Científicos han propuesto una teoría sobre cómo las células cancerosas podrían adaptarse activamente al sistema inmunitario para hacerse resistentes a la inmunoterapia, según informa un estudio publicado hoy (25 de abril) en eLife.

Su teoría sugiere que, a medida que una población de células cancerosas evoluciona y se adapta en respuesta a ser reconocida y destruida por el sistema inmunitario, el reconocimiento inmunitario y las condiciones ambientales determinan la dificultad con la que una futura enfermedad puede ser atacada con un tratamiento diferente.

Los tratamientos que utilizan el propio sistema inmunitario del organismo contra el cáncer (inmunoterapias) prometen una remisión más duradera de la enfermedad. Al atacar las «banderas» moleculares de la superficie de las células tumorales, denominadas antígenos asociados a tumores (AAT), es posible alertar al sistema inmunitario del organismo de su presencia, potencialmente durante muchos años.

Por desgracia, al igual que los tumores encuentran mecanismos compensatorios para adaptarse a la quimioterapia, las células cancerosas también pueden encontrar formas de eludir el reconocimiento del sistema inmunitario. Pero mientras que la resistencia a los fármacos puede ser problemática para las terapias convencionales, cuando las células cancerosas se adaptan para evitar el reconocimiento inmunitario, pierden y ganan TAA, y estos nuevos antígenos podrían ser el objetivo de nuevas inmunoterapias.

«Hasta ahora se suponía que las células cancerosas se adaptaban a ser reconocidas por el sistema inmunitario de forma pasiva, en lugar de percibir el entorno inmunitario circundante y adaptarse activamente», explica Jason George, coautor del estudio y profesor adjunto del Departamento de Ingeniería Biomédica de la Universidad A&M de Texas (EE.UU.).

«Sin embargo, experimentos anteriores han demostrado que el nivel de evasión del cáncer puede ser ajustado con precisión por las células malignas que detectan las tensiones ambientales e inmunológicas. En respuesta al estrés, las células cancerosas pueden adaptarse adquiriendo mutaciones y alterando el nivel de proteínas que de otro modo serían raras, por ejemplo, para sobrevivir. Esto puede dar lugar a cambios en las firmas de antígenos presentes en las células cancerosas que el sistema inmunitario es capaz de reconocer, y el seguimiento de estas modificaciones podría revelar nuevas vulnerabilidades que pueden ser objeto de tratamiento terapéutico».

Bajo la vigilancia del sistema inmunitario humano, las células cancerosas se eliminan, escapan al sistema inmunitario o alcanzan un equilibrio en el que el cáncer coexiste con el sistema inmunitario durante un largo periodo de tiempo. Todos estos resultados dependen de una compleja interacción entre el reconocimiento inmunitario y la evolución del cáncer, y se desconocen en gran medida los efectos resultantes de una estrategia de evasión adaptativa del cáncer sobre la posterior progresión de la enfermedad.

Para abordar esta cuestión, el equipo desarrolló un modelo matemático para cuantificar la agresividad de la estrategia evolutiva de una población de células cancerosas cuando se enfrentan a diferentes entornos inmunitarios.

Como predijeron los autores, las poblaciones de células cancerosas que adoptaban una estrategia de evasión activa superaban a sus homólogas pasivas, lo que aumentaba drásticamente la frecuencia con la que las poblaciones cancerosas acababan escapando del sistema inmunitario. Sin embargo, aunque estas poblaciones evadieron la inmunidad, pagaron una penalización en forma de un mayor número de mutaciones y/o alteraciones transcripcionales, que afectan al perfil TAA general de la población celular.

El modelo también predijo que las células cancerosas en un entorno inmunitario favorable al tumor se volverían inestables porque ganan y pierden AAT, lo que podría explicar por qué los tumores sólidos suelen tener puntos «calientes» y «fríos» que responden o no a la inmunoterapia, respectivamente.

El modelo, denominado Evasión tumoral mediante pérdida adaptativa de antígenos (TEAL), consiste en una población de células cancerosas que son atacadas a lo largo del tiempo por un sistema de reconocimiento, es decir, el sistema inmunitario. Si las células cancerosas utilizan una estrategia pasiva, la población cancerosa no cambia el ritmo al que intenta evadir el sistema inmunitario a lo largo del tiempo. Por el contrario, en una estrategia de evasión activa, la población cancerosa posee información clave -por ejemplo, el número de TAA que posee y el nivel al que las células inmunitarias atacan activamente a los TAA- y basa su estrategia en estos datos.

El equipo modeló y resolvió matemáticamente el comportamiento dinámico de ambas estrategias -las tácticas de evasión pasiva y activa- y las probó con diferentes entornos inmunitarios a lo largo del tiempo, desde un entorno inmunitario hostil con un gran número de células inmunitarias que reconocen todos los TAA hasta un entorno menos hostil con menos células que reconocen los TAA.

«Los cánceres que se adaptan activamente son, por diseño, más difíciles de tratar. Pero nuestro modelo predice que, en algunos casos, las poblaciones de cáncer pagan una penalización por sobrevivir hoy contra el reconocimiento inmunitario que podría ser objeto de tratamiento terapéutico mañana», afirma George. «Este trabajo inicial motiva una intrigante dirección de investigación para identificar estrategias terapéuticas óptimas contra enfermedades adaptativas o ‘inteligentes’ como el cáncer, y sin duda se beneficiarán de la modelización matemática».

El modelo proporciona información clave que, según los autores, será esencial para aprovechar el potencial de la inmunoterapia para mantener a raya los tumores de cada paciente durante muchos años.

«Derrotar a una población de cáncer altamente adaptable ha supuesto un reto persistente para investigadores y clínicos. El progreso será posible gracias a los descubrimientos fundamentales sobre el comportamiento del cáncer y a los conocimientos adicionales concomitantes sobre su evasión», afirma Herbert Levine, coautor del estudio y profesor adjunto de Bioingeniería en la Universidad Rice de Houston (EE.UU.) y catedrático distinguido de Física y Bioingeniería en la Universidad Northeastern de Boston (EE.UU.).

Abril 25/2023 (MedicalXpress) – Tomado de Oncology & Cancer Immunology  Copyright Medical Xpress 2011 – 2023 powered by Science X Network

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A pesar de la promesa de nuevos medicamentos que promueven la muerte de las células cancerosas en personas con leucemia mieloide aguda, las células leucémicas suelen adoptar características que les permiten eludir los efectos de los fármacos en el plazo de un año.

Ahora, una nueva investigación realizada con muestras de tejido humano y modelos de ratón ha descubierto que la resistencia de las células leucémicas a un fármaco ampliamente prescrito llamado venetoclax se produce debido a un rápido aumento de la descomposición y el recambio de las mitocondrias, estructuras del interior de la célula que ayudan a potenciar sus funciones. Además de su papel en la producción de energía, las mitocondrias también indican a las células que deben morir en determinadas condiciones adversas.

Este proceso de «muerte celular programada» suele fallar en el cáncer. Las mitocondrias dañadas también pueden sufrir una forma de «autoalimentación» denominada mitofagia que les impide enviar «señales de muerte».

Dirigido por científicos del NYU Langone Health y su Centro Oncológico Perlmutter, el estudio demostró que la mitofagia ayuda a las células leucémicas a eludir los efectos letales del venetoclax, un fármaco perteneciente a una clase de medicamentos conocidos como miméticos BH3.

En su publicación en la revista Cancer Discovery online del 24 de abril, los investigadores descubrieron que los niveles de varios genes asociados a la mitofagia estaban aumentados en 20 muestras de pacientes con leucemia en comparación con los controles normales. El nivel de estos genes era incluso mayor en las muestras de pacientes leucémicos con resistencia a fármacos que en las de pacientes leucémicos que no la tenían. Especialmente notable fue el aumento de la expresión del gen de la Mitofusina-2 (MFN2), que codifica una proteína clave de la membrana mitocondrial externa.

Otros experimentos con ratones a los que se había trasplantado médula ósea de pacientes con leucemia mieloide aguda demostraron que el fármaco cloroquina, un conocido inhibidor de la mitofagia, restablecía la capacidad del venetoclax para destruir las células cancerosas.

«Superar la resistencia a fármacos miméticos de BH3 como el venetoclax tiene una importancia clínica única, ya que estos medicamentos se utilizan a menudo para tratar a personas con leucemia mieloide aguda», afirmó la coinvestigadora principal del estudio, la doctora Christina Glytsou, antigua investigadora postdoctoral de la Facultad de Medicina Grossman de la NYU y ahora profesora adjunta de la Universidad Rutgers.

«La leucemia mieloide aguda es notoriamente difícil de tratar, ya que menos de un tercio de los afectados viven más de cinco años después de su diagnóstico, por lo que es importante maximizar el impacto de las terapias existentes», dijo el co-investigador principal del estudio Xufeng Chen, PhD, instructor en el Departamento de Patología de la NYU Grossman.

«Nuestros hallazgos preclínicos sugieren que la combinación de miméticos de BH3 como venetoclax con inhibidores de la MFN2 o de la mitofagia en general podría servir como terapia futura para la leucemia mieloide aguda, ya que los tratamientos farmacológicos actuales están estancados debido a la resistencia a los fármacos», dijo el investigador principal del estudio, Iannis Aifantis, PhD.

Aifantis, catedrático Hermann M. Biggs y director del Departamento de Patología de la NYU Grossman y Perlmutter, afirma que el equipo de investigación tiene previsto diseñar un ensayo clínico para comprobar si la cloroquina, utilizada en combinación con venetoclax, previene la resistencia a los fármacos en personas con leucemia mieloide aguda.

En cuanto a otros resultados del estudio, los investigadores afirman que no sólo descubrieron que MFN2 era excesivamente activo en personas con enfermedad farmacorresistente, sino también que las células cancerosas expuestas a compuestos similares que inducen la muerte celular mostraban una duplicación de las tasas de mitofagia.

Pruebas adicionales en células cancerosas modificadas para carecer de MFN2 mostraron una mayor sensibilidad a fármacos similares al venetoclax en comparación con las células que tenían MFN2 funcional. El nuevo estudio y las investigaciones previas del equipo que mostraban mitocondrias deformes en células leucémicas resistentes a fármacos confirmaron que el aumento de la mitofagia era el origen del problema.

Abril 24/2023 (MedicalXpress) – Tomado de Oncology y Cancer https://medicalxpress.com/news/2023-04-drug-combination-ability-treatment-death.html Copyright Medical Xpress 2011 – 2023 powered by Science X Network.

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