El laboratorio de Sandra Blanco, del Centro de Investigación del Cáncer (CSIC-Universidad de Salamanca) y del IBSAL, publica dos artículos sobre el papel de una enzima que fortalece a las células tumorales

Un trabajo del laboratorio liderado por Sandra Blanco, científica del Centro de Investigación del Cáncer (centro mixto del CSIC y la Universidad de Salamanca) y del Instituto de Investigación Biomédica de Salamanca (IBSAL) revela el importante papel que tiene una enzima en la resistencia de los tumores a los tratamientos. Inhibir esta molécula haría más efectivas las terapias contra el cáncer, según demuestran los investigadores en dos artículos científicos, uno de ellos centrado en el cáncer de próstata avanzado, la segunda neoplasia más común en los hombres.

Los científicos han descubierto que una enzima denominada METTL1 está altamente expresada en el cáncer de próstata, sobre todo en las etapas más avanzadas del tumor. La función de METTL1 es colocar una marca química para modificar el ARN, la molécula que permite sintetizar proteínas a partir del ADN. Por lo tanto, si esta enzima se inhibe, se generan moléculas de ARN que no tienen esa marca y que actúan como controladores de la síntesis de proteínas y frenan el crecimiento del tumor.

Además, Sandra Blanco y su equipo han demostrado en modelos de cáncer de próstata en ratones que reducir METTL1 aumenta la infiltración de células del sistema inmunitario en el tumor. Este resultado, publicado en la revista científica Molecular Cancer, permite mejorar la eficacia de los tratamientos basados en inmunoterapia y convierte a esta enzima en una prometedora diana terapéutica, es decir, en una molécula hacia la que dirigir futuras terapias.

Sin embargo, METTL1 no solo se encuentra altamente expresada en el cáncer de próstata, sino en la mayoría de los tumores humanos. Por eso, en otro artículo de la revista Oncogene, del grupo Nature, estos mismos investigadores revelan que la inhibición de METTL1 aumenta la eficacia de los medicamentos. En otras palabras, atacar específicamente esta enzima hace que las células cancerosas sean más sensibles a los tratamientos, debilitando su capacidad de resistencia. Los pacientes podrían obtener mejores resultados con los mismos fármacos antitumorales.

«Nuestros hallazgos abren nuevas posibilidades para abordar tumores que ya no responden a tratamientos de quimioterapia convencionales”, explica Sandra Blanco, que lidera ambos estudios. “La enzima METTL1 se puede convertir en una diana terapéutica clave para mejorar los tratamientos en pacientes con cáncer, permitiendo superar la resistencia de las células tumorales a los medicamentos”, añade.

El ARN revoluciona la investigación biomédica

Por otra parte, desde el punto de vista científico, este hallazgo muestra “la creciente importancia de la epitranscriptómica en la terapia del cáncer”, explica la experta en referencia a las modificaciones que sufre el ARN, “y del potencial de los inhibidores moleculares como futuras armas contra esta enfermedad”. De hecho, la comunidad científica está investigando activamente nuevos inhibidores moleculares de enzimas epitranscriptómicas como METTL1 como posibles tratamientos contra el cáncer, lo que “podría revolucionar la forma en que abordamos esta enfermedad”, asegura.

La investigación en torno al ARN está cobrando una enorme relevancia en biomedicina. La mejor prueba es que el pasado lunes el Premio Nobel de Medicina reconoció el trabajo de Katalin Karikó y Drew Weissman, por sentar las bases del conocimiento sobre las modificaciones del ARN mensajero que permitieron desarrollar las vacunas contra el COVID-19. “Sus descubrimientos se basaron en usar las propiedades químicas de las modificaciones de ARN para el desarrollo de vacunas de ARN estables y duraderas; mientras que, en nuestro caso, tratamos de averiguar la función fisiológica real de las modificaciones de ARN que existen en los organismos y que a día de hoy se desconocen por completo”, apunta Sandra Blanco. “Nuestro objetivo, dentro del contexto patológico del cáncer, es desarrollar nuevas dianas terapéuticas”.

Referencias bibliográficas

García-Vílchez R, Añazco-Guenkova AM, Dietmann S, et al. METTL1 promotes tumorigenesis through tRNA-derived fragment biogenesis in prostate cancer. Mol Cancer 22, 119 (2023). https://doi.org/10.1186/s12943-023-01809-8

García-Vílchez R, Añazco-Guenkova AM, López J, Dietmann S, Tomé M, Jimero S, et al. N7-methylguanosine methylation of tRNAs regulates survival to stress in cancer. Oncogene[ Internet]. 2023[citado 2 nov 2023]; https://doi.org/10.1038/s41388-023-02825-0

2 noviembre 2023| Fuente: DICYT| Tomado de Noticias Ciencias Sociales

El investigador del CONICET Ignacio León, del Centro de Química Inorgánica “Pedro J. Aymonino” (CEQUINOR, CONICET-UNLP-asociado a CICPBA), formó parte de un equipo internacional de científicos y científicas, encabezado por profesionales del Brooklyn College Cancer Center, CUNY, Estados Unidos, que logró sintetizar un compuesto de platino y oro que presenta una prometedora capacidad anticancerígena frente al cáncer de mama triple negativo. El resultado fue difundido recientemente en la revista científica Chemistry: A European Journal y, por su trascendencia, fue elegido para ser la imagen de portada del último número de esa publicación.

El estudio describe el efecto citotóxico y selectivo, es decir que tiene mayor actividad frente a células tumorales que no tumorales, del nuevo compuesto que fue probado en modelos bidimensionales y tridimensionales de cáncer de mama triple negativo, uno de los tres tipos de cáncer de mama, que se caracteriza por ser el más agresivo y metastásico –con mayor capacidad de replicación–, y para el que actualmente no existen terapias efectivas. “Representa del 15 al 20 por ciento de los casos de cáncer de mama y afecta generalmente a las mujeres más jóvenes, menores de 40 años. Por esto, tanto en el grupo de la profesora María Contel en Estados Unidos como el nuestro estamos abocados al diseño de nuevas drogas que mejoren los tratamientos quimioterapéuticos actuales para este tipo de tumor que tienen muchos efectos adversos”, comenta León.

En el marco de una estadía de trabajo que realizó gracias a una beca cofinanciada por el CONICET y el Departamento de Estado norteamericano a través de la Comisión Fulbright, una iniciativa de intercambio educativo y cultural de altísimo prestigio y reconocimiento mundial –funciona en 155 países–, León viajó a Estados Unidos con el objetivo de realizar ensayos con diversos compuestos diseñados en el CEQUINOR y en el grupo local sobre modelos de distintos tipos de tumores. “Para este trabajo utilizamos algunos compuestos basados en cisplatino y oxaliplatino, dos drogas que ya se usan en la actualidad para el tratamiento de varios tumores, a los que se le adicionó un compuesto de oro para formar tres nuevos compuestos. Con estos, hicimos pruebas sobre líneas y modelos celulares tumorales y no tumorales de mama, ovario, riñón, vejiga y pulmón, para ver qué tan selectivos eran”, cuenta.

Según el experto, uno de los compuestos conseguidos demostró ser el más selectivo y activo, por lo que fue seleccionado para explorar su acción en modelos tridimensionales de tumores, parte de la experticia con la que cuentan en el laboratorio del CEQUINOR: “Estos modelos 3D son el paso previo a las pruebas en modelos in vivo, la última fase preclínica en pruebas de drogas antitumorales. Son muy útiles porque simulan o mimetizan mucho mejor las condiciones reales de un tumor”, explica.

Un aspecto promisorio del hallazgo es que el compuesto mostró una actividad antitumoral muy interesante en una concentración baja. “Esto es importante porque al usar menores concentraciones de drogas, en general, los efectos adversos que puedan acarrear también disminuyen”, apunta León. Por otra parte, el experto destaca las posibilidades que la interacción con el grupo de investigación norteamericano abre para su laboratorio en el CEQUINOR: “Trabajar con estos compuestos bimetálicos de oro y platino es muy costoso, por lo que el vínculo con los colegas de Estados Unidos se constituye en un valor agregado muy importante para nosotros. Además, se nos abre un nuevo campo a indagar que tiene que ver con esta idea de agregar nuevos metales a los compuestos monometálicos, es decir de un solo metal, con los que ya trabajamos, para así incrementar su actividad y selectividad”, detalla para finalizar, expresando su entusiasmo con la posibilidad de probar la efectividad del nuevo compuesto logrado en modelos in vivo de cáncer de mama triple negativo.

Referencia

López-Hernández JE, Nayeem N, Cerón-Carrasco JP, Ahad A, Hafeez A, León IE, et al. Platinum (IV)–Gold(I) Agents with Promising Anticancer Activity: Selected Studies in 2D and 3D Triple-Negative Breast Cancer Models. Chemistry[Internet].2023[citado 2 nov 2023];29(59): e202302045. https://doi.org/10.1002/chem.202302045

2 noviembre 2023| Fuente:  DICYT| Tomado de Noticias Ciencias Sociales

La supervivencia libre de progresión fue mayor con quimioterapia específica ‘versus’ la estándar en 2 ensayos, pero hace falta mejorar el pronóstico del paciente.

Los cánceres de origen primario desconocido (CUP) tienen un mal pronóstico debido a la falta de estudios estandarizados destinados a identificar el lugar del tumor primario. Así, las Guías de práctica clínica de la ESMO resaltan la necesidad de nuevos datos para respaldar técnicas como la secuenciación de próxima generación para identificar posibles objetivos terapéuticos (Ann Oncol 2023;34:228–246). Precisamente, en el Congreso ESMO 2023, que se celebra en Madrid, se han presentado alentadores datos de estudios relacionados con la medicina de precisión para CUP.

Los resultados del ensayo CUPISCO de fase II (LBA16) mostraron una mediana de supervivencia libre de progresión (SLP) significativamente mejorada, el criterio de valoración principal del estudio, en pacientes que recibieron terapia guiada molecularmente (MGT; 6,1 meses) frente a la quimioterapia estándar basada en platino (4,4 meses), con un índice de riesgo (HR) de 0,72 (intervalo de confianza [IC] del 95 %: 0,56-0,92; p = 0,0079).

Los datos de supervivencia general (SG) fueron inmaduros, pero tendieron a mejorar con MGT (HR 0,82; IC 95 % 0,62–1,09; p = 0,1779). Las tasas de respuesta objetiva fueron del 17,8% con MGT y del 8,2% con quimioterapia, con duraciones de respuesta similares (HR 0,95; IC 95 %: 0,33–2,72). Las tasas de eventos adversos fueron generalmente similares o menores con MGT versus quimioterapia y no hubo diferencias entre los brazos de tratamiento en las medidas de calidad de vida.

En CUPISCO, los pacientes con CUP no escamoso, desfavorable y recién diagnosticado recibieron 3 ciclos de quimioterapia de inducción; luego, aquellos con control de la enfermedad fueron aleatorizados 3:1 a MGT (n=326; elección del investigador después del consejo de la junta de tumores moleculares) o ≥3 ciclos más de quimioterapia basada en platino (n = 110).

Olivier Michielin, de los Hospitales Universitarios de Ginebra (Suiza), consideró alentadores los datos del estudio y añadió que «este es un ensayo positivo para los CUP, que se suma al conjunto de evidencia para un enfoque de precisión en una población de pacientes cuyo estándar de atención no es satisfactorio». Sin embargo, añadió, «sabemos que los pacientes con CUP generalmente tienen un mal pronóstico e incluir en el ensayo solo a pacientes con control de la enfermedad después de 3 ciclos de quimioterapia podría seleccionar casos de pacientes más favorables. Esto debe tenerse en cuenta al interpretar los resultados. El hecho de que este ensayo cambie la práctica depende de la ubicación: puede que los pacientes ya hayan sido remitidos a programas de perfiles genómicos y de oncología de precisión en algunos centros, pero esto no siempre está disponible».

Avanza la oncología de precisión: se adelanta el diagnóstico en sangre y llega una nueva familia terapéutica

Smartphones; cuando la tecnología ayuda a detectar cáncer a miles de kilómetros

La medicina de precisión y el abordaje del cáncer de próstata

En un ensayo de fase III presentado en el congreso también se observó un beneficio en la SSP en 182 pacientes no tratados previamente con terapia específica del sitio CUP guiada por un ensayo de expresión de 90 genes versus quimioterapia empírica (Resumen 1208MO).

La mediana de SSP fue de 9,6 meses con terapia específica del sitio versus 6,6 meses con quimioterapia empírica (HR 0,68; IC 95 % 0,49–0,93; p = 0,017) en una mediana de seguimiento de 42,9 meses. La mediana de SG fue más larga con la terapia específica del sitio que con la terapia empírica (28,2 meses versus 19,0 meses, respectivamente; HR 0,74; IC 95 % 0,52–1,06; p = 0,098) y los eventos adversos de grado ≥3 fueron similares en ambos brazos. Michielin afirma que «este es un ensayo interesante que muestra aún más la importancia de identificar el sitio del tumor primario para permitir el uso de regímenes de quimioterapia específicos de órganos. Sin embargo, como se vio en el ensayo CUPISCO, las tasas de supervivencia aún eran bajas, lo que pone de relieve que aún quedan considerables necesidades insatisfechas».

Perfiles genómicos

En cuanto al diagnóstico, los datos presentados por el estudio CUP-ONE de 418 muestras revelaron una precisión similar cuando se utilizaron los datos de la firma de expresión genética de 92 genes CancerTYPE ID (CTID) frente a la inmunohistoquímica centralizada especializada (C-IHC; 11 marcadores) en comparación con un equipo multidisciplinario de determinado diagnóstico de referencia, aunque CTID mostró mayor precisión para clasificar el colangiocarcinoma (LBA100). Según Michielin, «el rendimiento de CTID parece ser similar al de C-IHC, salvo en el colangiocarcinoma, un tumor relativamente raro. Definir el diagnóstico de referencia estándar de oro sigue siendo un desafío en tales estudios, pero hay que seguir desarrollando herramientas para mejorar la precisión del diagnóstico».

Reflexionando sobre el cambiante panorama general de la gestión de CUP, Michielin dice: «La elaboración de perfiles genómicos es cada vez más frecuente debido a la mayor presencia de programas de oncología de precisión y juntas de tumores moleculares. Los ensayos en curso en CUP, que incluyen perfiles de tejido y sangre, pueden permitir nuevas estrategias terapéuticas, incluidas terapias dirigidas e inmunoterapias, para mejorar más los resultados».

Referencia

Mileshkin T, Bochtler C, Pauli G, Durán-Pacheco C, Arslan F, Bigot N.  LBA16 Primary analysis of efficacy and safety in the CUPISCO trial: A randomised, global study of targeted therapy or cancer immunotherapy guided by comprehensive genomic profiling (CGP) vs platinum-based chemotherapy (CTX) in newly diagnosed, unfavourable cancer of unknown primary (CUP). Annals of Oncology[Internet].2023[citado 23 oct 2023]; 34(supl 2): S1254-S1255.  https://doi.org/10.1016/j.annonc.2023.10.006.

24 octubre 2023| Fuente: Diario Médico| Tomado de Medicina| Oncología

El despliegue de las tecnologías basadas en IA podría mejorar la detección precoz del cáncer y ayudar a compensar los retrasos diagnósticos en toda Europa.

La inteligencia artificial (IA) ha entrado en el debate público por todo lo alto, pero los investigadores llevan tiempo estudiando su potencial para transformar la atención a las personas con cáncer y mejorar los resultados de los pacientes. En el Congreso ESMO 2023 en Madrid (España), del 20 al 24 de octubre habrá sesiones específicas centradas en la IA para dar a conocer los avances que se han hecho en términos de métodos de computación avanzados aplicados a la oncología.

La Ley de Amara dice que tendemos a sobreestimar el impacto inmediato de la tecnología y subestimar sus efectos a largo plazo. No obstante, como sucede con cualquier área de conocimiento relacionada con la salud humana, es necesario añadir cierta precaución al entusiasmo y, por lo tanto, nuevas tecnologías como la IA, el aprendizaje automático y el análisis de grandes cantidades de datos (`big data´) se están incorporando de manera más lenta y con más precauciones que en otros sectores. Los ejemplos de su aplicación en la práctica clínica hasta ahora se limitan a la clasificación (triaje) de imágenes de biopsias, mamografías y tomografías computarizadas (CT, por sus siglas en inglés) de pulmón usadas para realizar cribados de pacientes en función de la presencia de tumores, así como a algunas áreas de la investigación sobre el cáncer. No obstante, la implementación de estas tecnologías en la investigación oncológica y la práctica clínica más extendidas está lejos de ser homogénea, lo cual indica que existen barreras que pueden ralentizar su adopción y los beneficios que podrían aportar en los procesos de investigación y los cuidados del cáncer, incluyendo prevención, cribado y rutas de atención.

Aprovechar el potencial de la IA para mejorar la detección del cáncer

A partir de un estudio cualitativo presentado en el Congreso ESMO 2023, que explora el potencial de las tecnologías basadas en IA para mejorar la obtención de imágenes, el diagnóstico y los retrasos en el área de oncología en siete países europeos, la Dra. Raquel Pérez-López, radióloga del Instituto de Oncología Val d´Hebron de Barcelona, considera que las guías existentes sobre cribado y diagnóstico del cáncer, que están bien definidas, no se aplican de forma homogénea dentro de Europa, por razones que pueden incluir tanto aspectos económicos como culturales.

Pérez-López vio el potencial de las soluciones digitales emergentes para intervenir desde la base de la organización y anteponer el cribado de los pacientes a partir de sus historias clínicas. «Ya existen plataformas basadas en IA que permiten el análisis de datos recogidos de forma habitual en las historias clínicas electrónicas y en las unidades de imagen, y que podrían contribuir a los programas de prevención y cribado identificando a los individuos en riesgo de desarrollar la enfermedad, pero estos recursos están siendo infrautilizados», ha declarado Pérez-López, quien atribuye este fenómeno a la ausencia de un marco legal para que los datos de los pacientes sean utilizados en estos procesos.

Controlar la IA para potenciar la investigación en el mundo real

Aplicaciones menos tangibles, pero igualmente importantes de los métodos de computación avanzados están transformado algunas áreas de la investigación en oncología. En el campo de la genética del cáncer, por ejemplo, muchas de las mutaciones incluidas en los estudios genómicos modernos se emplean para identificar a los pacientes adecuados para recibir terapias dirigidas empleando herramientas de IA que comparan los perfiles genéticos de cientos de miles de personas y elaboran predicciones sobre la función de estas mutaciones en el riesgo de desarrollar cáncer. Estas tecnologías se han empezado a usar también recientemente de forma más extendida para analizar diversos tipos de datos incluidos en estudios de evidencia obtenida en el mundo real, que están ganando terreno como un medio de generar evidencia en campos como el de los cánceres raros, en los que no es posible realizar ensayos clínicos aleatorizados tradicionales, o para acercar los resultados de los ensayos clínicos y los resultados de los pacientes en la práctica clínica, entre los cuales se observan diferencias frecuentemente.

No es casual que la reciente publicación de la `ESMO Guidance for Reporting Oncology real-World evidence (GROW)´, desarrollada para orientar las publicaciones científicas en este campo, también aborden el asunto de las tecnologías basadas en IA. En particular, la guía ESMO-GROW tiene como objetivo armonizar las prácticas de la investigación oncológica proporcionando recomendaciones detalladas sobre las pruebas y pasos de validación necesarios para presentar datos obtenidos en el mundo real de forma precisa y transparente. Entre esas recomendaciones se incluyen consideraciones relacionadas con el empleo de algoritmos de IA para el análisis de datos en estudios sobre mundo real, una inclusión necesaria para plasmar todas las consideraciones relevantes y específicas al área de oncología y adelantarse a los avances que se presenten en el futuro.

«En el futuro próximo, podremos ver cómo las herramientas de IA transforman el procesamiento de datos dentro de los sistemas de información de los hospitales y de las historias clínicas haciendo posible que los médicos estructuren notas sin texto y obtengan resúmenes de grandes cantidades de información presionando un botón, lo cual facilitará en gran medida la obtención de datos del mundo real de las historias clínicas para generar nuevo conocimiento en la investigación», ha declarado el Dr. Rodrigo Dienstmann, redactor jefe de la revista ESMO Real World Data and Digital Oncology y Director de Oncoclínicas Precisión Medicine en Sao Paulo (Brasil), explicando además que el documento aborda este probable escenario en el cual los datos empleados para investigar ya no serán recogidos ni estructurados por expertos, sino procesados y resumidos por una máquina.

«Adoptar un método estándar para evaluar las tecnologías basadas en IA con el mismo grado de fiabilidad con el cual se evalúan los medicamentos en los ensayos clínicos será crucial para aprovechar al máximo sus beneficios, a la vez que se garantiza que su adopción no incrementa el riesgo de distorsiones que podría causar desigualdad en la atención a los pacientes», ha puntualizado Dienstmann.

Implementando la oncología digital en la práctica

La investigación en el mundo real impulsada por el análisis de datos avanzado está siendo cada vez más habitual en los ensayos clínicos, algo que también está empezando a extenderse entre las agencias reguladoras que lo emplean en los procesos de autorización de nuevos medicamentos. Por lo tanto, la capacidad de interpretar con precisión este tipo de evidencia será una habilidad esencial para todos los profesionales de la oncología en el futuro. La revista ESMO Real World Data and Digital Oncology es una nueva plataforma revisada por pares en abierto dedicada a la publicación de ciencia y formación de alta calidad sobre la transformación de la atención en cáncer con tecnologías digitales y del mundo real.

Según Dienstmann, los oncólogos -como grupo- no están preparados para esta evolución y tiene necesidades formativas que van a crecer en la misma medida en que lo haga la IA a los flujos de trabajo clínicos. «Hay mucha aprensión sobre el impacto que la IA tendrá en la profesión cuando las máquinas superen a los médicos en algunas de sus tareas tradicionales y repetitivas», cuenta. «Necesitamos formar a los médicos para que empleen estas herramientas con inteligencia y confianza a partir de una comprensión clara de sus valores y de sus limitaciones, para que las máquinas y las personas puedan conseguir, trabajando juntos, mejores resultados de los que obtendrían por separado. ESMO Real World Data and Digital Oncoogy va a ser una fuente para que los médicos se enfrenten a la incorporación de la oncología digital en su práctica habitual».

 Referencia

Dienstmann R. ESMO Real-World Data and Digital Oncology: a journal to understand how health systems can help provide better cancer care[Internet]. ESMO Real-World Data and Digital Oncology [citado 21 oct 2023];2023. Disponible en:  https://doi.org/10.1016/j.esmorw.2023.09.002

23 octubre 2023|Fuente: IMMÉDICO| Tomado de Oncología

Se abre la vía para encontrar terapias más eficientes, ya que las actuales implican la aparición de mecanismos de resistencia.

Un equipo de científicos del Centro de Investigación del Cáncer (CSIC-Universidad de Salamanca) y el Instituto de Biomedicina de Sevilla (CSIC-Junta de Andalucía- Universidad de Sevilla) ha identificado nuevas dianas terapéuticas para el tratamiento de tumores de pulmón en los que se encuentra mutado el gen KRAS.

Los resultados, que aparecen publicados en la revista ´Nature Communications´, abren la vía para encontrar terapias más eficientes, ya que las actuales implican la aparición de mecanismos de resistencia.

Los resultados de esta investigación suponen la primera descripción de que la eliminación de una proteína denominada SOS1 puede incrementar el efecto antitumoral en la modulación del microentorno tumoral. «En concreto, hemos descubierto que la eliminación de la proteína SOS1 reduce la actividad de distintos tipos celulares, como los fibroblastos o los macrófagos, que se encuentran en el microentorno tumoral, lo que a su vez incrementa el efecto antitumoral», explica Eugenio Santos, investigador principal del Centro de Investigación del Cáncer (CIC) y del Ciberonc.

El trabajo se ha centrado en el efecto de la eliminación de SOS1/2 en el inicio y el progreso del adenocarcinoma de pulmón con mutación en KRAS. «SOS1 y SOS2 pueden ser potenciales dianas terapéuticas en otros tipos tumorales con la misma mutación, como, por ejemplo, en el cáncer de páncreas y el cáncer colorrectal. Por tanto, este trabajo abre nuevas hipótesis de trabajo para estos tipos de tumores», indica

Fernando Calvo Baltanás, investigador en el laboratorio de Fisiopatología de células madre neurales en el Instituto de Biomedicina de Sevilla (IBiS) y profesor del Departamento de Fisiología Médica y Biofísica de la Universidad de Sevilla.

INHIBIDORES PARA SOS1

En los últimos tres años, al menos tres farmacéuticas han desarrollado inhibidores específicos para la proteína SOS1, e, incluso, alguno de ellos se encuentra en ensayos clínicos en fase I. En este contexto, el grupo de investigación dirigido por Santos dispone de los modelos de ratones de investigación modificados genéticamente que tienen la mutación que inhibe la expresión de la proteína Sos1, además una de sus líneas de investigación principales es el estudio de la función de Sos1 en condiciones fisiológicas y patológicas.

Este trabajo ha demostrado en modelos murinos que eliminar la expresión de SOS1 tiene un efecto antitumoral en ciertos tipos de adenocarcinoma de pulmón. Si los ensayos clínicos avanzan satisfactoriamente, estos compuestos podrían ser evaluados en pacientes que padezcan esta misma patología.

Hasta hace unos años, el dogma establecido era que para el tratamiento de tumores con mutaciones en el oncogén RAS se centraba en la búsqueda de fármacos que actuaran directamente contra RAS o bien contra proteínas que se encuentran activadas por RAS. En este contexto SOS1 y SOS2 no se encuentran en esta posición, sino que son ellas las que activan a RAS, así que, inicialmente inhibir SOS1/2 no debería tener a priori ningún efecto antitumoral.

Sin embargo, trabajos anteriores del grupo demostraron que la eliminación de SOS1 muestra un efecto antitumoral en un tipo de cáncer de piel generado químicamente y que presentaba mutación en HRAS, lo que abría la posibilidad de evaluar esta línea de investigación en otros tipos tumorales con mutaciones en RAS.

Para demostrar esta hipótesis, en este trabajo se han empleado una amplia batería de metodologías que incluyen el empleo de modelos murinos y líneas celulares modificadas genéticamente, el uso de fármacos, la evaluación de distintos parámetros fisiológicos (saturación de oxígeno, electrocardiograma), técnicas de imagen avanzada como la microtomografía computerizada, técnicas de biología molecular como el Elisa, la PCR cuantitativa a tiempo real o el Western-blot o técnicas immunohistoquimicas y de histología, entre otras.

Este estudio ha contado con la financiación de fondos Feder y cuenta con el apoyo del Programa de Apoyo a Planes Estratégicos de Investigación de Estructuras de Investigación de Excelencia de la Junta de Castilla y León (CLC-2017-01) y del programa de excelencia de la Asociación Española Contra el Cáncer Stop Ras Cancers (EPAEC222641CICS).

Referencia

Baltanás FC, García-Navas R, Rodríguez-Ramos P, Calzada N, Cuesta C, Borrajo J, et al. Critical requirement of SOS1 for tumor development and microenvironment modulation in KRASG12D-driven lung adenocarcinoma. Nat Commun[Internet].2023[citado 21 oct 2023]; 14(1): 5856. doi: 10.1038/s41467-023-41583-1.

21 octubre 2023 | Fuente: IMMedico| Tomado de Neumología| Oncología 

Descripción general sobre el manejo inicial de la emergencia por tumores sólidos.

 Introducción

La oncología aguda describe un enfoque sistemático para la investigación y el manejo de pacientes que desarrollan complicaciones de su diagnóstico de cáncer o tratamiento contra el cáncer. Este es un panorama en rápida evolución tras el desarrollo de nuevas terapias anticancerosas sistémicas y de radiación, que a menudo tienen toxicidades nuevas e impredecibles.

El objetivo de esta revisión es brindar una descripción general para guiar el manejo inicial de los pacientes con emergencias por tumores sólidos atendidos fuera de los centros oncológicos.

Nuevo diagnóstico o progresión del cáncer

> Compresión metastásica de la médula espinal

La compresión metastásica de la médula espinal (MSCC, por sus siglas en inglés) ocurre en 3 a 5 % de los pacientes con cáncer. La MSCC es causada por la extensión epidural de metástasis vertebrales o después de fracturas patológicas por compresión.

La investigación y el diagnóstico oportunos facilitan la administración de terapias paliativas, que minimizan los síntomas y el riesgo de discapacidad neurológica irreversible.

El método definitivo es una resonancia magnética nuclear (RMN) de toda la columna vertebral dentro de las 24 h posteriores a la presentación, debido a que los pacientes pueden presentar una enfermedad de varios niveles.

El manejo inicial comprende dexametasona (16 mg seguidos de 8 mg dos veces al día) con cobertura de inhibidores de la bomba de protones (IBP), analgésicos y antieméticos. Se deben evitar los esteroides antes de la biopsia en pacientes en quienes se sospecha un nuevo diagnóstico de linfoma.

Los marcadores tumorales, incluida la paraproteína sérica, el antígeno prostático específico (PSA), la alfafetoproteína (AFP), el lactato deshidrogenasa (LDH), la gonadotropina coriónica humana (GCH) y el antígeno del cáncer 125 (CA125) pueden ayudar al diagnóstico.

A los pacientes con buen estado funcional y enfermedad de un solo nivel se les debe ofrecer descompresión neuroquirúrgica. Los pacientes con un estado funcional deficiente y enfermedad multinivel suelen ser mejores candidatos para la radioterapia paliativa. La función neurológica previa al tratamiento es el factor predictivo más fuerte para el resultado neurológico.

> Edema vasogénico y aumento de la presión intracraneal

El edema vasogénico y la presión intracraneal elevada (PIC) pueden complicar los tumores cerebrales primarios y las metástasis cerebrales secundarias. Los síntomas comunes incluyen dolor de cabeza, vómitos, cambios en la visión y convulsiones. El examen físico puede revelar una puntuación de escala de coma de Glasgow (GCS) disminuida, parálisis del VI nervio, papiledema y la tríada de bradicardia, hipertensión y bradipnea conocida como reflejo de Cushing.

Los pacientes deben someterse a neuroimágenes urgentes con tomografía computarizada (TC) y/o RMI. Los signos de compromiso neurológico inminente incluyen desviación de la línea media, edema cerebral, hidrocefalia y hemorragia aguda. Una puntuación GCS <12 justifica una evaluación urgente en la unidad de tratamiento intensivo (UTI).

El manejo inicial incluye dosis altas de dexametasona (16 mg seguidos de 8 mg dos veces al día) con cobertura de IBP, analgésicos y antieméticos. No se recomiendan los anticonvulsivos profilácticos para uso rutinario. En casos refractarios, se puede requerir solución salina hipertónica y manitol.

> Obstrucción de la vena cava superior

La obstrucción maligna de la vena cava superior (OVCS) es causada por invasión tumoral directa, compresión externa o trombo tumoral. El aumento de la presión venosa produce edema de la cabeza, el cuello y las extremidades superiores, cianosis e inflamación de los vasos subcutáneos.

La investigación se realiza con TC con contraste, que puede evaluar el tumor primario, el sitio de oclusión o estenosis y la extensión del trombo tumoral.

En pacientes que están inestables y presentan complicaciones potencialmente mortales, como obstrucción de las vías respiratorias, estridor, hipotensión o GCS disminuida, se debe organizar una recanalización endovenosa urgente con la colocación de un stent en la VCS. En pacientes que están estables, se necesita un diagnóstico histológico preciso para dirigir la terapia contra el cáncer, porque los pacientes con cáncer de pulmón de células pequeñas, el linfoma o los tumores de células germinales podrían ser más adecuados para la quimioterapia que para la colocación de stents endovasculares.

> Hipercalcemia maligna

La hipercalcemia maligna ocurre en el 20-30% de los pacientes con cáncer avanzado, después de la secreción tumoral de péptido relacionado con la hormona paratiroidea (PTHrP) y vitamina D, o liberación de citoquinas para metástasis osteolíticas.

Los síntomas incluyen depresión, dolor musculoesquelético y dolor abdominal. La investigación con calcio total sérico, PTH, PTHrP, fosfato, vitamina D, creatinina sérica y tasa de filtración glomerular estimada (eGFR) permitirá un diagnóstico correcto en la mayoría de los casos.

En la hipercalcemia grave, los pacientes suelen tener depleción de volumen y la fluidoterapia intravenosa constituye el pilar del tratamiento inicial, lo que favorece la calciuresis. Después de 24 h de fluidoterapia parenteral, los bisfosfonatos intravenosos se usan como primera línea para reducir la resorción ósea y los niveles de calcio caen de manera constante durante un período de 1 a 5 días. En casos refractarios, se pueden probar bisfosfonatos, calcitonina, glucocorticoides o denosumab.

Toxicidad relacionada con el tratamiento

> Quimioterapia

La quimioterapia citotóxica provoca la muerte de las células cancerosas al interferir con el ciclo celular e inhibir la división celular. Sin embargo, la quimioterapia también causa citotoxicidad en células epiteliales no cancerosas de proliferación rápida. La toxicidad aguda de emergencia puede presentarse con náuseas y vómitos, diarrea, neumonitis o mielosupresión.

> Radioterapia

La toxicidad por radiación depende del sitio de tratamiento.

Las presentaciones agudas típicamente incluyen toxicidad gastrointestinal y neumonitis. La radioterapia rara vez puede causar edema agudo del cerebro y la médula espinal, y los pacientes que presentan nuevos síntomas neurológicos deben repetirse imágenes del cerebro o de la columna con TC o RMI. El tratamiento consiste en dexametasona, 4 a 8 mg dos veces al día.

> Terapia dirigida

La toxicidad es variable según el mecanismo de acción. Las terapias orales dirigidas más comunes son los inhibidores de la tirosina quinasa (TKI), que generalmente causan erupción cutánea, diarrea, fatiga, náuseas, dolor de boca y paroniquia como efectos secundarios. Recientemente se han identificado múltiples fármacos dirigidos con un riesgo elevado de neumonitis y esto debe investigarse cuidadosamente en cualquier paciente que presente dificultad para respirar o tos seca.

> Terapia con esteroides

A los pacientes con cáncer a menudo se les recetan glucocorticoides, especialmente como tratamiento de soporte. Se debe considerar el riesgo de insuficiencia suprarrenal.

La terapia con glucocorticoides debe prescribirse durante los «días de enfermedad», como cuando se presenta al departamento de emergencias con una enfermedad aguda.

> Sepsis neutropénica

La neutropenia febril o sepsis neutropénica es una emergencia médica y representa una complicación potencialmente mortal de la terapia sistémica contra el cáncer.

La sepsis neutropénica se puede diagnosticar en un paciente que presenta una temperatura superior a 38,0 °C y un recuento absoluto de neutrófilos (RAN) <1,0×109/L. Sin embargo, la fiebre puede no estar siempre presente y puede enmascararse con la terapia concomitante con esteroides. Por lo tanto, se debe sospechar sepsis neutropénica en cualquier paciente que no se encuentre bien dentro de los 60 días posteriores a la recepción de la terapia anticancerosa sistémica.

La evaluación inicial debe incluir un historial de cáncer detallado, incluido el régimen de quimioterapia y cualquier administración profiláctica de antibióticos. El examen físico debe evaluar la función circulatoria y respiratoria, y los pacientes deben recibir reanimación inmediata. Se deberán administrarse antibióticos intravenosos de amplio espectro dentro de la hora siguiente a la toma de hemocultivos. Su indicación no debe esperar a los resultados del hemograma completo. El tratamiento antibiótico empírico debe basarse en las pautas locales, los patrones epidemiológicos de los patógenos causales y la resistencia a los antimicrobianos.

Se debe considerar la aspergilosis invasiva en pacientes con neutropenia profunda y prolongada; neumonía por Pneumocystis jiroveciise debe considerarse en pacientes tratados con corticosteroides; y la candidiasis invasiva debe considerarse en aquellos con mucositis. Los niveles de proteína C reactiva (PCR) carecen de especificidad y una PCR elevada aisladamente no debería ser el único desencadenante para iniciar rápidamente la terapia antimicrobiana. El uso de procalcitonina es actualmente exploratorio.

Los autores sugieren buscar asesoramiento sobre el uso del factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF) del equipo de oncología aguda; sin embargo, G-CSF está indicado si el paciente es séptico, tiene un ANC <0.5×109/L o tiene un riesgo elevado de complicaciones. Se debe realizar una evaluación del riesgo de complicaciones médicas utilizando la Asociación Multinacional de Cuidados de Apoyo en el Cáncer (MASCC). Los pacientes seleccionados de bajo riesgo pueden tratarse como pacientes ambulatorios después de un período de observación.

referencia

Palmer K, Wang E, Mattu R, Tipples K.  The essentials of acute oncology. Clin Med[Internet].2023[citado 11 oct 2023]; 23(1): 45-51.  DOI: https://doi.org/10.7861/clinmed.2022-0561

11 octubre 2023 |Fuente: IntraMed| Tomado de Artículos