Este hallazgo puede marcar un hito en el desarrollo de fármacos de nueva generación

En las últimas décadas se ha desarrollado la terapia dirigida con el uso de los primeros fármacos que actúan específicamente contra dianas (causas) moleculares del cáncer, lo que aumenta su eficacia y reduce los efectos secundarios. Muchos de ellos son fármacos que inhiben la acción de enzimas llamadas tirosina-quinasas, y han supuesto un avance significativo en el tratamiento dirigido contra varios tipos de cáncer. Por eso es relevante que el grupo del investigador Iván Plaza-Menacho, del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO), haya descubierto un nuevo mecanismo de activación para la primera tirosina-quinasa conocida, que es también el primer oncogén.

“Hemos descubierto un nuevo paradigma en el mecanismo de acción del primer oncogén identificado, c-Src, con importantes implicaciones en el descubrimiento de fármacos de nueva generación”, explica Plaza-Menacho, jefe del Grupo de Quinasas, Fosforilación de Proteínas y Cáncer del CNIO.    El estudio se publica en Nature Communications.

Un oncogén sobreactivado en los tumores más prevalentes

Las quinasas modifican químicamente otras proteínas agregándoles el grupo químico fosfato, y esa modificación (la fosforilación) actúa como señal química que activa la proliferación celular. Cuando las quinasas funcionan mal las células reciben constantemente la orden de proliferar, dando lugar a la formación de un tumor.

Esta relación entre el cáncer y c-Src se descubrió molecularmente a finales de los años setenta, pero pese al tiempo transcurrido aún no se entiende del todo, y se sigue investigando. El oncogén c-Src aparece sobreactivado en aproximadamente el 50 por ciento de tumores de colon, hígado, pulmón, mama, próstata y páncreas. Lo que desvela el nuevo trabajo es un nuevo mecanismo, inesperado, por el que c-Src puede activarse a sí mismo de forma autónoma mediante la autofosforilación (el proceso por el cual una proteína se fosforila así misma) y provocar cáncer.

El oncogén c-Src aparece sobreactivado en aproximadamente el 50% de tumores de colon, hígado, pulmón, mama, próstata y páncreas

Hasta la fecha se sabía que la función y actividad del oncogén c-Src están controlados por otra proteína quinasa, CSK, que fosforila una tirosina clave en c-Src para inhibir su actividad. Pero los investigadores del CNIO muestran ahora que c-Src, además, “tiene la capacidad de regular de forma autónoma la fosforilación de dicha tirosina clave fosforilándose así misma”, señala Iván Plaza.

Los autores han logrado diseccionar a alta resolución la secuencia de autofosforilación, y también cómo se produce el ensamblaje de la molécula activa que actúa como quinasa, con la molécula que es fosforilada que actúa como substrato.

Nueva diana terapéutica

Existen inhibidores dirigidos contra la actividad de c-Src con aplicaciones terapéuticas. Por ejemplo, dasatinib ha sido aprobado para el tratamiento de pacientes con leucemia mieloide múltiple y leucemia linfocítica aguda. Actualmente hay en curso ensayos clínicos con pacientes de cáncer de mama metastático, cáncer de colon y próstata con inhibidores que actúan sobre la actividad de c-Src con otras quinasas, por ejemplo, bosutinib, bafetinib o saracatinib.

Los nuevos resultados obtenidos por el grupo del CNIO tienen implicaciones importantes en el diseño y búsqueda de nuevos fármacos

Los nuevos resultados obtenidos por el grupo del CNIO “tienen implicaciones importantes en el diseño y búsqueda de fármacos de nueva generación que bloqueen de una manera más específica la función alostérica y no catalítica como substrato de c-Src”, señala Iván Plaza-Menacho. El investigador avanza que “en el futuro queremos determinar la estructura tridimensional de c-Src en su formato completo, y saber cómo se ensambla y con qué moléculas es capaz de interaccionar y regular a nivel celular cuando está hiperfosforilada en cáncer”.

Referencia

Cuesta-Hernández H N, Contreras J, Soriano-Maldonado P, Sánchez Wndelmer J, Yeung W, Martín Hurtado A, et al. An allosteric switch between the activation loop and a c-terminal palindromic phospho-motif controls c-Src function. Nat Commun[Internet].2023[citado 4 nov 2023]; 6548. https://doi.org/10.1038/s41467-023-41890-7

6 noviembre 2023 | Fuente: CNIO| Tomado de Noticias

La notable interacción entre los anticuerpos dirigidos contra las glicoproteínas RBD y de la espícula (S) del SARS-CoV-2 y la proteína E del virus dengue serotipo 2 (DENV) podría potenciar y agravar el cuadro clínico del dengue.

El trabajo publicado en Europe PMC destaca el hallazgo de una reacción de potenciación de la infección por dengue para el desarrollo de las estrategias de inmunización contra el SARS-CoV-2, en especial en regiones donde el dengue es endémico.

Particularidades del dengue

La infección primaria por el virus dengue confiere inmunidad permanente contra la infección secundaria homotípica, pero parcial ante una provocación heterotípica. Esta última se correlaciona con síntomas severos como consecuencia de una mayor viremia por el mecanismo denominado potenciación dependiente de anticuerpos (PDA), que se produce cuando anticuerpos en concentraciones subneutralizantes de una infección previa se unen al virión del DENV en casos de reinfecciones con un serotipo diferente y promueven el ingreso del virus a células que posean el receptor Fc.

La enfermedad por dengue registra una elevada prevalencia en zonas tropicales y subtropicales del mundo.

El estudio de Translational Health Science and Technology Institute (Faridabad, Haryana, India) evalúa el impacto de los anticuerpos anti-SARS-CoV-2 sobre la infección por DENV-2 provocado por el aumento reciente de los casos de dengue y los informes de reactividad cruzada potencial con anticuerpos anti-SARS-CoV-2.

Los autores recogieron muestras de plasma humano de la etapa de convalecencia recogidas durante las diferentes olas de la pandemia de COVID-19.

Con la intención de evaluar su capacidad para producir una PDA en cultivos celulares en caso de infección por DENV-2, utilizaron células de líneas mieloides humanas K562 y U937, junto con un panel de anticuerpos desarrollados contra SARS-Cov-2.

Para identificar los anticuerpos que indujeran más reacciones cruzadas al formar complejos con la proteína E de DENV-2, los investigadores realizaron análisis cualitativos y cuantitativos con diversos programas de acoplamiento con el fin de elegir los que desencadenaran la mejor respuesta.

Analizaron además la cinética de la unión de dos anticuerpos anti-SARS-CoV-2 con la envoltura del virus dengue y la proteína S del coronavirus y analizaron la reactividad cruzada mediante ensayos de inmunofluorescencia en células infectadas con DENV2 teñidas con anticuerpos y sueros animales dirigidos contra SARS-Cov-2.

El artículo explica que los anticuerpos anti-SARS-CoV-2 desarrollados en respuesta a una infección natural en seres humanos o por inmunización experimental en animales reaccionaron en forma cruzada con DENV-2 y tuvieron la capacidad de potenciar la infección por este virus en células K562 y U937.

Una prueba de reacción en cadena de polimerasa cuantitativa que detectaba ARN genómico de DENV demostró que 7 de 10 muestras de plasma humano de convaleciente de COVID-19 produjeron mayores tasas de replicación viral en las células K562 que las correspondientes a control.

Estos datos se correlacionaron con un aumento de las células positivas para DENV observadas en la citometría de flujo.

Resultados del trabajo

Uno de los anticuerpos contra el SARS-CoV-2, el CR3022, mostró una reactividad cruzada estadísticamente significativa (con mayor intensidad media de fluorescencia) que otros anticuerpos examinados en las imágenes de microscopia confocal, caracterizada por usar un punto de escaneo o puntos de luz que iluminan la muestra.

De manera similar, los estudios de simulación computarizada e in vitro indicaron una fuerte interacción entre los anticuerpos anti-SARS-CoV-2 y la proteína E del DENV-2.

La investigación da cuenta de una reactividad cruzada entre plasma de convaleciente y anticuerpos anti-SARS-CoV-2 y el DENV2 y asimismo observaron una afinidad de unión muy potente de los anticuerpos dirigidos contra las proteínas RBD y S del coronavirus con dímeros de proteína E estabilizados de DENV-2.

Los autores atribuyen la interacción a dos mecanismos posibles:

1) una vía extrínseca, que implicaría una mayor entrada del virus en las células de la huésped mediada por el receptor Fc, lo que conduciría a un aumento de la cantidad de células infectadas y

2) otra intrínseca, con una supresión de la respuesta inmunitaria antiviral del huésped y aumentos de la replicación y producción de virus por las células infectadas.

El aumento del porcentaje de células infectadas por DENV-2 también detectado indicaría una mayor internalización del virus y, posiblemente, la presencia de al menos una vía extrínseca para la PDA.

Diversas investigaciones sugieren que las coinfecciones con dengue y SARS-CoV-2 que con mayor frecuencia presentan síntomas típicos de dengue y mayores tasas de mortalidad, posiblemente se deban a una potenciación de la infección por DENV por los anticuerpos contra el coronavirus.

Algunos estudios también plantearon la necesidad de investigar si los anticuerpos inducidos en respuesta a las diversas vacunas contra el SARS-CoV-2 podrían potenciar infecciones por DENV.

Puesto que los virus del dengue y de la COVID-19 circulan simultáneamente en varios países, los autores opinan que es necesario profundizar las investigaciones y tal vez, considerar nuevas estrategias de inmunización que tengan en cuenta la estacionalidad del dengue cuando se analizan las políticas de aplicación de vacunas contra SARS-CoV-2, en particular en aquellos países donde el dengue es endémico.

Referencia

Jakhar K, Sonar S, Singh G, Sarkar T, Tiwari M, Kaur J, et al. SARS-CoV-2 antibodies cross-react and enhance dengue infection. bioRxiv[Internet]. 2023[citado 4 nov 2023].  DOI: 10.1101/2023.10.09.557914.

6 noviembre 2023 | Fuente: SIICSALUD| Tomado de Noticias biomédicas

Una próxima declaración conjunta sobre urgencias hiperglucémicas en adultos con diabetes restará importancia a la glucosa como criterio de diagnóstico para la cetoacidosis diabética, junto con muchas otras actualizaciones de la última declaración sobre el tema, publicada hace 14 años.

Basado en extensas revisiones de la literatura y observaciones de las tendencias actuales, el nuevo documento, que se publicará próximamente, cubrirá el diagnóstico y tratamiento de las dos emergencias hiperglucémicas agudas más graves observadas en adultos, la cetoacidosis diabética y el estado hiperosmolar hiperglucémico.

Una novedad en la versión 2023 será un fuerte énfasis en los riesgos excesivos de morbilidad y mortalidad asociados con la presentación «híbrida» cada vez más frecuente de las dos afecciones juntas, que ahora se observa en aproximadamente un tercio de los casos. El nuevo informe también instará a los médicos a investigar por qué la persona experimentó la emergencia.

Si bien se reconoce que la diabetes de nueva aparición y las infecciones son causas precipitantes de la cetoacidosis diabética, se debe identificar si existe una omisión de insulina relacionada con las finanzas, la salud mental u otros determinantes sociales, y se debe dirigir a los pacientes a los recursos apropiados, dijeron los expertos que anticipan el nuevo informe de la European Association for the Study of Diabetes (EASD) en el próximo congreso.

«El desafío es que, aunque estuvimos progresando durante mucho tiempo en términos de esas crisis hiperglucémicas, en realidad nos hemos estancado y todavía hay muchas personas siendo hospitalizadas, y cuando miras a escala global, hay aún más», advirtió el Dr. Robert A. Gabbay, Ph. D., director médico y científico de la American Diabetes Association (ADA).

El nuevo informe de consenso contará con el respaldo conjunto de la American Diabetes Association, la European Association for the Study of Diabetes, la American Association of Clinical Endocrinology, la Diabetes Technology Society y las Joint British Diabetes Societies for Inpatient Care. La declaración de consenso anterior sobre el tema fue publicada en 2009 únicamente por la American Diabetes Association.

Las nuevas definiciones de cetoacidosis diabética y estado hiperosmolar hiperglucémico reflejan tendencias emergentes

La declaración revisará la definición de cetoacidosis diabética, en parte impulsada por la creciente aparición y reconocimiento de la cetoacidosis euglucémica que surge del uso de inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa tipo 2 (SGLT2). Para todos los pacientes con crisis hiperglucémica, el límite de hiperglucemia ahora se reduce a 200 mg/dl (11,1 mmol/l) desde los 250 mg/dl anteriores.

Sin embargo, el límite de glucosa se eliminó por completo para las personas con antecedentes de diabetes.

«Ambos cambios reconocen el amplio rango de niveles de glucosa en presencia de cetoacidosis diabética. Aproximadamente 10 % de la cetoacidosis diabética ocurre con euglucemia o casi normoglucemia», señaló la coautora, Dra. Shivani Misra, Ph. D., profesora clínica y consultora honoraria de medicina metabólica en el Imperial College, en Londres, Reino Unido.

Para evaluar la cetosis en la cetoacidosis diabética, la nueva declaración recomienda encarecidamente el uso de beta-hidroxibutirato, ya sea mediante una prueba en el lugar de atención o mediante una medición del nivel sérico en un laboratorio, con un límite bajo de ≥ 3,0 mmol/l. Alternativamente, se puede utilizar un valor de tira de cetonas en orina de 2+ o mayor.

Sin embargo, la prueba de beta-hidroxibutirato está más disponible ahora que en 2009 y se prefiere mucho a la medición de cetonas en orina, porque es la cetona predominante durante la acidosis. Además, el acetoacetato en orina (medido con las tiras) aumenta paradójicamente durante la resolución de la cetoacidosis diabética y pueden producirse interferencias farmacológicas con la medición de cetonas en orina, señaló la Dra. Misra.

La acidosis metabólica ahora se define como un pH <7,3 o una concentración de bicarbonato <18 mmol/l, frente a 15 en algunas directrices anteriores, incluida la del Reino Unido. Además, la brecha aniónica se eliminó de la definición principal, pero, según el documento, aún se puede utilizar en entornos donde las pruebas de cetonas no están disponibles.

Al igual que antes, la nueva declaración clasificará la cetoacidosis diabética en leve, moderada y grave, pero ahora, por primera vez, hay recomendaciones de atención para cada uno de esos niveles, así como para el estado hiperosmolar hiperglucémico.

Para el estado hiperosmolar hiperglucémico, el límite de glucosa de ≥ 600 mg/dl seguirá siendo el mismo. Pero ahora, la osmolalidad sérica efectiva se ha reducido de >320 a >300 mOsm/l para tener en cuenta el efecto de la deshidratación, junto con un criterio alternativo de osmolalidad sérica total > 320 mOsm/l. Los mismos dos cambios que con la cetoacidosis diabética tanto para las cetonas como para la acidosis también se han incluido para el estado hiperosmolar hiperglucémico.

Cuando se le solicitaron sus comentarios, el Dr. Charles Alexander, miembro de la audiencia en la sesión y consultor independiente de la industria de la diabetes, dijo a Medscape Noticias Médicas: «Me gustó la propuesta de eliminar la brecha aniónica en la toma de decisiones y centrarme en la medición de las cetonas en sangre, principalmente el betahidroxibutirato, en el diagnóstico de cetoacidosis diabética y seguimiento del efecto del tratamiento.

«Si alguien se encuentra bajo tratamiento con un inhibidor de cotransportador de sodio y glucosa tipo 2 (SGLT2), no es necesario vigilar los niveles de glucosa en sangre, que pueden ser normales o casi normales en el caso de la cetoacidosis diabética».

Pero el Dr. Alexander piensa que deberían haber eliminado los niveles de glucosa por completo como parte de la definición de cetoacidosis diabética/estado hiperosmolar hiperglucémico, incluso para personas sin diabetes.

«El problema es que la educación médica durante muchos años nos ha enseñado que la cetoacidosis diabética es una condición de nivel alto de glucosa en sangre, pero puede que no lo sea. Es bueno que dijeran que los niveles de glucosa en sangre no eran importantes si el paciente tenía antecedentes de diabetes. Sin embargo, una glucosa de 200 mg/dl puede no ser lo suficientemente baja si alguien está bajo tratamiento con un inhibidor de cotransportador de sodio y glucosa tipo 2. Es necesario que haya un umbral mucho más bajo para medir las cetonas en sangre en cualquier persona con náusea, vómito y dolor abdominal, independientemente del nivel de glucosa en sangre».

Manejo agudo: líquidos intravenosos, insulina y potasio

Al igual que la declaración de 2009, la nueva incluirá diagramas de flujo de manejo detallado para cetoacidosis diabética y estado hiperosmolar hiperglucémico, pero esta vez en color. Esta nueva declaración incluye algoritmos individuales para el manejo con líquidos intravenosos, insulina y potasio. El bicarbonato se eliminó y se relegó a una nota a pie que indica que solo debe considerarse si el pH es <7,0.

En cuanto al tratamiento con líquidos, la nueva declaración ofrece más información sobre el uso de cristaloides para la deshidratación y la recomendación de agregar dextrosa al tratamiento con líquidos por vía intravenosa como sustrato cuando la glucosa cae por debajo de 250 mg/dl, para prevenir la hipoglucemia. Para la cetoacidosis diabética euglucémica, la recomendación es incluir simultáneamente dextrosa y solución salina normal.

Y, por primera vez, la insulina subcutánea en lugar de la intravenosa se considera aceptable para la cetoacidosis diabética leve, pero no para la moderada o grave.

Se sugieren dos opciones para la insulina intravenosa en el estado hiperosmolar hiperglucémico: se puede administrar primero el líquido y agregar una infusión de insulina de dosis fija y baja, o se pueden administrar líquidos e insulina al mismo tiempo.

Los criterios para la resolución de la cetoacidosis diabética son un pH venoso ≥ 7,3 o bicarbonato > 18 mmol/l, cetonas < 0,6 mmol/l y glucosa idealmente < 200 mg/dl (11,0 mmol/l). Para el estado hiperosmolar hiperglucémico, se sugiere resolución cuando la osmolalidad sérica medida o calculada cae a < 300 mosm/kg, la glucosa en sangre es < 250 mg/dl (13,9 mmol/l), la producción de orina > 0,5 ml/kg/hora y el estado cognitivo mejora.

La declaración también proporcionará opciones recomendadas detalladas para la transición de insulina intravenosa a insulina subcutánea, pero deja al criterio clínico la decisión de cuándo se puede dar de alta al paciente. No se recomienda el inicio o la continuación de inhibidores de cotransportador de sodio y glucosa tipo 2 en ningún momento durante la hospitalización por crisis de hiperglucemia.

Mitigar las complicaciones, prevenir la recurrencia

Además de enumerar las posibles complicaciones del tratamiento de las crisis hiperglucémicas, tal como lo hacía la declaración de 2009, la nueva ofrecerá estrategias de mitigación para algunas de las más frecuentes. Para prevenir la hipoglucemia, se recomienda monitorear frecuentemente la glucosa en sangre además de agregar dextrosa a los líquidos intravenosos cuando la glucosa cae por debajo de 250 mg/dl.

Para la prevención de la hipopotasemia, que ocurre en aproximadamente la mitad de los pacientes tratados por cetoacidosis diabética y estado hiperosmolar hiperglucémico, el consenso recomienda monitorear el potasio cada cuatro horas y reponerlo añadiendo líquidos.

La lesión renal aguda, que también ocurre en aproximadamente la mitad de las personas tratadas por cetoacidosis diabética o estado hiperosmolar hiperglucémico, generalmente se resuelve con hidratación. Se recomienda monitorear diariamente la función renal.

Prevención de la recurrencia: muchos factores más allá de los clínicos

La prevención de la recurrencia con reingreso por cetoacidosis diabética o estado hiperosmolar hiperglucémico, que ocurre en hasta 22 % de los pacientes estadounidenses dentro de los 30 días, implica un seguimiento estrecho dentro de las dos a cuatro semanas posteriores al alta (incluso a través de telemedicina) y la evaluación de las posibles causas, incluyendo trastornos de salud mental y determinantes sociales de la salud.

Se debe proporcionar una educación adecuada, incluida una «educación estructurada» que incluya la resolución de problemas, reglas para los días de enfermedad, técnicas de inyección, revisión de las dosis de insulina, consideración del monitoreo continuo de la glucosa y pruebas caseras de cetonas.

Los pacientes deben recibir un suministro adecuado de insulina y equipo duradero para la diabetes, junto con información de contacto de los profesionales de la salud que puedan ayudarlos. Los profesionales de servicios sociales pueden ser útiles para los pacientes que carecen de un acceso confiable.

El Dr. Gabbay dijo a Medscape Noticias Médicas: «Lo revelador es que normalmente tendemos a pensar en la cetoacidosis diabética como la forma en que las personas tienden a ser diagnosticadas con diabetes y, sí, es cierto, pero eso es solo una minoría de personas. Esos síntomas podrían prevenirse mediante pruebas de detección, pero todas estas otras personas y la cantidad de episodios recurrentes es un área que de verdad implica que existe una falla del sistema y podemos hacerlo mejor para garantizar que no suceda».

La educación es solo una parte de ello, subrayó. «No es solo una cuestión de inteligencia. Son factores sociales, y puede haber problemas psicológicos complejos y problemas de salud mental. Necesitamos detectar esas cosas cuando vemos que alguien regresa por segunda, tercera, quinta o sexta vez. Todos lo hemos visto. Educarlos para que simplemente tomen insulina no es la respuesta… Hay que hacer preguntas e involucrarlos para que profundicen un poco más».

El Dr. Gabbay es empleado de la American Diabetes Association. El Dr. Alexander ha informado que es asesor no remunerado de diaTribe y consultor de Kinexum. La Dra. Misra ha recibido honorarios como oradora de Sanofi y ABCD y una subvención de investigación iniciada por investigadores de Dexcom, y es fideicomisaria de la Diabetes Research and Wellness Foundation en el Reino Unido.

Referencias

Umpierrez G, Hirsch IB, Dhatariya K, Misra S, Galindo RJ, Fadini GP, Gabbay RA. EASD/ADA Symposium: Hyperglycaemic crises in adult patients with diabetes consensus report. European Association for the Study of Diabetes Annual Meeting. Hamburgo: Alemania; 2023.

Kitabchi AE, Umpierrez GE, Miles JM, Fisher JN. Hyperglycemic crises in adult patients with diabetes. Diabetes Care[Internet]. 2009[citado 4 nov 2023];32(7):1335-43. doi: 10.2337/dc09-9032. PMID: 19564476.

6 noviembre 2023 | Fuente: Medscape| Tomado de Noticias Médicas

Las manifestaciones urológicas y complicaciones de la hiperplasia prostática benigna podrían agravarse en asociación con infecciones de Covid-19 (incluídas las asintomáticas), con la provocación de una mayor incidencia de retención urinaria, hematuria y necesidad de tratamiento combinado.

El artículo SARS-CoV-2 infection correlates… publicado por la revista Journal of Internal Medicine, explora la correlación entre la infección por coronavirus y la evolución de los síntomas de la vía urinaria inferior asociados con la hiperplasia prostática benigna. Aborda la brecha de investigación actual con datos del mundo real a gran escala.

Alcances de la Covid-19

El virus del síndrome respiratorio agudo severo 2 (SARS-CoV-2) puede afectar numerosos sistemas extrarrespiratorios.

La fisiopatología subyacente implica el ingreso del virus a las células mediante la participación de la enzima convertidora de angiotensina 2 (ACE2) como receptor de entrada cuando también se expresa la proteasa de superficie TMPRSS2.

Diversos trabajos informaron que, entre muchos sistemas orgánicos, las células epiteliales de la próstata expresan ACE2 y TMPRSS2, por lo que la vía urinaria inferior de los hombres sería uno de los objetivos del SARS-CoV-2. Otras vías fisiopatológicas de la afección prostática serían la expresión de TMPRSS2 dependiente de los andrógenos, la cascada de la inflamación y la alteración de la regulación metabólica asociada con el coronavirus.

Detalles del estudio

Los autores realizaron un estudio retrospectivo de cohortes para comparar las incidencias de síntomas urológicos y de complicaciones en pacientes con resultados positivos para SARS-CoV-2 en la reacción en cadena de polimerasa (PCR) y en un grupo de control de pacientes comparables no infectados.

Sobre una población total de 176 006 pacientes que recibían monoterapia con bloqueadores de adrenorreceptores alfa 1 para el tratamiento de síntomas del tracto urinario inferior, se analizaron 17 986 (8 993 con PCR positiva para SARS-CoV2 y la misma cantidad con resultados negativos que integraron el grupo de control).

La investigación determinó las tasas de incidencia de retención urinaria, hematuria, infección del tracto urinario y bacteriuria, así como de la necesidad de agregar un inhibidor de 5-alfa reductasa para el tratamiento combinado de los síntomas del tracto urinario inferior. Incluyó también análisis de subgrupos por edad y gravedad de la infección por coronavirus.

Diferencias entre los grupos

Entre ambos grupos las diferencias fueron considerables en la incidencia de las principales variables analizadas, con tasas de retención urinaria, hematuria, infección del tracto urinario y bacteriurias significativamente más altas en los pacientes infectados por SARS-CoV-2. La incidencia también fue mayor al agregar el tratamiento combinado con inhibidores de 5-alfa reductasa.

Los análisis de subgrupos estratificados por edades revelaron que la mayor incidencia de complicaciones de la hiperplasia prostática benigna podía observarse en todos los grupos etarios, excepto en los pacientes más jóvenes.

La retención urinaria y la bacteriuria demostraron diferencias estadísticamente notables en todos los pacientes mayores de 50 años infectados por coronavirus, mientras las infecciones urinarias y la necesidad de tratamiento combinado fueron más relevantes en los mayores de 60 años. Sin embargo, no hubo registros de diferencias entre los grupos cuando fueron analizados por categorías de gravedad de la infección.

Hallazgos de la investigación

Según los autores, este fue el estudio de cohortes más extenso que reveló una mayor incidencia de síntomas relacionados con la hiperplasia prostática benigna en hombres infectados por coronavirus.

Esta asociación se explicaría por la expresión de las enzimas que desencadenan el cuadro inflamatorio del SARS-CoV-2, así como por la alteración de la regulación metabólica desencadenada por el virus, con aumento del estrés oxidativo.

Los resultados mostraron una fuerte correlación positiva que sugiere la existencia de manifestaciones urológicas significativas de la infección viral que representarían una carga considerable de síntomas y complicaciones.

Un hallazgo notable fue la incidencia muy superior de complicaciones de la hiperplasia prostática benigna en los grupos de hombres adultos mayores.

La infección por COVID-19 afecta con mayor gravedad a los pacientes con edades avanzadas, señalan los autores. Tal vez debido a la historia natural de la afección prostática, con progresión longitudinal etaria a medida que aumentan el tamaño de la próstata y el agravamiento de los síntomas, los pacientes mayores fueron más susceptibles a las complicaciones urológicas de la infección por el virus.

Según los investigadores, incluso los pacientes con infecciones leves o asintomáticas pueden presentar compromiso urológico y experimentar las complicaciones de la hiperplasia prostática benigna. Aclaran además que la menor incidencia de infecciones urinarias y bacteriuria detectada en pacientes con infecciones leves por coronavirus podría relacionarse en quienes presentan los cuadros más graves con mayor compromiso inmunológico y aumento de los procedimientos de cateterismo urinario.

Al finalizar, el artículo remarca que los médicos deben conocer las manifestaciones urológicas de la infección por SARS-CoV-2 y la mayor incidencia de complicaciones de la vía urinaria inferior en los hombres, porque los síntomas pueden aparecer independientemente de la gravedad de la infección por COVID-19, con incidencias similares de retención urinaria y hematuria, incluso en las infecciones asintomáticas.

Referencia

Liu AQ, Chiu PKF, Yee SC-H, Ng C-F, Teoh JY-C. SARS-CoV-2 infection correlates with male benign prostatic hyperplasia deterioration. J Intern Med. 2023; 00: 1–9. DOI https://doi.org/10.1111/joim.13719

6 noviembre 2023 | Fuente: SIICSALUD| Tomado de Noticias biomédicas

El cáncer de mama diagnosticado en el embarazo o el posparto tiene peor pronóstico, de ahí la necesidad de métodos eficaces de detección precoz, una evidencia que se constata a diario en la unidad multidisciplinaria específica para tratar estos casos dentro de la Unidad de Mama del Hospital Universitario Vall d’Hebron en Barcelona, España.

En esta línea, en la que trabaja el equipo liderado por la Dra. Cristina Saura, Ph. D., jefa de la unidad y también del Grupo de Cáncer de Mama del Vall d’Hebron Instituto de Oncología (VHIO), se sitúan los resultados de un estudio recientemente publicado en Cancer Discovery, y en el que por primera vez se ha demostrado que la leche materna de las pacientes con cáncer de mama contiene ADN tumoral circulante (ADNct), susceptible de ser detectado mediante una biopsia líquida de esa leche.

La Dra. Saura explicó a Medscape en español cuál fue el motivo —en cierta medida, «sobrevenido»— de poner en marcha esta investigación: «En este caso fue la inquietud de una paciente con cáncer de mama diagnosticada durante el embarazo de su tercera hija; fue de ella en realidad de quien surgió la idea del proyecto. Le preocupaba haber transmitido el tumor a través de la leche materna a su segunda hija durante el periodo de lactancia, que había sido largo y se había prolongado hasta poco tiempo antes del diagnóstico de su cáncer de mama, así que nos trajo una muestra de leche materna que tenía guardada en su congelador».

«Y es ahí, gracias a ella, donde empezó nuestro proyecto ya que, aunque sabemos que el cáncer de mama no se transmite a través de la leche materna, decidimos analizar la muestra a la búsqueda de marcadores que pudieran ayudarnos en la investigación. Y, efectivamente, al analizar la leche materna de la paciente, encontramos ADN con la misma mutación que estaba presente en su tumor», añadió la Dra. Saura, quien apuntó que la leche materna analizada se había congelado más de un año antes del diagnóstico de cáncer de la paciente.

En cuanto a la metodología, Ana Vivancos, Ph. D., jefa del Grupo de Genómica del Cáncer del VHIO y otra de las autoras del estudio, comentó que se emplearon dos técnicas, secuenciación de nueva generación (NGS) y reacción en cadena polimerasa digital de sola gota (ddPCR) para analizar las muestras de leche materna y de sangre, comprobando así la existencia de ADNct en la leche materna.

«Fuimos capaces de detectar mutaciones presentes en el tumor de pacientes con cáncer de mama en su muestra de leche en 13 de las 15 pacientes analizadas, mientras que en las muestras de sangre recogidas en el mismo momento solo se detectó ADN tumoral circulante en una de ellas», afirmó Vivancos. «En cuanto a las muestras de las dos pacientes en las que no se detectó mutación, se comprobó que eran de calostro recogido en las primeras horas de la lactancia».

Asimismo, para dar utilidad práctica a este hallazgo, el equipo investigador diseñó un papel genómico basado en secuenciación de nueva generación como posible método de detección precoz del cáncer de mama. «Hemos desarrollado un panel basado en química de captura híbrida y con identificadores moleculares únicos (UMIs) que aseguran una mejor sensibilidad en la secuenciación de nueva generación. El diseño del panel se ha ajustado, basándonos en la literatura existente, a los genes más frecuentemente mutados en el cáncer de mama en mujeres jóvenes, menores de 45 años».

Según Vivancos, este panel tiene una sensibilidad de más de 70%, lo que significa que de las muestras de las pacientes analizadas con este se hubieran detectado 7 de 10 casos con una especificidad de 100 %.

«En la práctica, el diseño del panel permitiría detectar alteraciones en más de 95 % de los casos de cáncer de mama en mujeres de edad inferior a 45 años. Por lo tanto, su uso en el escenario de detección precoz de este tumor durante la lactancia debería contribuir a resolver una necesidad médica no cubierta a día de hoy», señaló Vivancos.

En relación con esta necesidad no resuelta, la Dra. Saura incidió en que actualmente no se dispone de ningún sistema o herramienta que permita sospechar de forma precoz de un tumor de mama en embarazadas antes del diagnóstico, «y, precisamente, el objetivo de esta investigación, que ahora se tiene que validar con un grupo más grande de mujeres en un estudio clínico, sería implantar el cribado de cáncer de mama en mujeres que acaban de dar a luz».

Contacto más directo con las células tumorales

En opinión de la Dra. Saura, esto facilitaría que, al igual que en España se realiza la punción del talón con una pequeña muestra de sangre del recién nacido para descartar patologías metabólicas, se recogieran muestras de leche materna de todas las mujeres que den a luz, para descartar o diagnosticar el cáncer de mama.

En cuanto a las ventajas potenciales que tendría la biopsia líquida de leche materna frente a técnicas similares, como por ejemplo la biopsia líquida en sangre, Vivancos remitió a los resultados de su estudio: «Hemos visto que la biopsia líquida en leche materna era positiva para la presencia de ADN tumoral circulante en 87 % de los casos, mientras que la sangre solo mostró presencia de este marcador en 8%. Esta diferencia indica que la leche materna es un biofluido que está en contacto más directo con las células tumorales y que, por lo tanto, será más informativo en estadios más iniciales».

La Dra. Saura apuntó sobre estos tumores en embarazadas o en el posparto que los datos reafirman una realidad: «En general, suelen tener un peor pronóstico por ser, en una gran parte de los casos, un diagnóstico en estadios avanzados. Además, se suele asumir que hay alteraciones fisiológicas de la mama, consideradas normales durante la gestación y la lactancia, que pueden esconder un tumor en desarrollo. El hecho es que el cáncer de mama durante el posparto, entendiendo como posparto la definición actual que corresponde a los 10 años posteriores al parto, representa entre 40 % y 45 % de los casos de cáncer de mama diagnosticados antes de los 45 años».

Las investigadoras tienen previsto dar continuidad a este proyecto: «Nuestro siguiente paso para confirmar la utilidad de la leche materna como nueva herramienta de biopsia líquida para la detección precoz del cáncer de mama en el periodo posparto es realizar esta prueba no invasiva en miles de mujeres», informó la Dra. Saura.

Objetivo, «estandarizarla» como método de screening

«Basándonos en los resultados que hemos publicado, estamos iniciando un estudio dirigido a recoger muestras de leche materna de 5 000 mujeres sanas de todo el mundo que se hayan quedado embarazadas a partir de los 40 años o a cualquier edad que sean portadoras de mutaciones que aumentan su riesgo de padecer cáncer de mama», añadió la especialista.

Acerca de cuándo está previsto disponer de resultados preliminares de este nuevo estudio, la Dra. Saura afirmó que aún no es posible aventurarse a concretar este dato «ya que estamos pendientes de recibir financiación para avanzar en este trabajo, pero vamos analizando caso a caso y, por supuesto, si detectamos alguna anomalía en estas mujeres, seguiremos el protocolo establecido para confirmar el diagnóstico e iniciar un tratamiento si fuera preciso».

Sobre si es factible que la biopsia líquida de leche materna llegue a «normalizarse» como método de screening para las mujeres en edad reproductiva con antecedentes o factores de riesgo de desarrollar un cáncer de mama, Vivancos afirmó que «ese sería el escenario futuro que visualizamos y al que nos gustaría contribuir con evidencia científica para conseguir hacerlo realidad».

«Por el momento, nuestro objetivo es validar que el ADN tumoral circulante puede detectarse mediante biopsia líquida en la leche materna incluso antes de que el cáncer de mama pueda diagnosticarse mediante técnicas de imagen convencionales. Si validamos estos resultados preliminares podremos detectar precozmente el cáncer de mama con una prueba no invasiva como la biopsia líquida de la leche materna», señaló por su parte la Dra. Saura.

Finalmente, y en cuanto a las asignaturas pendientes que aún existen en la detección y el abordaje del cáncer de mama durante el embarazo, la especialista puso de relieve el impacto emocional que tiene para las mujeres y para su entorno el diagnóstico de un cáncer gestacional «pero lo primero que tienen que saber es que el diagnóstico no es necesariamente sinónimo de interrupción del embarazo, sino que este tumor se puede tratar durante la gestación ya que es posible hacer cirugía en cualquier momento y quimioterapia a partir del segundo trimestre. Prueba de ello son los 72 niños que han nacido en este contexto en los últimos 20 años en el Hospital Universitario Vall d’Hebrón, que es pionero en España gracias a un programa multidisciplinar para informar y hacer un seguimiento específico a las mujeres a las cuales se les diagnostica un tumor de mama durante el embarazo».

Referencia

Saura C, Ortiz C, Matito J, Arenas E, Suñol A, Martín A, et al.  Early-Stage Breast Cancer Detection in Breast Milk. Cancer Discov[Internet].2023[citado 3 nov 2023];13(10):2180-2191. doi: 10.1158/2159-8290.CD-22-1340. PMID: 37704212.    https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37704212/

4 noviembre 2023|Fuente: Medscape| Tomado de Noticias y Perspectivas

Para las mujeres que se someten a fertilización in vitro (FIV), retrasar la siguiente transferencia de embrión congelado (TEC) durante al menos seis meses después de una pérdida clínica de embarazo (PCE) está asociado con mejores resultados de embarazo, según un estudio publicado en línea el 31 de octubre en JAMA Network Open.

Ze Wang, M.D., de la Universidad de Shandong en Jinan, China, y colegas examinaron la asociación entre diferentes longitudes de intervalo interembarazo (IIE) después de una PCE previa y los resultados del embarazo de la siguiente TEC en un estudio de cohorte retrospectivo que involucra a mujeres que se sometieron a transferencia de blastocisto descongelado dentro de un año después de una PCE durante el tratamiento de FIV. El análisis incluyó a 2 433 mujeres que recibieron tratamiento de FIV: 13.9, 55.4 y 30.7 por ciento con un IIE de menos de tres meses, de tres a menos de seis meses y de seis a 12 meses, respectivamente.

Los investigadores encontraron que los IIE más cortos (menos de tres y de tres a menos de seis meses) estaban asociados con una reducción en las probabilidades de embarazo clínico (razones de momios ajustadas, 0.70 y 0.79, respectivamente), parto vivo (razones de momios ajustadas, 0.64 y 0.74, respectivamente) y parto vivo saludable (razones de momios ajustadas, 0.63 y 0.79, respectivamente) en comparación con un IIE de seis a 12 meses. Las mujeres con IIE más cortos tenían un mayor riesgo de pérdida total del embarazo (razones de momios ajustadas, 1.87 y 1.29, respectivamente) en comparación con las mujeres con un IIE de seis a 12 meses.

«Los mecanismos causales que subyacen a la asociación entre un IIE corto y resultados de embarazo desfavorables siguen siendo poco claros», escriben los autores.

Referencia

Wang Z, Meng Y, Shang X, Suo L, Zho D, Han X, et al. Interpregnancy Interval After Clinical Pregnancy Loss and Outcomes of the Next Frozen Embryo Transfer. JAMA Netw Open [Internet].2023[citado 3 nov 2023];6(10):e2340709. doi:10.1001/jamanetworkopen.2023.40709  https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37906188/

4 noviembre 2023|Fuente: HealthDay | Tomado de Noticias Salud