Científicos han propuesto una teoría sobre cómo las células cancerosas podrían adaptarse activamente al sistema inmunitario para hacerse resistentes a la inmunoterapia, según informa un estudio publicado hoy (25 de abril) en eLife.

Su teoría sugiere que, a medida que una población de células cancerosas evoluciona y se adapta en respuesta a ser reconocida y destruida por el sistema inmunitario, el reconocimiento inmunitario y las condiciones ambientales determinan la dificultad con la que una futura enfermedad puede ser atacada con un tratamiento diferente.

Los tratamientos que utilizan el propio sistema inmunitario del organismo contra el cáncer (inmunoterapias) prometen una remisión más duradera de la enfermedad. Al atacar las «banderas» moleculares de la superficie de las células tumorales, denominadas antígenos asociados a tumores (AAT), es posible alertar al sistema inmunitario del organismo de su presencia, potencialmente durante muchos años.

Por desgracia, al igual que los tumores encuentran mecanismos compensatorios para adaptarse a la quimioterapia, las células cancerosas también pueden encontrar formas de eludir el reconocimiento del sistema inmunitario. Pero mientras que la resistencia a los fármacos puede ser problemática para las terapias convencionales, cuando las células cancerosas se adaptan para evitar el reconocimiento inmunitario, pierden y ganan TAA, y estos nuevos antígenos podrían ser el objetivo de nuevas inmunoterapias.

«Hasta ahora se suponía que las células cancerosas se adaptaban a ser reconocidas por el sistema inmunitario de forma pasiva, en lugar de percibir el entorno inmunitario circundante y adaptarse activamente», explica Jason George, coautor del estudio y profesor adjunto del Departamento de Ingeniería Biomédica de la Universidad A&M de Texas (EE.UU.).

«Sin embargo, experimentos anteriores han demostrado que el nivel de evasión del cáncer puede ser ajustado con precisión por las células malignas que detectan las tensiones ambientales e inmunológicas. En respuesta al estrés, las células cancerosas pueden adaptarse adquiriendo mutaciones y alterando el nivel de proteínas que de otro modo serían raras, por ejemplo, para sobrevivir. Esto puede dar lugar a cambios en las firmas de antígenos presentes en las células cancerosas que el sistema inmunitario es capaz de reconocer, y el seguimiento de estas modificaciones podría revelar nuevas vulnerabilidades que pueden ser objeto de tratamiento terapéutico».

Bajo la vigilancia del sistema inmunitario humano, las células cancerosas se eliminan, escapan al sistema inmunitario o alcanzan un equilibrio en el que el cáncer coexiste con el sistema inmunitario durante un largo periodo de tiempo. Todos estos resultados dependen de una compleja interacción entre el reconocimiento inmunitario y la evolución del cáncer, y se desconocen en gran medida los efectos resultantes de una estrategia de evasión adaptativa del cáncer sobre la posterior progresión de la enfermedad.

Para abordar esta cuestión, el equipo desarrolló un modelo matemático para cuantificar la agresividad de la estrategia evolutiva de una población de células cancerosas cuando se enfrentan a diferentes entornos inmunitarios.

Como predijeron los autores, las poblaciones de células cancerosas que adoptaban una estrategia de evasión activa superaban a sus homólogas pasivas, lo que aumentaba drásticamente la frecuencia con la que las poblaciones cancerosas acababan escapando del sistema inmunitario. Sin embargo, aunque estas poblaciones evadieron la inmunidad, pagaron una penalización en forma de un mayor número de mutaciones y/o alteraciones transcripcionales, que afectan al perfil TAA general de la población celular.

El modelo también predijo que las células cancerosas en un entorno inmunitario favorable al tumor se volverían inestables porque ganan y pierden AAT, lo que podría explicar por qué los tumores sólidos suelen tener puntos «calientes» y «fríos» que responden o no a la inmunoterapia, respectivamente.

El modelo, denominado Evasión tumoral mediante pérdida adaptativa de antígenos (TEAL), consiste en una población de células cancerosas que son atacadas a lo largo del tiempo por un sistema de reconocimiento, es decir, el sistema inmunitario. Si las células cancerosas utilizan una estrategia pasiva, la población cancerosa no cambia el ritmo al que intenta evadir el sistema inmunitario a lo largo del tiempo. Por el contrario, en una estrategia de evasión activa, la población cancerosa posee información clave -por ejemplo, el número de TAA que posee y el nivel al que las células inmunitarias atacan activamente a los TAA- y basa su estrategia en estos datos.

El equipo modeló y resolvió matemáticamente el comportamiento dinámico de ambas estrategias -las tácticas de evasión pasiva y activa- y las probó con diferentes entornos inmunitarios a lo largo del tiempo, desde un entorno inmunitario hostil con un gran número de células inmunitarias que reconocen todos los TAA hasta un entorno menos hostil con menos células que reconocen los TAA.

«Los cánceres que se adaptan activamente son, por diseño, más difíciles de tratar. Pero nuestro modelo predice que, en algunos casos, las poblaciones de cáncer pagan una penalización por sobrevivir hoy contra el reconocimiento inmunitario que podría ser objeto de tratamiento terapéutico mañana», afirma George. «Este trabajo inicial motiva una intrigante dirección de investigación para identificar estrategias terapéuticas óptimas contra enfermedades adaptativas o ‘inteligentes’ como el cáncer, y sin duda se beneficiarán de la modelización matemática».

El modelo proporciona información clave que, según los autores, será esencial para aprovechar el potencial de la inmunoterapia para mantener a raya los tumores de cada paciente durante muchos años.

«Derrotar a una población de cáncer altamente adaptable ha supuesto un reto persistente para investigadores y clínicos. El progreso será posible gracias a los descubrimientos fundamentales sobre el comportamiento del cáncer y a los conocimientos adicionales concomitantes sobre su evasión», afirma Herbert Levine, coautor del estudio y profesor adjunto de Bioingeniería en la Universidad Rice de Houston (EE.UU.) y catedrático distinguido de Física y Bioingeniería en la Universidad Northeastern de Boston (EE.UU.).

Abril 25/2023 (MedicalXpress) – Tomado de Oncology & Cancer Immunology  Copyright Medical Xpress 2011 – 2023 powered by Science X Network

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A pesar de la promesa de nuevos medicamentos que promueven la muerte de las células cancerosas en personas con leucemia mieloide aguda, las células leucémicas suelen adoptar características que les permiten eludir los efectos de los fármacos en el plazo de un año.

Ahora, una nueva investigación realizada con muestras de tejido humano y modelos de ratón ha descubierto que la resistencia de las células leucémicas a un fármaco ampliamente prescrito llamado venetoclax se produce debido a un rápido aumento de la descomposición y el recambio de las mitocondrias, estructuras del interior de la célula que ayudan a potenciar sus funciones. Además de su papel en la producción de energía, las mitocondrias también indican a las células que deben morir en determinadas condiciones adversas.

Este proceso de «muerte celular programada» suele fallar en el cáncer. Las mitocondrias dañadas también pueden sufrir una forma de «autoalimentación» denominada mitofagia que les impide enviar «señales de muerte».

Dirigido por científicos del NYU Langone Health y su Centro Oncológico Perlmutter, el estudio demostró que la mitofagia ayuda a las células leucémicas a eludir los efectos letales del venetoclax, un fármaco perteneciente a una clase de medicamentos conocidos como miméticos BH3.

En su publicación en la revista Cancer Discovery online del 24 de abril, los investigadores descubrieron que los niveles de varios genes asociados a la mitofagia estaban aumentados en 20 muestras de pacientes con leucemia en comparación con los controles normales. El nivel de estos genes era incluso mayor en las muestras de pacientes leucémicos con resistencia a fármacos que en las de pacientes leucémicos que no la tenían. Especialmente notable fue el aumento de la expresión del gen de la Mitofusina-2 (MFN2), que codifica una proteína clave de la membrana mitocondrial externa.

Otros experimentos con ratones a los que se había trasplantado médula ósea de pacientes con leucemia mieloide aguda demostraron que el fármaco cloroquina, un conocido inhibidor de la mitofagia, restablecía la capacidad del venetoclax para destruir las células cancerosas.

«Superar la resistencia a fármacos miméticos de BH3 como el venetoclax tiene una importancia clínica única, ya que estos medicamentos se utilizan a menudo para tratar a personas con leucemia mieloide aguda», afirmó la coinvestigadora principal del estudio, la doctora Christina Glytsou, antigua investigadora postdoctoral de la Facultad de Medicina Grossman de la NYU y ahora profesora adjunta de la Universidad Rutgers.

«La leucemia mieloide aguda es notoriamente difícil de tratar, ya que menos de un tercio de los afectados viven más de cinco años después de su diagnóstico, por lo que es importante maximizar el impacto de las terapias existentes», dijo el co-investigador principal del estudio Xufeng Chen, PhD, instructor en el Departamento de Patología de la NYU Grossman.

«Nuestros hallazgos preclínicos sugieren que la combinación de miméticos de BH3 como venetoclax con inhibidores de la MFN2 o de la mitofagia en general podría servir como terapia futura para la leucemia mieloide aguda, ya que los tratamientos farmacológicos actuales están estancados debido a la resistencia a los fármacos», dijo el investigador principal del estudio, Iannis Aifantis, PhD.

Aifantis, catedrático Hermann M. Biggs y director del Departamento de Patología de la NYU Grossman y Perlmutter, afirma que el equipo de investigación tiene previsto diseñar un ensayo clínico para comprobar si la cloroquina, utilizada en combinación con venetoclax, previene la resistencia a los fármacos en personas con leucemia mieloide aguda.

En cuanto a otros resultados del estudio, los investigadores afirman que no sólo descubrieron que MFN2 era excesivamente activo en personas con enfermedad farmacorresistente, sino también que las células cancerosas expuestas a compuestos similares que inducen la muerte celular mostraban una duplicación de las tasas de mitofagia.

Pruebas adicionales en células cancerosas modificadas para carecer de MFN2 mostraron una mayor sensibilidad a fármacos similares al venetoclax en comparación con las células que tenían MFN2 funcional. El nuevo estudio y las investigaciones previas del equipo que mostraban mitocondrias deformes en células leucémicas resistentes a fármacos confirmaron que el aumento de la mitofagia era el origen del problema.

Abril 24/2023 (MedicalXpress) – Tomado de Oncology y Cancer https://medicalxpress.com/news/2023-04-drug-combination-ability-treatment-death.html Copyright Medical Xpress 2011 – 2023 powered by Science X Network.

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Los resultados del ensayo de fase III KEYNOTE-966 indican que la adición de pembrolizumab a la quimioterapia con gemcitabina y cisplatino ofrece mayor beneficio que la quimioterapia sola en pacientes con cáncer de los conductos biliares. El estudio ha incluido pacientes procedentes de 175 centros en todo el mundo, con enfermedad localmente avanzada o metastásica y tumores irresecables, que no habían recibido ninguna terapia previa. El tratamiento intravenoso con pembrolizumab cada 3 semanas durante un máximo de 35 ciclos resultó en una mediana de supervivencia global (SG) de 12.7 meses, frente a 10.9 meses en el grupo de quimioterapia. Tanto los efectos adversos de grados 3 o 4 globales como los relacionados con el tratamiento exhibieron una frecuencia similar en ambos grupos.

Robin Kate Kelley, científica del Helen Diller Family Comprehensive Cancer Center de San Francisco y primera autora del estudio, afirma que los resultados son consistentes con los de un ensayo de fase III previo en pacientes de características similares, en los que la adición de durvalumab al mismo régimen quimioterapéutico prolongó significativamente la SG. A diferencia de ese ensayo, el actual no sólo ha incluido un número mucho mayor de pacientes, sino que también ha considerado variables clínicas, tales como la presencia y evolución de la infección por los virus de la hepatitis B o C, asegura la investigadora. Los hallazgos abren una potencial nueva vía de tratamiento, ya que en los pacientes cuya enfermedad progresa con gemcitabina y cisplatino la alternativa actualmente recomendada es una combinación con fluorouracilo, la cual muestra sólo una modesta eficacia.

Abril 21/2023 (IMmédico) – Tomado de Oncología https://www.immedicohospitalario.es/noticia/38652/pembrolizumab-avanza-en-el-cancer-de-los-conductos-biliares.html Copyright 2023: Publimas Digital.

La deficiencia de vitamina D podría ser la razón por la que los hombres afroamericanos experimentan un cáncer de próstata más agresivo a una edad más temprana en comparación con los hombres estadounidenses de origen europeo, según sugiere una nueva investigación del Cedars-Sinai Cancer, en Estados Unidos, publicada en ´Cancer Research Communications´, revista de la Asociación Americana para la Investigación del Cáncer (AACR).

El estudio multiinstitucional podría allanar el camino para la revisión de las directrices nutricionales. Aunque en investigaciones anteriores se ha analizado la vitamina D en el contexto de las disparidades sanitarias, éste es el primer estudio que examina sus funciones de forma genómica en hombres afroamericanos frente a europeos.

«Los hombres afroamericanos tienen más probabilidades que los europeos de desarrollar cáncer de próstata y el doble de probabilidades de morir de esta enfermedad –afirma Moray Campbell, doctor e investigador científico del Centro Oncológico Cedars-Sinai y autor principal del estudio–. Estudios a gran escala han demostrado que las diferencias en el acceso a la atención sanitaria no explican totalmente esta disparidad sanitaria, y nuestro estudio identifica factores biológicos que podrían explicarla».

La vitamina D ayuda al organismo a absorber el calcio, esencial para la salud ósea, pero también contribuye a estimular la maduración de las células, según Campbell. A diferencia de las células normales, las cancerosas no maduran y mueren, siguen dividiéndose, creando más y más células anormales. «Sin niveles suficientes de vitamina D que las hagan madurar, las células de un tumor siguen multiplicándose sin control», asegura.

Campbell y otros investigadores descubrieron que el receptor de la vitamina D, una proteína que ayuda al organismo a utilizarla, parece haberse adaptado de forma diferente en las personas de ascendencia africana.

«Los antepasados de los hombres afroamericanos y euroamericanos se adaptaron a los climas de donde eran originarios –explica Campbell–. Los hombres africanos conservan mayores niveles de melanina en la piel para protegerse del fuerte sol, lo que también ayuda al organismo a producir vitamina D. Por ello, sus descendientes en Estados Unidos, que recibe menos horas al año de sol brillante que los países africanos, suelen tener carencias de vitamina D».

Cuando los investigadores examinaron células de cáncer de próstata de pacientes de ascendencia africana y europea, desarrolladas en el laboratorio del doctor Clayton Yates, de la Facultad de Medicina Johns Hopkins, observaron diferencias entre cómo reaccionaban estos grupos de células a la exposición a la vitamina D.

«Su respuesta a la vitamina D era muy, muy diferente, incluyendo qué genes controlaba el receptor de la vitamina D y la magnitud de ese control –apunta–. En los hombres afroamericanos, esta respuesta diferente los hacía más vulnerables al cáncer de próstata».

Campbell señala que nuevas investigaciones en esta línea podrían conducir a una revisión de las directrices nutricionales para la ingesta de vitamina D -tanto para la salud de los huesos como de la próstata- basada en la ascendencia genética.

Según apunta, es necesario seguir trabajando para determinar el nivel de vitamina D más beneficioso para cada grupo y examinar cómo funciona el receptor de la vitamina D con otras proteínas relacionadas con el cáncer de próstata.

«Este estudio es un ejemplo de las muchas iniciativas que se están llevando a cabo para desentrañar las causas profundas de las disparidades sanitarias –destaca Dan Theodorescu, director del Centro Oncológico Cedars-Sinai y Presidente Distinguido de PHASE ONE–. También muestra cómo la colaboración multiinstitucional puede maximizar el potencial de nuestro trabajo y por qué damos tanta importancia a nuestro equipo de Community Outreach and Engagement (COE) para involucrar a diversas poblaciones en la investigación del cáncer».

Campbell y sus colegas tienen previsto seguir investigando un grupo de microARN, pequeñas moléculas que ayudan a regular la expresión génica- en regiones del genoma reguladas por el receptor de la vitamina D.

Descubrieron una asociación entre estos microARN y el cáncer de próstata que podría utilizarse para desarrollar análisis de sangre que ofrezcan una imagen más completa de la salud de la próstata. El equipo también tiene previsto examinar la vitamina D y su relación con las disparidades sanitarias en otros cánceres hormonodependientes, como el de mama.

Abril 19/2023 (IMmédico) – Tomado de Oncología – Urología. Copyright 2023: Publimas Digital.

Superar un cáncer puede incidir en el riesgo de enfermedad cardiovascular más allá del primer año desde el tratamiento oncológico, según concluye un estudio que aparece en la revista Heart, donde se corrobora el peso específico de este factor de riesgo que es independiente de otros “clásicos”, como el tabaquismo, la hipertensión arterial o el sobrepeso.

En estudios anteriores ya se había señalado la cardiotoxicidad de ciertos tratamientos oncológicos, pero no con el respaldo de una población tan extensa como la que incluye este estudio (18.714 participantes del Biobanco del Reino Unido, a los que se siguió durante doce años), ni con la ayuda de imágenes, que también aporta el trabajo.

Los participantes incluyeron a pacientes que habían superado alguno de los cánceres más frecuentes (pulmón, mama, próstata, sangre, útero o intestino) y que se emparejaron con un número similar de individuos sin la neoplasia, atendiendo a los factores de riesgo vascular.

El análisis muestra que el cáncer se asocia con más riesgo de presentar enfermedades cardiovasculares y mortalidad cardiovascular a lo largo de doce años de seguimiento prospectivo. Además, las imágenes de resonancia magnética (RM) indicaron que los antecedentes de cáncer se vinculaban con una remodelación cardiaca adversa.

Necesidad de estratificar el riesgo

Los firmantes del estudio, encabezados por Zahra Raisi-Estabragh, cardióloga del Instituto de Investigación William Harvey en la Universidad Queen Mary de Londres, concluyen que “en las personas que han padecido cáncer se intensifica el riesgo cardiovascular, un elemento que parece independiente de los factores de riesgo vascular y persiste varios años después del diagnóstico oncológico inicial. Este estudio pone de relieve las necesidades específicas de los pacientes con cáncer y respalda la consideración de la estratificación del riesgo cardiovascular” en aquellos expuestos a dicha enfermedad.

“Los pacientes con cáncer presentan una constelación de factores de riesgo demográficos y clínicos que los exponen a un mayor riesgo cardiovascular”, escriben. “Nuestros hallazgos subrayan la importancia de controlar los factores de riesgo modificables de todos los pacientes durante y después de su tratamiento oncológico, así como centrarse en la vigilancia y las estrategias preventivas de áreas específicas”.

Cáncer de mama y hematológico

Los investigadores explican que se sabe que cierta quimioterapia administrada para el cáncer oncohematológico resulta perjudicial para el tejido cardiaco, así como la radioterapia dirigida a la pared torácica que recubre el corazón.

De igual forma, las supervivientes de cáncer de mama tenían mayor riesgo de desarrollar y morir de insuficiencia cardiaca y miocardiopatías no isquémicas, así como de ser diagnosticadas de pericarditis. Además, era más probable que sus escáneres mostraran alteraciones funcionales del corazón.

«Estas observaciones probablemente reflejen la cardiotoxicidad asociada a las terapias contra el cáncer de mama», señalan los autores del estudio, que añaden que estas personas también tenían ocho veces más probabilidades de morir por enfermedades asociadas a la hipertensión arterial.

De forma específica, los investigadores encuentran “asociaciones significativas” entre los antecedentes de cáncer de mama y hematológico y los hallazgos de RM cardiaca, incluso en ausencia de enfermedad cardiovascular prevalente. Los autores señalan que, independientemente de los factores de riesgo vascular subyacentes, los pacientes tratados por cáncer mostraron que tanto el tamaño como la función del corazón se habían alterado sustancialmente a peor. Las asociaciones más consistentes que se observaron mediante el escáner fueron con la FEVI [fracción de eyección del ventrículo izquierdo].

Enfermedades CV más frecuentes

La edad media de todos los participantes fue de 62 años; unos dos tercios eran mujeres. Casi un tercio de los supervivientes de cáncer desarrollaron una de las siguientes enfermedades durante el periodo de seguimiento del estudio: cardiopatía isquémica; ictus; ritmo cardiaco anormal (fibrilación auricular); insuficiencia cardiaca; alteración de la señalización eléctrica o problemas cardiacos mecánicos (miocardiopatías no isquémicas); coágulos sanguíneos en las venas, arterias o pulmones; inflamación del saco que rodea el corazón (pericarditis).

Las más frecuentes fueron la cardiopatía isquémica, la fibrilación auricular y la insuficiencia cardiaca.

Abril 19/2023 (Diario Médico) – Tomado de Cardiología – Antecedentes de neoplasia. Copyright Junio 2018 Unidad Editorial Revistas, S.L.U. 

El estudio genómico señala que diferentes clones intratumorales evolucionan frente a tratamientos como el platino.

Siete artículos publicados en los últimos Nature y Nature Medicine han llevado a cabo un análisis completo de cómo evoluciona el cáncer de pulmón con el tiempo, hecho que puede ayudar a explicar por qué los tratamientos a veces dejan de funcionar.

Los datos se han obtenido mediante el estudio genómico de más de 1.600 muestras tumorales tomadas de los primeros 421 pacientes inscritos en el proyecto TRACERx  (TrAcking Cancer Evolution through therapy (Rx)). Las investigaciones incluyen, entre otros aspectos, el tipo más común de cáncer de pulmón (el no microcítico o CPNM) y evalúan por qué en ocasiones los tumores reaparecen, se extienden a otras partes del organismo o qué efectos tiene la quimioterapia con platino.

Según Charles Swanton,  del Francis Crick Institute de Longres, Reino Unido, y autor del artículo principal publicado en Nature, el de pulmón es la principal causa de muerte relacionada con el cáncer en todo el mundo, pero se carece de una comprensión completa de los mecanismos biológicos que subyacen a esta enfermedad. «Los tumores están formados por diferentes tipos de células cancerosas, cada una con características diferentes; esta llamada heterogeneidad intratumoral puede impulsar la evolución del tumor y la progresión de la enfermedad. El objetivo del TRACERx es, por tanto, determinar la relación entre la heterogeneidad intratumoral y los resultados clínicos.

El equipo de Swanton evaluó 1.644 regiones tumorales muestreadas durante la cirugía o el seguimiento de 421 pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP), el tipo más común de cáncer de pulmón. La cohorte estaba formada por pacientes con enfermedad en estadios I, II o III que tenían una variedad de subtipos de NSCLC, incluidos 248 adenocarcinomas de pulmón.

Patrones de heterogeneidad

Los investigadores identificaron diferencias en la estabilidad del genoma y patrones de heterogeneidad intratumoral que están asociados con los resultados de los pacientes.

En un artículo separado, los autores evaluaron por qué los tumores recidivan o se propagan a otras partes del organismo y los efectos de la quimioterapia basada en platino (unos de los tratamientos estándar para el cáncer de pulmón de células no pequeñas o NSCLC avanzado) sobre la heterogeneidad intratumoral, «demostrándose que dichos tratamientos contribuyen a la evolución y heterogeneidad del tumor”.

Los conocimientos adicionales de algunos de los otros artículos incluyen demostraciones de una herramienta que puede detectar evidencia de ADN tumoral circulante, un marcador potencial de resultados clínicos, y la identificación de factores que pueden predecir qué parte del tumor puede ser responsable de la recurrencia.

Los autores concluyen que «comprender la evolución genómica de los tumores puede ofrecer información sobre los factores que determinan cómo y cuándo el cáncer puede recidivar y, por lo tanto, mejorar nuestra comprensión de la biología del tumor. Este conocimiento puede facilitar futuros intentos de mejorar los resultados para los pacientes con cáncer».

Según Inmaculada Ibáñez de Cáceres, responsable del Laboratorio de Epigenética del Cáncer en Ingemm y coordinadora de Terapias Experimentales y Biomarcadores en Cáncer de IdiPAZ, Hospital Universitario La Paz, este estudio se ha realizado partiendo de muestras prospectivas de pacientes de CPNM (cáncer no microcítico de pulmón o también llamado de célula no pequeña, NSCLC por sus siglas en inglés), desde estadios localizados (linajes 1 y 2) y se han tomado muestras tanto de tejido como de sangre a lo largo de la patología en aquellos pacientes en los que ha recaído tras la cirugía (linaje 3) y en aquellos que han recaído tras tratamiento (linaje 4)», explica a SMC España.

Los estudios moleculares se han hecho a nivel genómico, transcriptómico y con el ADN tumoral libre circulando en sangre, comparando pacientes que no han recaído con los que sí lo han hecho, principalmente, a la terapia basada en platinos.

En todos los casos las variables clínicas de respuesta al tratamiento se han centrado en el estudio de la supervivencia global de pacientes o la supervivencia libre de enfermedad, hasta su recaída.

A su juicio, los resultados se dirigen hacia la caracterización genética de los clones y subclones iniciales y los que prevalecen posteriormente en las metástasis, en relación a la heterogeneidad tumoral. Diferencian las metástasis de divergencia precoz (early divergence), que son las que aparecen antes de que en el tumor temprano se haya establecido el clon prioritario.

Clones y supervivencias

«Aquellas que aparecen posteriormente o las que mantienen características de muchos clones son las relacionadas con peor supervivencia. Identifican como eventos tempranos o troncales aquellos relacionados con alteraciones en el gen MYC y alteraciones en los genes involucrados en las rutas tirosina cinasa, bien conocidas como activadoras de rutas de señalización celular de supervivencia en cáncer, mientras que las alteraciones también bien conocidas como son P53, KRAS se relacionan con eventos subclonales y, por tanto, con peor supervivencia».

La especialistas indica que es interesante el hecho de que estos resultados parecen indicar que «las metástasis en nódulos linfáticos no parecen una vía causal para futuras recurrencias, sino más bien una huella que permita identificar a los pacientes con pronóstico de un tumor más agresivo».

En el estudio transcriptómico, identifican alteraciones en la expresión de transcritos concretos de un mismo gen que, en los casos en los que el origen de la alteración no es genético, es decir, no se debe a variaciones del número de copias o alteraciones similares, sino que se relaciona con genes relacionados con la maquinaria de regulación epigenética que afecta a la metilación del ADN y a histonas preferiblemente.

Respecto a las alteraciones observadas en las metástasis que aparecen o se mantienen tras recibir tratamiento basado en platino, Ibáñez de Cáceres señala que los estudios también confirman datos que previamente se han reportado en la literatura, centrados en que estos tratamientos producen evoluciones drásticas en los tumores, aparición de resistencia y, por tanto, una mayor heterogeneidad.

Uno de los puntos fuertes de estos estudios, a juicio de la especialista, es el amplio tamaño muestral (421 pacientes) que permite tener acceso a las muestras de tejido de segundas intervenciones que en la mayoría de los estudios son tan limitadas que no tienen poder estadístico.

«En este trabajo se consiguen secuenciar segundas cirugías de 48 pacientes del total reclutado. También el uso de software y algoritmos informáticos que permiten ver las marcas clonales en ADN tumoral circulante de pacientes con tumores localizados, en los que están muy poco representadas estas alteraciones, ya que menos de un 1% del ADN libre circulante es de origen tumoral en pacientes metastásicos».

Tumores locales

Reportan también que en tumores locales ya pueden existir metástasis de divergencia precoz que pueden confundirse con el tumor primario inicial ya que estas habrían surgido cuando el diámetro del tumor primario era inferior (8 mm) al umbral que permite detectarlos con tomografía computarizada, lo que «podría limitar su uso en la detección temprana de estas metástasis».

Por otra parte, Ibáñez de Cáceres recuerda que, según los datos, los patrones de las alteraciones clonales que porten podrían ser el eje sobre el que hacer el seguimiento antes de que una metástasis distal se haya implantado y, sobre todo, para definir tratamientos en tumores primarios que no se hayan tratado.

Sin embargo, «una de las debilidades es que no se contemplan las alteraciones plásticas derivadas de los procesos epigenéticos, sobre todo aquellas que acontecen tras los tratamientos oncológicos», concluye esta profesional.

Abril 12/2023 (Diario Médico) – Tomado de Cardiología. Copyright Junio 2018 Unidad Editorial Revistas, S.L.U.