Un nuevo estudio ha descubierto por qué la inmunoterapia no siempre funciona en ciertos tipos de cáncer. Dirigido por investigadores del Instituto Europeo de Bioinformática de EMBL (EMBL-EBI), del Laboratorio Cold Spring Harbor (CSHL), y del Instituto Tecnológico de Massachusetts (MIT), el trabajo se enfoca en entender por qué algunos tumores fallan en responder a los Inhibidores de puntos de control inmunitario (ICIs), un tipo de inmunoterapia aprobada que aprovecha el sistema inmunológico del paciente para atacar y eliminar las células cancerígenas.

Los ICIs han transformado el panorama del tratamiento para los pacientes con cáncer. La tasa de respuesta oscila entre el 15 % y el 60 %, pero aún no está claro por qué algunos pacientes no responden al tratamiento. Entender lo que sucede a nivel celular podría ayudar a los médicos a predecir qué pacientes tienen más probabilidades de responder y a guiar las decisiones de tratamiento. Se sabe que los ICIs son más eficaces en los tumores con deficiente en la reparación de errores de emparejamiento del ADN (MMRd), pero aun así sólo la mitad de los tumores MMRd responden a los ICIs y, entre los que responden, muchos, lamentablemente, recaerán. Este estudio analiza los complejos mecanismos subyacentes a la respuesta a los ICIs en pacientes con tumores MMRd.

¿Cuál es la deficiencia en la reparación de emparejamientos erróneos del ADN?

La reparación de emparejamientos erróneos del ADN (mismatch repair o MMR en inglés) es un mecanismo que nuestro cuerpo emplea para reconocer y reparar daños o mutaciones que ocurren durante la replicación del ADN. La deficiente en la reparación de emparejamientos erróneos (MMRd) significa que las células no pueden reparar mutaciones del ADN cuando se dividen, lo que puede provocar cáncer. Los tumores MMRd son más comunes en ciertos tipos de cáncer, por ejemplo, cáncer de colon, estómago y útero.

Los ICIs funcionan obstruyendo un punto de control inmunológico, una señal aprovechada por las células cancerosas para impedir que el sistema inmunológico detecte la gran cantidad de mutaciones encontradas dentro de las células cancerosas. Estas mutaciones pueden servir como señales que permiten al sistema inmunológico identificar y combatir el tumor. En el contexto de los ICIs, las señales de mutación más débiles conducen a una respuesta disminuida al tratamiento porque al sistema inmunológico le resulta más difícil encontrar y reconocer las células cancerosas.

Los hallazgos de este estudio, publicado en la revista Nature Genetics, destacan el papel fundamental que desempeña en este proceso la heterogeneidad intratumoral.

«Se trata de un importante conjunto de trabajos que proporciona nuevos conocimientos sobre los factores que controlan las respuestas inmunitarias contra el cáncer y por qué algunos tumores no responden a las terapias inmunoestimulantes», comentó Tyler Jacks, Profesor del Instituto Koch del MIT.

​​¿Qué es la heterogeneidad intratumoral?

La heterogeneidad intratumoral se produce cuando se encuentran muchas mutaciones diferentes en las distintas células que componen un tumor. Esta amplia variedad de mutaciones encontradas en todo el tumor emite una señal «diluida» que el sistema inmunológico no puede detectar tan fácilmente como cuando se encuentran las mismas mutaciones en todas las células tumorales.

«Una forma de visualizar este fenómeno es imaginar una multitud donde cada persona sostiene una linterna amarilla», explicó Isidro Cortés-Ciriano, líder del grupo de investigación en EMBL-EBI. “Si todos encienden su linterna, el rayo de luz amarilla se puede ver desde lejos. De manera similar, cuantas más células con las mismas mutaciones haya en un tumor, más fuerte será la señal y más probabilidades habrá de desencadenar una respuesta inmune. Sin embargo, si cada persona entre la multitud tiene una linterna de diferente color, la luz que emana de la multitud es menos clara y la señal se confunde. Por ello, si las células cancerosas tienen mutaciones diferentes, la señal es más difícil de distinguir y el sistema inmunológico no se activa, por lo que los ICIs no funcionan”.

Comprender la respuesta a la inmunoterapia

Los ICIs han demostrado una eficacia notable en tumores con un alto número de mutaciones, en particular, esto se aplica a tumores con neoantígenos clonales. Los neoantígenos clonales se producen cuando hay mutaciones idénticas en todas las células de un tumor. A pesar de esto, menos de la mitad de los tumores MMRd muestran una respuesta duradera a los ICIs, lo que representa un desafío importante para optimizar el tratamiento.

Más acerca de neoantígenos clonales

Se trata de proteínas únicas, específicas de tumores, que el sistema inmunológico puede potencialmente reconocer como extrañas. Surgen de mutaciones genéticas que impulsan la propagación del cáncer y de mutaciones neutras que se acumulan en el genoma durante el crecimiento tumoral. Debido a que cada célula del tumor comparte estas mutaciones clonales, la presencia de neoantígenos clonales hace que el tumor sea más visible y tenga más probabilidades de ser atacado por el sistema inmunológico, lo que potencialmente mejora la eficacia de tratamientos como las inmunoterapias.

Este estudio analiza los mecanismos moleculares que causan la resistencia a los ICIs en tumores MMRd y muestra que la heterogeneidad intratumoral (es decir, una amplia variedad de mutaciones diseminadas por el tumor) amortigua la respuesta inmune, lo que lleva a una disminución de la eficacia del tratamiento con ICIs.

«Nuestro objetivo era descifrar el misterio de por qué ciertos tumores, que deberían responder a la inmunoterapia, no lo hacen», dijo Peter Westcott, Profesor asistente en el Laboratorio Cold Spring Harbor, ex investigador postdoctoral en el MIT. Respecto a los tumores en su estudio, Westcott dijo «No hay duda de que estos tumores son MMRd, pero no responden. Ese es un resultado negativo profundamente interesante. Al estudiar los mecanismos detrás de esta resistencia, podemos allanar el camino para el desarrollo de estrategias de tratamiento más efectivas y personalizadas».

Mejorando las prácticas clínicas

Los hallazgos de este estudio proporcionan un medio para identificar qué pacientes tienen más probabilidades de beneficiarse del tratamiento con ICIs, destacando la necesidad de enfoques de tratamiento personalizados. En su investigación, los investigadores utilizaron modelos de ratón para demostrar que la inactivación de MMR no es suficiente para mejorar la capacidad de respuesta del paciente a los ICIs.

«Nuestra comprensión del cáncer mejora todo el tiempo y esto se traduce en mejores resultados para los pacientes», añadió Cortés-Ciriano. “Las tasas de supervivencia después de un diagnóstico de cáncer han mejorado significativamente en los últimos veinte años gracias a investigaciones y estudios clínicos avanzados. Sabemos que el cáncer de cada paciente es diferente y requerirá un enfoque personalizado. La medicina personalizada debe tener en cuenta las nuevas investigaciones que nos ayudan a comprender por qué los tratamientos contra el cáncer funcionan para algunos pacientes, pero no para todos”.

Acceso a datos clínicos

El estudio utilizó modelos preclínicos, incluidos modelos de ratón y líneas celulares, así como datos de ensayos clínicos de pacientes con cáncer de colon y gástrico, para estudiar y analizar las respuestas tumorales a los ICIs.

Utilizando datos clínicos, los investigadores observaron que los tumores de colon y estómago con una señal mutacional diluida causada por la heterogeneidad intratumoral mostraban una sensibilidad reducida al tratamiento con ICIs. Este hallazgo también sugiere que identificar el nivel de intensidad de la señal en tumores individuales podría ayudar a predecir la respuesta de un paciente a los ICIs en la clínica.

«Uno de los mayores retos del estudio fue conseguir acceso a los datos de los ensayos clínicos», explicó Isidro Cortés-Ciriano. «Esto destaca una vez más la importancia de que los datos de investigación sean accesibles a través de mecanismos seguros para que puedan reutilizarse para mejorar nuestra comprensión de la enfermedad».

Referencia

Westcott PMK, Muyas F, Hauck H, Smith OC, Sacks NJ, Jaeger AM, et al. Mismatch repair deficiency is not sufficient to elicit tumor immunogenicity. Nat Genet (2023). https://doi.org/10.1038/s41588-023-01499-4                    https://www.nature.com/articles/s41588-023-01499-4

Fuente: EurekaAlert     Copyright © 2023 by the American Association for the Advancement of Science (AAAS)

Ciudad de Guatemala, 10 sep (Prensa Latina) Los dos días de Jornadas Médicas gratuitas en esta capital de Guatemala que concluyeron hoy sumaron la atención de profesionales cubanos, miembros de la brigada en este país hace casi 25 años. En el recinto ferial Parque de la Industria, a donde miles de ciudadanos acudieron a recibir diferentes servicios complementarios, los de la Isla ofrecieron sus conocimientos en medicina general integral, oftalmología, ginecología y pediatría.

El especialista cubano en esta última, Abel Alejandro Bridón, en declaraciones a esta agencia calificó de extraordinaria la experiencia, con más de 60 pacientes diagnosticados sábado y también domingo.

El galeno, natural de Santiago de Cuba, describió que una madre escuchó la promoción del evento por las redes sociales, y decidieron venir con el niño desde lejos, más de una hora de camino, con un catarro común (gripe acá).

Aseguró haber atendido múltiples enfermedades, ejemplificó con una lactante de un mes traída por una malformación congénita, un diente que molesta a la mamá, pero sus padres muy agradecidos con las orientaciones.

Bridón, quien radica en el departamento de Zacapa, recibió casos de cardiópatas, postoperados, como una niña de 16 años cuyos padres buscaban una guía, porque –confesaron- no tienen dinero para enfrentar estas consultas y demás. El ginecólogo camagüeyano Armando Pérez, por su parte, explicó a Prensa Latina que llegaron muchas embarazadas, mujeres con síndrome climatérico, infecciones vaginales, trastornos de la menstruación, entre otras.

En general, la población asistente agradeció a las instituciones involucradas en este proyecto, a quienes se sumaron y fueron parte durante esta muestra de entrega y amor, subrayaron. Los hombres y mujeres de bata blanca de Cuba, con su característica solidaridad y humanismo, escribieron otra pequeña página dentro de los casi 25 años de trabajo ininterrumpido en los lugares más recónditos de esta nación.

El 5 de noviembre de 1998, como resultado del impacto del huracán Mitch, arribó el primer contingente de emergencia médica a Guatemala a la base naval del Pacífico, donde se instaló un hospital de campaña. A esos precursores le siguieron continuos relevos, todos con testimonios que perviven en el tiempo, vinculados incluso al enfrentamiento a un evento sísmico, a la erupción de volcán, entre otros tantos bien conmovedores.

10/09/2023

Fuente: (Prensa Latina) 

Tomado de la Selección Temática sobre Medicina de Prensa Latina. Copyright 2019. Agencia Informativa Latinoamericana Prensa Latina S.A.  

Redacción Ciencia, 5 sep (EFE).- Los riñones femeninos son más resistentes que los masculinos a enfermedades y lesiones, pero hasta ahora se desconocía por qué. Un nuevo estudio experimental ha revelado que la clave está en la testosterona, y que la reducción de sus niveles puede contribuir a mejorar las enfermedades renales.

Así lo recoge una investigación con ratones liderada por científicos de la Escuela de Medicina Keck de la Universidad del Sur de California publicada en la revista Developmental Cell, informa esta universidad en un comunicado.

Al ser los riñones femeninos más fuertes, los investigadores quisieron ver cuándo y de qué manera se ‘feminiza’ o ‘masculiniza’ la actividad genética de los riñones. De este modo, identificaron más de 1 000 genes con distintos niveles de actividad en los riñones de ratones machos y hembras, especialmente diferentes en una unidad de filtración del riñón que se ocupa de reabsorber la nutrientes como la glucosa o los aminoácidos.

Estas diferencias de capacidades entre un sexo y otro aparecieron cuando los ratones entraron en la pubertad, y se acentuaron cuando alcanzaron la madurez sexual. Para entender por qué ocurría esto, los investigadores usaron dos estrategias, por un lado castraron a los ratones machos antes de la pubertad para reducir sus niveles naturales de testosterona, y, por otro, eliminaron los sensores celulares conocidos como receptores de andrógenos que responden a las hormonas sexuales masculinas. Al mismo tiempo, sometieron a otros ratones machos a tres meses de restricción calórica, una forma indirecta de reducir la testosterona.

La conclusión alcanzada es que la reducción de la testosterona, de una u otra manera, ayuda a la recuperación de ciertos tipos de lesiones renales en ratones. Para comprobar si los mismos genes están implicados en las diferencias renales relacionadas con el sexo en los seres humanos, los científicos analizaron un número limitado de riñones y biopsias de donantes masculinos y femeninos. Respecto a los genes que diferían en su actividad variando del sexo, advirtieron un modesto solapamiento de los genes humanos con los de los ratones.

Los científicos realizaron experimentos similares con hígados de ratón, otro órgano que presenta diferencias relacionadas con el sexo, pero vieron que estas surgieron de forma independiente durante la evolución.

Referencia.

Lingyun Xiong, Jing Liu, Seung Yub Han, Kari Koppitch, Jin-Jin Guo, Megan Rommelfanger, Zhen Miao, Fan Gao, Ingileif B. Hallgrimsdottir, Lior Pachter, Junhyong Kim, Adam L. MacLean, Andrew P. McMahon. Direct androgen receptor control of sexually dimorphic gene expression in the mammalian kidney. Developmental Cell, September 05, 2023. DOI: https://doi.org/10.1016/j.devcel.2023.08.010

https://www.cell.com/developmental-cell/fulltext/S1534-5807(23)00406-9

Fuente: (Los Tiempos) Tomado de la Selección Temática sobre Medicina de Prensa Latina. Copyright 2019. Agencia Informativa Latinoamericana Prensa Latina S.A.

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