oct
21
Se describe el papel en la lactancia de una proteína que también es clave en el cáncer de mama.
La producción de leche en mamíferos es un proceso crucial para el organismo, perfeccionado a lo largo de la evolución. Los mecanismos moleculares que lo regulan son sofisticados, y se siguen investigando. Un nuevo estudio publicado en Nature Communications da un paso más para esclarecerlos, al profundizar en el papel de una proteína, RANK, que es esencial para el funcionamiento de las glándulas mamarias y también es clave en el cáncer de mama.
La producción de leche en mamíferos tiene lugar en el tejido epitelial mamario, formado por dos tipos principales de células: luminales y basales. Las luminales recubren la primera capa de los conductos mamarios y están implicadas en la generación en sí de la leche; las basales rodean a las luminales y originan la contracción que hace fluir la leche durante la lactancia.
Hay que tener en cuenta que los dos linajes de células, basales y luminales, proceden de las basales, que se diferencian en luminales en el embrión. Sin embargo, tras el nacimiento se especializan: las células basales solo generan basales y las luminales solo dan lugar a células luminales.
Una proteína implicada en el cáncer de mama
El nuevo estudio, dirigido por Eva González-Suárez, jefa del Grupo de Transformación y Metástasis del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO), describe el comportamiento y la interacción de estos dos linajes celulares durante el embarazo y la lactancia y el papel de la proteína RANK.
Esta proteína centra el interés de González-Suárez desde que ella misma descubriera en 2010 que tiene un papel clave en el desarrollo del cáncer de mama. Actualmente el grupo cuenta con financiación del Consejo Europeo de Investigación (ERC) para desarrollar una nueva generación de fármacos contra el cáncer de mama dirigidos a bloquear la señalización a través de la proteína RANK.
La principal aportación del nuevo estudio ahora publicado, destaca González-Suárez, es «la creación de modelos animales con la proteína RANK eliminada solo en las células luminales o solo en las basales. Así se ha podido discriminar su función en cada tipo de células», algo que hasta ahora se desconocía.
El estudio muestra que las consecuencias de la eliminación de RANK sobre la funcionalidad de la glándula mamaria son distintas dependiendo de si las ratonas experimentan su primera gestación o la segunda, o si no han estado preñadas.
No hay leche en la primera gestación, pero sí en la segunda
Cuando se elimina RANK en las células luminales antes de que haya habido gestación, estas células empiezan a diferenciarse de forma aberrante en otras responsables de la fabricación de la leche en sí, llamadas alveolares. Pero la primera lactancia resulta fallida, porque estas células alveolares aberrantes no son capaces de producir leche.
En la segunda gestación las células luminales son aún más disfuncionales. Esto alerta a las células basales, que recuperan su capacidad de diferenciarse en células luminales alveolares, ahora sí competentes para producir leche. La lactancia, en esta segunda gestación, resulta por tanto exitosa. Es decir, gracias a esa «acción de rescate» de las células basales, que sí expresan RANK, tiene lugar una lactancia funcional. «Esa capacidad de bipotencia de las células basales es capaz de despertar en un contexto fisiológico, para restaurar un proceso tan importante como lactancia», explica González-Suárez.
Para la autora responsable del artículo «resulta muy interesante que, al no tener RANK, las células luminales se diferencien en alveolares de forma aberrante, incluso en ratones hembra que no han entrado aún en gestación. Y también es relevante esa diferencia entre lo que ocurre en la primera y la segunda gestación». En cuanto a la posibilidad de que estos procesos tengan un paralelismo en la lactancia humana, considera que «es probable, pero harían falta estudios para determinarlo».
Los coautores principales del artículo son la investigadora postdoctoral que co-lidera el estudio, Ana Sofía Rocha, del Instituto de Investigación Biomédica Bellvitge (IDIBELL), y Alejandro Collado-Solé, estudiante de doctorado en el Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO), ambos del grupo de Eva González-Suárez.
Referencia
Rocha AS, Collado-Sol, A, Graña-Castro O, Redondo Pedraza J, Soria Alcaide G, Cordero A, et al. Luminal Rank loss decreases cell fitness leading to basal cell bipotency in parous mammary glands. Nat Commun[Internet].2023[citado 20 oct 2023];14(1):6213. doi: 10.1038/s41467-023-41741-5.
21 octubre 2023 | Fuente: IMMedico| Tomado de Obstetricia y Ginecología
oct
12
Descripción general sobre el manejo inicial de la emergencia por tumores sólidos.
Introducción
La oncología aguda describe un enfoque sistemático para la investigación y el manejo de pacientes que desarrollan complicaciones de su diagnóstico de cáncer o tratamiento contra el cáncer. Este es un panorama en rápida evolución tras el desarrollo de nuevas terapias anticancerosas sistémicas y de radiación, que a menudo tienen toxicidades nuevas e impredecibles.
El objetivo de esta revisión es brindar una descripción general para guiar el manejo inicial de los pacientes con emergencias por tumores sólidos atendidos fuera de los centros oncológicos.
Nuevo diagnóstico o progresión del cáncer
> Compresión metastásica de la médula espinal
La compresión metastásica de la médula espinal (MSCC, por sus siglas en inglés) ocurre en 3 a 5 % de los pacientes con cáncer. La MSCC es causada por la extensión epidural de metástasis vertebrales o después de fracturas patológicas por compresión.
La investigación y el diagnóstico oportunos facilitan la administración de terapias paliativas, que minimizan los síntomas y el riesgo de discapacidad neurológica irreversible.
El método definitivo es una resonancia magnética nuclear (RMN) de toda la columna vertebral dentro de las 24 h posteriores a la presentación, debido a que los pacientes pueden presentar una enfermedad de varios niveles.
El manejo inicial comprende dexametasona (16 mg seguidos de 8 mg dos veces al día) con cobertura de inhibidores de la bomba de protones (IBP), analgésicos y antieméticos. Se deben evitar los esteroides antes de la biopsia en pacientes en quienes se sospecha un nuevo diagnóstico de linfoma.
Los marcadores tumorales, incluida la paraproteína sérica, el antígeno prostático específico (PSA), la alfafetoproteína (AFP), el lactato deshidrogenasa (LDH), la gonadotropina coriónica humana (GCH) y el antígeno del cáncer 125 (CA125) pueden ayudar al diagnóstico.
A los pacientes con buen estado funcional y enfermedad de un solo nivel se les debe ofrecer descompresión neuroquirúrgica. Los pacientes con un estado funcional deficiente y enfermedad multinivel suelen ser mejores candidatos para la radioterapia paliativa. La función neurológica previa al tratamiento es el factor predictivo más fuerte para el resultado neurológico.
> Edema vasogénico y aumento de la presión intracraneal
El edema vasogénico y la presión intracraneal elevada (PIC) pueden complicar los tumores cerebrales primarios y las metástasis cerebrales secundarias. Los síntomas comunes incluyen dolor de cabeza, vómitos, cambios en la visión y convulsiones. El examen físico puede revelar una puntuación de escala de coma de Glasgow (GCS) disminuida, parálisis del VI nervio, papiledema y la tríada de bradicardia, hipertensión y bradipnea conocida como reflejo de Cushing.
Los pacientes deben someterse a neuroimágenes urgentes con tomografía computarizada (TC) y/o RMI. Los signos de compromiso neurológico inminente incluyen desviación de la línea media, edema cerebral, hidrocefalia y hemorragia aguda. Una puntuación GCS <12 justifica una evaluación urgente en la unidad de tratamiento intensivo (UTI).
El manejo inicial incluye dosis altas de dexametasona (16 mg seguidos de 8 mg dos veces al día) con cobertura de IBP, analgésicos y antieméticos. No se recomiendan los anticonvulsivos profilácticos para uso rutinario. En casos refractarios, se puede requerir solución salina hipertónica y manitol.
> Obstrucción de la vena cava superior
La obstrucción maligna de la vena cava superior (OVCS) es causada por invasión tumoral directa, compresión externa o trombo tumoral. El aumento de la presión venosa produce edema de la cabeza, el cuello y las extremidades superiores, cianosis e inflamación de los vasos subcutáneos.
La investigación se realiza con TC con contraste, que puede evaluar el tumor primario, el sitio de oclusión o estenosis y la extensión del trombo tumoral.
En pacientes que están inestables y presentan complicaciones potencialmente mortales, como obstrucción de las vías respiratorias, estridor, hipotensión o GCS disminuida, se debe organizar una recanalización endovenosa urgente con la colocación de un stent en la VCS. En pacientes que están estables, se necesita un diagnóstico histológico preciso para dirigir la terapia contra el cáncer, porque los pacientes con cáncer de pulmón de células pequeñas, el linfoma o los tumores de células germinales podrían ser más adecuados para la quimioterapia que para la colocación de stents endovasculares.
> Hipercalcemia maligna
La hipercalcemia maligna ocurre en el 20-30% de los pacientes con cáncer avanzado, después de la secreción tumoral de péptido relacionado con la hormona paratiroidea (PTHrP) y vitamina D, o liberación de citoquinas para metástasis osteolíticas.
Los síntomas incluyen depresión, dolor musculoesquelético y dolor abdominal. La investigación con calcio total sérico, PTH, PTHrP, fosfato, vitamina D, creatinina sérica y tasa de filtración glomerular estimada (eGFR) permitirá un diagnóstico correcto en la mayoría de los casos.
En la hipercalcemia grave, los pacientes suelen tener depleción de volumen y la fluidoterapia intravenosa constituye el pilar del tratamiento inicial, lo que favorece la calciuresis. Después de 24 h de fluidoterapia parenteral, los bisfosfonatos intravenosos se usan como primera línea para reducir la resorción ósea y los niveles de calcio caen de manera constante durante un período de 1 a 5 días. En casos refractarios, se pueden probar bisfosfonatos, calcitonina, glucocorticoides o denosumab.
Toxicidad relacionada con el tratamiento
> Quimioterapia
La quimioterapia citotóxica provoca la muerte de las células cancerosas al interferir con el ciclo celular e inhibir la división celular. Sin embargo, la quimioterapia también causa citotoxicidad en células epiteliales no cancerosas de proliferación rápida. La toxicidad aguda de emergencia puede presentarse con náuseas y vómitos, diarrea, neumonitis o mielosupresión.
> Radioterapia
La toxicidad por radiación depende del sitio de tratamiento.
Las presentaciones agudas típicamente incluyen toxicidad gastrointestinal y neumonitis. La radioterapia rara vez puede causar edema agudo del cerebro y la médula espinal, y los pacientes que presentan nuevos síntomas neurológicos deben repetirse imágenes del cerebro o de la columna con TC o RMI. El tratamiento consiste en dexametasona, 4 a 8 mg dos veces al día.
> Terapia dirigida
La toxicidad es variable según el mecanismo de acción. Las terapias orales dirigidas más comunes son los inhibidores de la tirosina quinasa (TKI), que generalmente causan erupción cutánea, diarrea, fatiga, náuseas, dolor de boca y paroniquia como efectos secundarios. Recientemente se han identificado múltiples fármacos dirigidos con un riesgo elevado de neumonitis y esto debe investigarse cuidadosamente en cualquier paciente que presente dificultad para respirar o tos seca.
> Terapia con esteroides
A los pacientes con cáncer a menudo se les recetan glucocorticoides, especialmente como tratamiento de soporte. Se debe considerar el riesgo de insuficiencia suprarrenal.
La terapia con glucocorticoides debe prescribirse durante los «días de enfermedad», como cuando se presenta al departamento de emergencias con una enfermedad aguda.
> Sepsis neutropénica
La neutropenia febril o sepsis neutropénica es una emergencia médica y representa una complicación potencialmente mortal de la terapia sistémica contra el cáncer.
La sepsis neutropénica se puede diagnosticar en un paciente que presenta una temperatura superior a 38,0 °C y un recuento absoluto de neutrófilos (RAN) <1,0×109/L. Sin embargo, la fiebre puede no estar siempre presente y puede enmascararse con la terapia concomitante con esteroides. Por lo tanto, se debe sospechar sepsis neutropénica en cualquier paciente que no se encuentre bien dentro de los 60 días posteriores a la recepción de la terapia anticancerosa sistémica.
La evaluación inicial debe incluir un historial de cáncer detallado, incluido el régimen de quimioterapia y cualquier administración profiláctica de antibióticos. El examen físico debe evaluar la función circulatoria y respiratoria, y los pacientes deben recibir reanimación inmediata. Se deberán administrarse antibióticos intravenosos de amplio espectro dentro de la hora siguiente a la toma de hemocultivos. Su indicación no debe esperar a los resultados del hemograma completo. El tratamiento antibiótico empírico debe basarse en las pautas locales, los patrones epidemiológicos de los patógenos causales y la resistencia a los antimicrobianos.
Se debe considerar la aspergilosis invasiva en pacientes con neutropenia profunda y prolongada; neumonía por Pneumocystis jiroveciise debe considerarse en pacientes tratados con corticosteroides; y la candidiasis invasiva debe considerarse en aquellos con mucositis. Los niveles de proteína C reactiva (PCR) carecen de especificidad y una PCR elevada aisladamente no debería ser el único desencadenante para iniciar rápidamente la terapia antimicrobiana. El uso de procalcitonina es actualmente exploratorio.
Los autores sugieren buscar asesoramiento sobre el uso del factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF) del equipo de oncología aguda; sin embargo, G-CSF está indicado si el paciente es séptico, tiene un ANC <0.5×109/L o tiene un riesgo elevado de complicaciones. Se debe realizar una evaluación del riesgo de complicaciones médicas utilizando la Asociación Multinacional de Cuidados de Apoyo en el Cáncer (MASCC). Los pacientes seleccionados de bajo riesgo pueden tratarse como pacientes ambulatorios después de un período de observación.
referencia
Palmer K, Wang E, Mattu R, Tipples K. The essentials of acute oncology. Clin Med[Internet].2023[citado 11 oct 2023]; 23(1): 45-51. DOI: https://doi.org/10.7861/clinmed.2022-0561
11 octubre 2023 |Fuente: IntraMed| Tomado de Artículos
oct
11
Investigadores del Cima y la CUN, junto con el grupo cooperativo internacional Diffuse Midline Glioma (DMG-ACT), demuestran que la inhibición de TIM-3 favorece la memoria inmunitaria del glioma difuso intrínseco de tronco (DIPG).
El bloqueo de una molécula de control inmunitario reduce el tumor y prolonga la supervivencia en modelos animales del cáncer infantil más agresivo. Así lo confirman investigadores del Cima y la Clínica Universidad de Navarra, junto con el grupo cooperativo internacional Diffuse Midline Glioma (DMG-ACT). Esta investigación, enmarcada en el Cancer Center Clínica Universidad de Navarra, demuestra que la inhibición de TIM-3 favorece la memoria inmunitaria del glioma difuso intrínseco de tronco (DIPG) y mejora el pronóstico de la enfermedad.
DIPG es un tumor agresivo del tronco encefálico y la principal causa de muerte relacionada con el cáncer pediátrico. Las opciones terapéuticas son limitadas debido a su localización, por lo que es fundamental estudiar tratamientos eficaces. “En los últimos años, la inmunoterapia ha demostrado ser una alternativa para muchos tipos de cáncer. En concreto, los inhibidores de punto de control inmunitario (reguladores clave del sistema inmunitario) han demostrado buenos resultados en diversos tumores sólidos. Pero debido al microambiente tumoral tan único de los DIPG, los inhibidores clásicos no han sido efectivos en estos pacientes pediátricos”, explica Iker Ausejo-Mauleon, investigador predoctoral de la División del Cáncer del Cima y primer autor del trabajo.
Respuesta inmunitaria antitumoral
En los últimos años, la presencia del punto de control TIM-3 en células tumorales se ha relacionado con la capacidad de proliferación y metástasis de diferentes tipos de cáncer. “En este estudio, demostramos que TIM-3 está altamente expresado también tanto en células tumorales como en células del microambiente de DIPG”, explica Marta Alonso, codirectora del Programa de Tumores Sólidos del Cima y directora del estudio. Los resultados se han publicado en el último número de la revista científica ‘Cancer Cell’.
El siguiente paso fue bloquear esta molécula y comprobaron que su inhibición promueve un microambiente tumoral proinflamatorio que favorece una potente respuesta inmunitaria antitumoral. “Como consecuencia, se incrementa la supervivencia a largo plazo de modelos experimentales. Por lo tanto, TIM-3 se presenta como una diana terapéutica que puede orientar el desarrollo de ensayos clínicos para estos pacientes”, apuntan los investigadores.
Referencia
Ausejo-Mauleon I, Labiano S, Nava D de la, Patiño-García A, Pastor F, Alonso M, et al. TIM-3 blockade in diffuse intrinsic pontine glioma models promotes tumor regression and antitumor immune memory. Cancer Cell[11 oct 2023]. 2023[] DOI: https://doi.org/10.1016/j.ccell.2023.09.001
11 octubre 2023|Fuente: Gaceta Médica| Tomado de Investigación
oct
4
La radioterapia podría incrementar en algunos casos el riesgo de complicaciones con la reconstrucción mamaria, incluido un mayor riesgo de infección.
Investigadores del Dana-Farber Brigham Cancer Center (EEUU) sostienen que un ciclo más corto de radioterapia después de la mastectomía y la cirugía de reconstrucción mamaria puede proporcionar la misma protección contra la recurrencia del cáncer de mama y los efectos secundarios físicos equivalentes.
Dichos investigadores han llevado a cabo el primer ensayo aleatorio que compara un ciclo de radioterapia de tres semanas con un ciclo de cinco semanas en pacientes con cáncer de mama que se han sometido a una mastectomía con reconstrucción inmediata.
Muchas pacientes con cáncer de mama optan por una mastectomía para reducir las posibilidades de recurrencia del cáncer. Para una de cada tres de estas pacientes, se recomienda radioterapia posmastectomía para reducir aún más la posibilidad de recurrencia. Por otra parte, cada vez más pacientes optan por realizar una reconstrucción basada en implantes como parte de la mastectomía.
Sin embargo, la radioterapia aumenta el riesgo de complicaciones con la reconstrucción mamaria, incluido un mayor riesgo de infección, y riesgos cosméticos como la formación de tejido cicatricial alrededor de la mama que provoca dureza y asimetría.
La radioterapia hipofraccionada proporciona una dosis más alta de radiación en cada sesión y se completa en tres semanas, mientras que la radioterapia convencional administra una dosis más baja durante cinco semanas.
«Los resultados de nuestros ensayos sugieren que el hipofraccionamiento se puede utilizar de forma segura en este entorno sin comprometer la eficacia ni aumentar los efectos secundarios», según la autora principal, la Dra. Rinaa S. Punglia, oncóloga radioterápica del Dana-Farber Brigham Cancer Center. «Reducir el requisito de radioterapia a tres semanas supondría una mejora significativa en la calidad de vida de nuestros pacientes».
«Sabemos que la radiación puede causar cambios no deseados en los resultados cosméticos en pacientes que se someten a mastectomía y reconstrucción», según la primera autora, Dra. Julia S. Wong, oncóloga radioterápica del Dana-Farber Brigham Cancer Center. «Con este ensayo buscábamos una manera de mejorar la calidad de vida y los resultados cosméticos sin sacrificar la eficacia».
Para comparar los ciclos cortos y largos de radioterapia en el ámbito de la mastectomía, los investigadores reclutaron a 400 pacientes con cáncer de mama en estadio 0 a III que fueron tratadas con mastectomía y radiación inmediata basada en implantes y que requirieron radioterapia posquirúrgica. Siguieron a los pacientes durante una media de 40 meses para rastrear la recurrencia y los efectos secundarios relacionados con la radiación.
También evaluaron los resultados informados por los pacientes, incluido el bienestar físico, utilizando la herramienta de informes de pacientes FACT-B seis meses después del tratamiento de radiación. La herramienta pide a los pacientes que evalúen cómo se sienten física, emocional, social y funcionalmente y reporta una puntuación compuesta.
Los resultados oncológicos fueron muy similares entre los dos grupos, con números comparables de pacientes que experimentaron recurrencia después de una mediana de 40 meses de seguimiento. Los efectos secundarios relacionados con la radiación también fueron similares.
La mejora informada por los pacientes en la evaluación del bienestar físico, el criterio de valoración principal del estudio, también fue similar entre los dos grupos de tratamiento, lo que sugiere que el tratamiento más corto no condujo a una mejora mayor en la calidad de vida. Entre los pacientes menores de 45 años, hubo un beneficio pequeño pero estadísticamente significativo en el bienestar físico para aquellos que recibieron radioterapia de corta duración en el momento de los 6 meses.
Sin embargo, el ciclo más corto de radioterapia redujo la carga de tiempo y el coste de los tratamientos de los pacientes. «La diferencia entre tres semanas y cinco semanas presenta una mejora significativa en la calidad de vida de nuestros pacientes en términos de interrupción de su vida laboral, familiar, social y financiera», según Wong.
En estudios futuros, el equipo continuará explorando ciclos aún más cortos de radioterapia y nuevas formas de radioterapia en un esfuerzo continuo por reducir la carga del tratamiento sin comprometer la eficacia.
Referencia
Technology Networks. Shorter Radiotherapy Courses May Benefit Some Breast Cancer Patients [Internet]. Dana-Farber Brigham Cancer Center [citado 3 oct 2023]. Disponible en: https://www.technologynetworks.com/cancer-research/news/shorter-radiotherapy-courses-may-benefit-some-breast-cancer-patients-379400
4 octubre 2023 | Fuente: MMedico | Tomado de Oncología
oct
4
Uno de los mecanismos de resistencia a quimioterapia de las células tumorales es entrar en un estado de proliferación reducida o ciclo celular lento para evitar la muerte celular inducida por el fármaco.
La quimioterapia ataca a las células que proliferan de forma descontrolada. Algunas células tumorales son capaces de enlentecer su ciclo celular de manera que evitan la acción del tratamiento. No sólo adquieren esta quimioresistencia sin necesidad de mutaciones genéticas, sino que son capaces de una vez acabado el tratamiento, incluso años más tarde, recuperar la velocidad de proliferación provocando la progresión del tumor y la recaída del paciente.
Investigadores del Vall d´Hebron Instituto de Oncología (VHIO), que forma parte del Campus Vall d´Hebron, coliderados por el jefe del Grupo de Células Madre y Cáncer, el Dr. Hector G. Palmer, y la investigadora sénior del mismo grupo, la Dra. Isabel Puig, han identificado el factor DPPA3 como la molécula encargada de regular la adquisición de un ciclo celular lento por parte de las células tumorales de cáncer colorrectal y, por lo tanto, hacerlas resistentes a la quimioterapia. Los resultados del estudio se han publicado en la revista Cell Reports.
«La mayoría de los pacientes con cáncer colorrectal adquieren resistencia a la quimioterapia de forma relativamente rápida y acaban sufriendo recaídas» explica el Dr. Hector G. Palmer. «Una de nuestras líneas de investigación es descubrir los mecanismos que regulan la progresión de la enfermedad y la adquisición de resistencias para tratar de hallar nuevos biomarcadores y dianas terapéuticas que eviten las recaídas».
Reactivar la proliferación de las células tumorales
El estudio que ha publicado la revista Cell Reports es el resultado de los trabajos de tesis de las investigadoras Estefanía Cuesta y Cándida Salvans en el Grupo de Células Madre y Cáncer del VHIO.
«Estudiamos la sobreexpresión de DPPA3 en muestras de tumores primarios y metástasis de pacientes con cáncer colorrectal» afirma la Dra. Estefanía Cuesta primera autora del estudio junto a Cándida Salvans «y observamos que los pacientes que tenían niveles altos de DPPA3 recaen más a menudo que los que no, por lo tanto, es un factor capaz de predecir la recaída no por mutaciones genéticas sino por plasticidad celular. Además, aquellos pacientes que expresaban altos niveles de DPPA3 en el tumor primario dejaron de expresarlo en la metástasis. Esto sugiere que DPPA3 se desactiva en algún momento durante la progresión de la enfermedad para permitir a las células metastáticas que han resistido a la quimioterapia volver a proliferar».
Los investigadores plantearon dos posibles estrategias para controlar las recaídas. «Por un lado, si durante el tratamiento con quimioterapia somos capaces de bloquear este factor y evitar que las células adopten el estado durmiente, seguirán siendo sensibles a la quimioterapia que será más efectiva. La otra estrategia sería mantener la sobreexpresión de DPPA3 una vez acabado el tratamiento para evitar que recuperen el ciclo de proliferación y se mantengan latentes, evitando la recaída» explica la Dra. Isabel Puig.
Sin embargo, según modelos computacionales, debido a su estructura desordenada, actualmente no es viable diseñar un fármaco que se una e inhiba el factor DPPA3. «Por ese motivo decidimos estudiar las vulnerabilidades de las células que expresan este factor para tratar de bloquearlo de forma indirecta» afirma el Dr. Palmer.
Círculo vicioso entre células durmientes e hipoxia
El Grupo de Células Madre y Cáncer ha diseñado dos modelos celulares que replican las condiciones de los tumores de los pacientes que expresan altos niveles DPPA3 y resisten a la quimioterapia. «Gracias a estos modelos hemos sido capaces de descubrir el eje hipoxia-DPPA3, un círculo vicioso en el que niveles elevados de la proteína HIF1 (regulador de la hipoxia) mantienen niveles elevados de DPPA3 y viceversa, haciendo que las células tumorales continúen dormidas y adquieran resistencia a la quimioterapia» describe Cándida Salvans.
Este estudio ha permitido identificar el factor DPPA3 como biomarcador que predice quimioresistencia y recaída de los pacientes y HIF1 como potencial diana terapéutica para desactivar el estado de latencia de las células y hacerlas sensibles a la quimioterapia.
Dado que actualmente los inhibidores de HIF1 son todavía muy tóxicos, el siguiente paso del equipo de investigadores tras descubrir este mecanismo es «utilizar estos modelos celulares para descubrir otras formas de romper este círculo vicioso entre DPPA3 y HIF1 que permitan sensibilizar estas células a la quimioterapia» sugiere la Dra. Puig.
«Mediante el uso de ratones avatar,» concluye el Dr. Héctor G. Palmer «sería muy interesante enfocar experimentos preclínicos para evaluar la eficacia terapéutica de combinar el bloqueo del eje DPPA3-HIF1 con quimioterapia en réplicas de tumores de pacientes con altos niveles de DPPA3″.
Esta investigación ha sido posible gracias al apoyo de la Asociación Española Contra el Cáncer, la Fundación «la Caixa», la Fundación FERO, la Agencia Estatal de Investigación y el Instituto de Salud Carlos III, CIBERONC (Centro de Investigación Biomédica en Red Cáncer), la Fundación Olga Torres y el Programa Horizon 2020 de la Unión Europea.
Referencia
Cuesta-Borràs E, Salvans C , Arqués O, Chicote I, Ramírez L, Cabellos L, et al. DPPA3-HIF1α axis controls colorectal cancer chemoresistance by imposing a slow cell-cycle phenotype. Cell Reports[Internet].2023[citado 3 oct 2023] 42(8)8: 112927. DOI:https://doi.org/10.1016/j.celrep.2023.112927.
3 octubre 2023 |Fuente: IMMedico | Tomado de Oncología
oct
2
El riesgo a desarrollar cáncer debido a la presencia de mutaciones patogénicas en los genes BRCA es menor cuando no hay antecedentes familiares en primer grado.
Las mujeres portadoras de mutaciones patogénicas en los genes BRCA1 o BRCA2 tienen un riesgo elevado a desarrollar cáncer de mama y ovario. No obstante, es importante considerar la existencia de antecedentes familiares en primer grado, para definir con mayor precisión ese riesgo elevado, según indica un reciente estudio publicado en eClinicalMedicine. En él, los autores estiman que en ausencia de antecedentes familiares, el riesgo aumentado es menor de lo que se pensaba.
“Este hallazgo tiene importantes ramificaciones para el cribado de la población mediante secuenciación genómica”, ha señalado Caroline Wright, investigadora en la Universidad de Exeter y una de las autoras del trabajo. “Tenemos que asegurarnos de que estamos llevando a cabo investigaciones para encontrar el verdadero nivel de riesgo, y también ser responsables en la forma en que comunicamos el riesgo, para evitar el miedo y la angustia innecesarios que pueden conducir a procedimientos evitables.”
El impacto de las mutaciones patogénicas en genes BRCA en población general
En el trabajo, los investigadores buscaban determinar la penetrancia de las mutaciones patogénicas en BRCA1 en la población general, es decir, en qué proporción de casos la presencia de la mutación derivaba en un cáncer.
Hasta hace unos años, el análisis genético de estos genes solo se recomendaba en un contexto clínico a mujeres que con cáncer de mama u ovario y/o historia familiar de cáncer. Esta práctica ha resultado en que la mayor parte de las variantes patogénicas detectadas, identificadas en pacientes ya con cáncer de mama, fueran consideradas como de penetrancia alta (alta probabilidad de derivar en un cáncer). Una situación similar ocurre con el síndrome de Lynch, otro síndrome hereditario de predisposición al cáncer.
Los autores pensaron que podía haber un efecto de sobreestimar el carácter patogénico de las variantes por sí mismas. Con la expansión de las pruebas genéticas directas al consumidor, que consideran únicamente la información genética para elaborar los informes, conocer el impacto real de las variantes patogénicas es especialmente relevante, para informar sobre el riesgo a desarrollar cáncer.
Información genética de más de 450 000 personas
Los investigadores utilizaron los datos de análisis de exomas e historiales clínicos de 454 712 personas para estimar la penetrancia de las variantes genéticas conocidas por su papel en el cáncer de mama y ovario, así como en el síndrome de Lynch (otro síndrome de predisposición al cáncer).
Los resultados indican que las mujeres con una variante en genes BRCA e historia familiar con cáncer en familiares de primer grado tienen un mayor riesgo a desarrollar cáncer de mama que aquellas personas que únicamente son portadoras de las variantes. Por ejemplo, el equipo ha estimado que, a los 60 años, ser portadora de una variante de BRCA patogénica está asociada a un riesgo del 18% (en el caso de BRCA2) y del 23% (en el caso de BRCA1) de desarrollar cáncer de mama. Sin embargo, si además, la persona portadora tiene un familiar cercano con la enfermedad, el riesgo se eleva a 24 % y 45 % (para BRCA2 y BRCA1, respectivamente).
Diferencias similares se observan en el caso de personas portadoras de variantes genéticas patogénicas relacionadas con el síndrome de Lynch y el riesgo a desarrollar cáncer colorrectal.
Impacto en la comunicación y reacción a resultados de pruebas genéticas
Los resultados muestran que, a la hora de interpretar resultados genéticos relacionados con el cáncer, el contexto importa. Y que gran parte del riesgo que confieren las variantes patogénicas asociadas a formas hereditarias de cáncer proviene de la historia familiar. A nivel biológico, esto implica que el contexto genómico compartido por el parentesco puede influir en el riesgo a desarrollar cáncer.
De los resultados del análisis de los genes BRCA y otros genes de predisposición al cáncer pueden derivar decisiones tan importantes como la cirugía preventiva. El ejemplo más conocido es el de la actriz Angelina Jolie, que por sus antecedentes familiares y prueba positiva para una variante patogénica decidió someterse a una doble mastectomía como medida preventiva al posible desarrollo de un cáncer de mama.
En este contexto y con el mayor acceso a pruebas genéticas fuera de la consulta clínica, estimar de forma precisa el riesgo genético cobra una importancia especial.
“Que te digan que tienes un alto riesgo genético de padecer una enfermedad puede influir realmente en los niveles de miedo a una afección concreta y en las medidas resultantes que puedas tomar”, destaca Leigh Jackson, investigador de la Universidad de Exeter y primer autor del trabajo. “Un riesgo de hasta el 80% de desarrollar cáncer de mama es muy diferente de un 20%. Esta diferencia puede influir en la decisión de someterse o no a una operación invasiva de mama. Algunas mujeres pueden decidir someterse a esa intervención sabiendo que el riesgo es del 20%, pero queremos que tomen una decisión informada. Instamos a que cualquier persona que comunique el riesgo de cáncer lo haga basándose en un historial familiar detallado, no sólo en la genética”.
Referencia
Jackson L, Weedon MN, Green HD, Mallabar Rimmer B, Harrison JW, Wood AR, et al. Influence of family history on penetrance of hereditary cancers in a population setting. EClinicalMedicine[Internet]. 2023[citado 2 oct 2023]. DOI: https://doi.org/10.1016/j.eclinm.2023.102159
2 octubre 2023 |Fuente: Genotipia| Tomado de Genética Médica
