibras de tipo lento contienen más mitocondrias. Además, aplicaron estimulación eléctrica a las fibras para simular la contracción muscular [A1] antes de tomar los datos. Encontraron una captación significativamente elevada de carnitina en las fibras, así como un nivel elevado de acetilcarnitina. Es importante destacar que esto demuestra que la carnitina contenida en las células responde muy rápidamente a medida que las células aumentan su actividad.

El nuevo método del equipo arroja luz sobre un nivel de detalle hasta ahora inaccesible en relación con los procesos bioquímicos que contribuyen al funcionamiento de los músculos. La carnitina es un suplemento dietético muy popular, pero su impacto en el bienestar muscular es objeto de debate. La medición cuantitativa de cómo se absorbe, localiza y metaboliza en las células promete arrojar luz sobre la eficacia de las terapias.

Abril 29/2023 (EurekaAlerts!) – Tomado de News Realeses  Copyright 2023 by the American Association for the Advancement of Science (AAAS)

Un equipo del Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares ha descubierto diferencias en la regulación del metabolismo de los macrófagos —células esenciales del sistema inmunitario—, en función del órgano en el que residen. El hallazgo constituye una nueva vía terapéutica frente a enfermedades relacionadas con el sobrepeso y las enfermedades cardiovasculares. Read more

Un estudio dirigido por el Instituto de Salud Global de Barcelona (ISGlobal), centro impulsado por la Fundación Bancaria”la Caixa”, y el Imperial College London revela asociaciones reproducibles entre la exposición a múltiples contaminantes químicos y cambios en procesos metabólicos durante el embarazo. Read more