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Investigadores de la Facultad de Medicina de la Universidad de Missouri en EEUU han descubierto un vínculo entre el síndrome del intestino irritable (SII) y trastornos somáticos, como la fibromialgia y el síndrome de fatiga crónica.
El estudio, que ha analizado más de 1,2 millones de hospitalizaciones de pacientes con SII en 4 000 hospitales de EEUU durante un período de tres años, ha encontrado que los pacientes con SII tenían cinco veces más probabilidades de sufrir fibromialgia, un trastorno de dolor musculoesquelético crónico, en comparación con la población adulta general sin SII.
De manera similar, los pacientes con SII tenían probabilidades significativamente mayores de tener síndrome de fatiga crónica (SFC), una enfermedad que causa fatiga severa, disfunción cognitiva y alteraciones del sueño, en comparación con la población sin SII. ‘Debido a que los pacientes con SII tienen una mayor prevalencia de comorbilidades somáticas como la fibromialgia y el síndrome de fatiga crónica, identificar y tratar estos trastornos puede mejorar su calidad de vida’, ha señalado el investigador principal, doctor Zahid Ijaz Tarar, miembro de la división de gastroenterología y hepatología de la Facultad de Medicina de la Universidad de Missouri.
‘La identificación temprana de comorbilidades es valiosa para informar las estrategias de tratamiento, incluida la consulta de otras especialidades como la reumatología y la psiquiatría para mejorar los resultados generales de salud en los pacientes con SII’, añade el investigador que ha publicado el estudio recientemente en ‘Biomedicines‘.
Estos hallazgos se basan en investigaciones anteriores que establecieron un vínculo entre el SII y los problemas de salud mental, como la ansiedad, la depresión y las ideas suicidas. La alta incidencia de estas dolencias corporales después del SII provocado por infecciones gastrointestinales y el uso resultante de antibióticos, ha llevado a los investigadores a teorizar que un desequilibrio de las bacterias intestinales y un intestino que permite que las toxinas se filtren al torrente sanguíneo pueden desempeñar un papel en su desarrollo.
‘Este es otro ejemplo más en el que las dolencias intestinales están relacionadas con dolencias en otras partes del cuerpo y la mente. A medida que continuamos aprendiendo más sobre cómo la salud intestinal afecta la salud en otros lugares, es importante que los médicos busquen y manejen las comorbilidades somáticas en los pacientes con SII’, afirma el autor principal, Yezaz Ghouri, profesor asistente de medicina clínica y gastroenterología.
Ver artículo completo: IjazTarar Z, Farooq U, Nawaz A, Mustafa G, Ghouri YA, Bhatt A, Brooks DC. Prevalence of Fibromyalgia and Chronic Fatigue Syndrome among Individuals with Irritable Bowel Syndrome: An Analysis of United States National Inpatient Sample Database. Biomedicines [Internet].2023[citado 4 feb 2024];11(10): 2594. https://doi.org/10.3390/biomedicines11102594
10 enero 2024| Fuente: Europa Press| Tomado de | Noticias
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El ejercicio aeróbico podría ayudar a luchar contra la enfermedad del hígado graso no asociada al consumo de alcohol, según un estudio realizado con modelos animales publicado en la revista Metabolism. Esta es la patología hepática más frecuente en todo el mundo —afecta cerca del 24 % de la población mundial— y a menudo también causa cierto estigma entre las personas afectadas. El trabajo abre nuevas vías para poder identificar este proceso en pacientes, y así diseñar nuevas estrategias para prevenir la progresión de la patología.
El artículo lo dirige la profesora María Isabel Hernández-Alvarez, de la Facultad de Biología de la Universidad de Barcelona, el Instituto de Biomedicina (IBUB) y el Centro de Investigación Biomédica en Red de Diabetes y Enfermedades Metabólicas Asociadas (CIBERDEM), en colaboración con Rodrigo Troncoso, de la Universidad de Chile, y Víctor Cortés, de la Pontificia Universidad Católica de Chile.
Cuando el hígado acumula grandes cuantidades de grasa
Una de las características de la enfermedad del hígado graso —o esteatohepatitis no alcohólica (NAFLD)— es la gran concentración de gotas de lípidos (LD) que se acumulan en las células del hígado. «Nuestros descubrimientos revelan que el ejercicio aeróbico —es decir, una actividad física moderada prolongada en el tiempo—, ayuda a metabolizar las grasas porque reduce el tamaño de las gotas de lípidos y, por tanto, la gravedad de la enfermedad», apunta la autora.
«Así pues, las demandas de energía inducidas por el ejercicio determinan cambios regulados en las relaciones físicas y funcionales entre las gotas de grasa y las mitocondrias, los orgánulos celulares que aportan energía al metabolismo».
Esta interacción tendría lugar con una población específica de mitocondrias, que se conoce como mitocondrias perigotas (peridroplet mitocondria, PDM). «Como resultado, hay una mayor oxidación de los lípidos en esta población específica de mitocondrias, un proceso que ayuda a evitar el progreso de la patología».
Descubriendo una conexión desconocida hasta ahora
«La interacción entre las gotas lipídicas (LD) y las mitocondrias es funcionalmente importante para la homeostasis del metabolismo de las grasas. El ejercicio mejora la enfermedad del hígado graso, pero hasta ahora no se sabía si la enfermedad tenía un efecto directo sobre las interacciones entre las LD hepáticas y las mitocondrias», detalla Maria Isabel Hernàndez-Alvarez, investigadora postdoctoral Ramón y Cajal del Departamento de Bioquímica y Biomedicina Molecular de la UB.
El trabajo también destaca que la mitofusina 2 (Mfn2) —una proteína localizada en la membrana externa de las mitocondrias— tiene un papel decisivo en este proceso cuando modifica la comunicación entre las gotas lipídicas y la población específica de mitocondrias.
«En el estudio, encontramos una disminución en el contenido relativo de ácidos grasos saturados en las membranas mitocondriales hepáticas de animales que habían hecho ejercicio. Esto nos sugiere que la fluidez de la membrana aumenta en estas mitocondrias», indica Hernàndez-Alvarez. «En el caso de los ratones sin el gen Mfn2 y en los expuestos a la actividad física, no se observaron cambios en la saturación y el metabolismo de los ácidos grasos. Estos resultados indican que la proteína Mfn2 participa en la regulación de la composición de ácidos grasos de las membranas mitocondriales en respuesta al ejercicio».
Según los autores, la proteína Mfn2 regularía la curvatura de la membrana mitocondrial cuando promueve la oxidación de grasa en una población específica de mitocondria, mediante su interacción y capacidad para formar dominios específicos con fosfolípidos de membrana. El nuevo trabajo es un paso para potenciar la investigación sobre mediadores y mecanismos moleculares que podría impulsar estrategias nuevas para prevenir la progresión de la NAFLD. «Teniendo en cuenta las funciones MFN2 en la morfología mitocondrial y en el hígado, las manipulaciones terapéuticas de los niveles y la actividad de Mfn2 podrían contribuir a mejorar la inflamación y la fibrosis asociada a la NAFLD», concluye la investigadora.
Referencia: Bórquez JC, Díaz-Castro F, Pino-de La Fuente F, Espinoza K, Figueroa AM, Martínez-Ruíz I, et al. Mitofusin-2 induced by exercise modifies lipid droplet-mitochondria communication, promoting fatty acid oxidation in male mice with NAFLD. Metabolism[Internet].2024[citado 23 ene 2024];152. https://doi.org/10.1016/j.metabol.2023.155765
22 enero 2024│Fuente: EurekaAlert│ Tomado de│ Comunicado de prensa
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17
Hasta un 20 % de sujetos sanos, sin síntomas digestivos, pueden tener un resultado positivo en una prueba para el sobrecrecimiento bacteriano intestinal (SIBO), por lo que los expertos en patología digestiva han advertido de que solo profesionales con formación y experiencia deben interpretar los resultados. Así lo plasman la Sociedad Española de Patología Digestiva (SEPD), junto a la Asociación Española de Neurogastroenterología y Motilidad (Asenem), en un documento de posicionamiento sobre el SIBO en el que recalcan que su diagnóstico requiere una ‘indicación adecuada’ de los test.
La prueba diagnóstica de referencia para el diagnóstico es el cultivo del aspirado yeyunal, invasiva y costosa, por lo que como método alternativo se emplea el test de aire espirado (TAE), mucho más cómodo y accesible, tanto que está disponible incluso por Internet a un precio que ronda los 60 euros. Y eso ha disparado su uso, tanto que desde hace tiempo que los expertos vienen avisando de la inutilidad del autodiagnóstico, más aún cuando estos test no son ni 100 % sensibles ni 100 % específicos.
En este contexto, y debido al ‘reciente aumento de interés’ por parte de los profesionales médicos y por la población general, la SEPD ha querido actualizar su posicionamiento para avisar de que el TAE debe realizarse ‘con una recogida de muestras con el sustrato adecuado’, preferiblemente glucosa, pero siempre y cuando sus resultados ‘sean interpretados por personal médico especializado’.
Hasta un 20 % de sujetos sanos, sin síntomas digestivos, puede tener una prueba positiva, motivo por el que ‘la rentabilidad diagnóstica’ del test de aliento ‘se obtiene con una adecuada selección de los pacientes con la indicación correcta’.
El tratamiento, prosiguen los autores del documento, debe basarse ‘en mejorar el síndrome clínico y no limitarse a negativizar el test de espirado’ mediante la identificación de las causas subyacentes y la corrección de las posibles deficiencias nutricionales.
Respecto a seguir una dieta baja en FODMAP (de las siglas en inglés Fermentable, Oligosaccharides, Disaccharides, Monosaccharides y Polyolsbaja, es decir, baja en carbohidratos fermentables), señala que ello puede mejorar de forma temporal la sintomatología del meteorismo y la distensión, pero, al ser muy restrictivas ‘se desaconseja su uso en el tratamiento del SIBO’. Ante todo, ello, y dado que la evidencia clínica disponible actualmente sugiere que la mayoría de los pacientes con síntomas inespecíficos -como distensión abdominal, meteorismo, flatulencia, diarrea intermitente-, no padecen SIBO, desaconsejan usar este test en aquellos que no presenten factores predisponentes para descartar la presencia de este síndrome.
Pero sí recomiendan descartar la presencia de SIBO en pacientes con factores de riesgo, como cirugías intestinales o enfermedades que alteren la motilidad intestinal, con afectación de su calidad de vida, déficits nutricionales o síntomas graves, así como evitar el uso de antibióticos de forma sistemática en pacientes con patologías funcionales muy prevalentes como el síndrome de intestino irritable.
Enero 17 /2024(EFE) – Tomado de la Selección Temática sobre Medicina de Prensa Latina. Copyright 2019. Agencia Informativa Latinoamericana Prensa Latina S.A
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11
Aunque muchos han elogiado los poderes de populares medicamentos para perder peso como Wegovy y Ozempic, una nueva investigación confirma que estos medicamentos pueden desencadenar efectos secundarios gastrointestinales desagradable.
Conocidos como agonistas del receptor de péptido similar al glucagón tipo 1, GLP-1, por sus siglas en inglés, estos medicamentos pueden aumentar el riesgo de parálisis estomacal, pancreatitis y obstrucción intestinal, según descubrieron científicos.
«Aunque la incidencia de estos eventos adversos es relativamente rara, afectando solo alrededor del 1 % de los pacientes, con millones tomando estos medicamentos, miles de personas probablemente se vean afectadas por estos efectos secundarios», dijo el investigador principal, el Dr. Mohit Sodhi, de la Universidad de Columbia Británica en Vancouver.
«Los pacientes necesitan evaluar los riesgos y beneficios antes de tomar estos medicamentos para perder peso», dijo. «Animamos a los pacientes interesados en usar estos medicamentos a tener una extensa conversación con su médico para ver si este medicamento es adecuado para sus objetivos y lo que esperan lograr.»
Los agonistas GLP-1 fueron originalmente desarrollados para ayudar a controlar la diabetes tipo 2 reduciendo los niveles de azúcar en sangre, pero también promueven la pérdida de peso y han sido usados de manera extraoficial durante más de una década. En 2021, algunas marcas comerciales de estos medicamentos fueron aprobadas para tratar la obesidad.
La mayoría de los pacientes experimentan síntomas como estreñimiento y náuseas, por lo que la posibilidad de estos efectos secundarios más graves no es sorprendente, dijo la Dra. Caroline Messer, endocrinóloga del Hospital Lenox Hill en la Ciudad de Nueva York.
Sin embargo, «los pacientes realmente no deberían preocuparse por la pancreatitis más que cuando tienen una pérdida de peso muy rápida y marcada», dijo.
«Todos estamos al tanto de estos efectos secundarios», dijo Messer, pero el beneficio de perder de 40 a 50 libras supera claramente el pequeño riesgo de estos efectos adversos.
«Disminuyes tu riesgo de gota, enfermedades cardíacas, accidentes vasculares cerebrales, infartos cardíacos y diabetes, por lo que estos riesgos de ninguna manera me convencen de dejar de recetar estos medicamentos», dijo Messer.
Para el estudio, Sodhi y sus colegas examinaron reclamos de seguros de salud de aproximadamente 16 millones de pacientes en EE.UU. y analizaron a personas a las que se recetaron agonistas GLP-1 — ya sea semaglutida (Ozempic) o liraglutida (Victoza) — entre 2006 y 2020.
Los investigadores compararon los riesgos de estos medicamentos con otro tipo de medicamento para perder peso llamado bupropión-naltrexona (Contrave).
En comparación con el bupropión-naltrexona, los agonistas GLP-1 se asociaron con:
. Riesgo nueve veces mayor de pancreatitis, o inflamación del páncreas, que puede causar fuerte dolor de estómago y, en algunos casos, requerir hospitalización y cirugía.
. Riesgo cuatro veces mayor de obstrucción intestinal, donde la comida no puede pasar por el intestino delgado o grueso, resultando en calambres, hinchazón, náuseas y vómitos. Dependiendo de la gravedad, puede ser necesaria la cirugía.
. Riesgo cuatro veces mayor de gastroparesis, o parálisis estomacal, que limita el paso de los alimentos del estómago al intestino delgado y resulta en síntomas como vómitos, náuseas y dolor abdominal.
. Los investigadores también encontraron un mayor riesgo de enfermedad biliar, que afecta la vesícula biliar, pero esta diferencia no fue estadísticamente significativa.
El informe fue publicado en línea el 5 de octubre en la Revista de la Asociación Médica Americana, JAMA por sus siglas en inglés.
El Dr. Jamie Kane, director del Centro de Manejo del Peso de Northwell Health en Great Neck, N.Y., dijo que estos riesgos son conocidos y son raros, pero los pacientes necesitan ser informados sobre ellos antes de comenzar uno de estos medicamentos.
«Tenemos que mirar las relaciones riesgo-beneficio y decidir si tiene sentido recetarlos», dijo Kane. «Se reducirá a una discusión entre el médico y el paciente sobre el riesgo de obesidad mórbida con condiciones crónicas y el estilo de vida asociado con ello por pancreatitis y cáncer y otros procesos de enfermedad así como el riesgo ligeramente aumentado por el medicamento.»
Kane dijo que los pacientes que no deberían tomar estos medicamentos son aquellos con antecedentes de pancreatitis.
Un experto enfatizó que, si bien los medicamentos para perder peso pueden ser efectivos, la mejor manera de mantener un peso saludable es con un estilo de vida saludable.
«Los agonistas GLP-1 parecen ser medicamentos altamente efectivos tanto para el manejo de la diabetes como para la pérdida de peso. Pero, como con todos los medicamentos, hay posibles efectos secundarios, y algunos de ellos son graves», dijo el Dr. David Katz, especialista en medicina preventiva y de estilo de vida y presidente de la Iniciativa de Salud Verdadera.
«Aún no tenemos la experiencia a largo plazo con estos medicamentos para entender completamente los compromisos riesgo/beneficio con el uso extendido, pero los efectos adversos descritos aquí son para prevenir», dijo.
Este es un buen recordatorio de que el primer, mejor y más seguro enfoque para manejar el peso y la salud metabólica es una dieta y estilo de vida saludables, dijo Katz.
«El interés en los GLP-1 no debería distraernos de hacer todo lo posible para aprovechar la comida como medicina, y garantizar el acceso de todos a una dieta de alta calidad», dijo. «Los medicamentos, con sus costos inherentes y riesgos, deberían ser un último recurso.»
Referencia
Sodhi M, Rezaeianzadeh R, Kezouh A, Etminan M. Risk of Gastrointestinal Adverse Events Associated With Glucagon-Like Peptide-1 Receptor Agonists for Weight Loss. JAMA[Internet].2023[citado 11 oct 2023]. doi:10.1001/jama.2023.19574.
11 octubre 2023|Fuente: HealthyGrown| Tomado de Salud
oct
4
Uno de los mecanismos de resistencia a quimioterapia de las células tumorales es entrar en un estado de proliferación reducida o ciclo celular lento para evitar la muerte celular inducida por el fármaco.
La quimioterapia ataca a las células que proliferan de forma descontrolada. Algunas células tumorales son capaces de enlentecer su ciclo celular de manera que evitan la acción del tratamiento. No sólo adquieren esta quimioresistencia sin necesidad de mutaciones genéticas, sino que son capaces de una vez acabado el tratamiento, incluso años más tarde, recuperar la velocidad de proliferación provocando la progresión del tumor y la recaída del paciente.
Investigadores del Vall d´Hebron Instituto de Oncología (VHIO), que forma parte del Campus Vall d´Hebron, coliderados por el jefe del Grupo de Células Madre y Cáncer, el Dr. Hector G. Palmer, y la investigadora sénior del mismo grupo, la Dra. Isabel Puig, han identificado el factor DPPA3 como la molécula encargada de regular la adquisición de un ciclo celular lento por parte de las células tumorales de cáncer colorrectal y, por lo tanto, hacerlas resistentes a la quimioterapia. Los resultados del estudio se han publicado en la revista Cell Reports.
«La mayoría de los pacientes con cáncer colorrectal adquieren resistencia a la quimioterapia de forma relativamente rápida y acaban sufriendo recaídas» explica el Dr. Hector G. Palmer. «Una de nuestras líneas de investigación es descubrir los mecanismos que regulan la progresión de la enfermedad y la adquisición de resistencias para tratar de hallar nuevos biomarcadores y dianas terapéuticas que eviten las recaídas».
Reactivar la proliferación de las células tumorales
El estudio que ha publicado la revista Cell Reports es el resultado de los trabajos de tesis de las investigadoras Estefanía Cuesta y Cándida Salvans en el Grupo de Células Madre y Cáncer del VHIO.
«Estudiamos la sobreexpresión de DPPA3 en muestras de tumores primarios y metástasis de pacientes con cáncer colorrectal» afirma la Dra. Estefanía Cuesta primera autora del estudio junto a Cándida Salvans «y observamos que los pacientes que tenían niveles altos de DPPA3 recaen más a menudo que los que no, por lo tanto, es un factor capaz de predecir la recaída no por mutaciones genéticas sino por plasticidad celular. Además, aquellos pacientes que expresaban altos niveles de DPPA3 en el tumor primario dejaron de expresarlo en la metástasis. Esto sugiere que DPPA3 se desactiva en algún momento durante la progresión de la enfermedad para permitir a las células metastáticas que han resistido a la quimioterapia volver a proliferar».
Los investigadores plantearon dos posibles estrategias para controlar las recaídas. «Por un lado, si durante el tratamiento con quimioterapia somos capaces de bloquear este factor y evitar que las células adopten el estado durmiente, seguirán siendo sensibles a la quimioterapia que será más efectiva. La otra estrategia sería mantener la sobreexpresión de DPPA3 una vez acabado el tratamiento para evitar que recuperen el ciclo de proliferación y se mantengan latentes, evitando la recaída» explica la Dra. Isabel Puig.
Sin embargo, según modelos computacionales, debido a su estructura desordenada, actualmente no es viable diseñar un fármaco que se una e inhiba el factor DPPA3. «Por ese motivo decidimos estudiar las vulnerabilidades de las células que expresan este factor para tratar de bloquearlo de forma indirecta» afirma el Dr. Palmer.
Círculo vicioso entre células durmientes e hipoxia
El Grupo de Células Madre y Cáncer ha diseñado dos modelos celulares que replican las condiciones de los tumores de los pacientes que expresan altos niveles DPPA3 y resisten a la quimioterapia. «Gracias a estos modelos hemos sido capaces de descubrir el eje hipoxia-DPPA3, un círculo vicioso en el que niveles elevados de la proteína HIF1 (regulador de la hipoxia) mantienen niveles elevados de DPPA3 y viceversa, haciendo que las células tumorales continúen dormidas y adquieran resistencia a la quimioterapia» describe Cándida Salvans.
Este estudio ha permitido identificar el factor DPPA3 como biomarcador que predice quimioresistencia y recaída de los pacientes y HIF1 como potencial diana terapéutica para desactivar el estado de latencia de las células y hacerlas sensibles a la quimioterapia.
Dado que actualmente los inhibidores de HIF1 son todavía muy tóxicos, el siguiente paso del equipo de investigadores tras descubrir este mecanismo es «utilizar estos modelos celulares para descubrir otras formas de romper este círculo vicioso entre DPPA3 y HIF1 que permitan sensibilizar estas células a la quimioterapia» sugiere la Dra. Puig.
«Mediante el uso de ratones avatar,» concluye el Dr. Héctor G. Palmer «sería muy interesante enfocar experimentos preclínicos para evaluar la eficacia terapéutica de combinar el bloqueo del eje DPPA3-HIF1 con quimioterapia en réplicas de tumores de pacientes con altos niveles de DPPA3″.
Esta investigación ha sido posible gracias al apoyo de la Asociación Española Contra el Cáncer, la Fundación «la Caixa», la Fundación FERO, la Agencia Estatal de Investigación y el Instituto de Salud Carlos III, CIBERONC (Centro de Investigación Biomédica en Red Cáncer), la Fundación Olga Torres y el Programa Horizon 2020 de la Unión Europea.
Referencia
Cuesta-Borràs E, Salvans C , Arqués O, Chicote I, Ramírez L, Cabellos L, et al. DPPA3-HIF1α axis controls colorectal cancer chemoresistance by imposing a slow cell-cycle phenotype. Cell Reports[Internet].2023[citado 3 oct 2023] 42(8)8: 112927. DOI:https://doi.org/10.1016/j.celrep.2023.112927.
3 octubre 2023 |Fuente: IMMedico | Tomado de Oncología
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25
Las estadísticas completas sobre el cólera para 2022, publicadas por la OMS, arrojan luz sobre la escala y el alcance del actual recrudecimiento del cólera.
Si bien los datos sobre el cólera siguen siendo inadecuados, los casos notificados a la OMS en 2022 fueron más del doble que en 2021. Cuarenta y cuatro países notificaron casos, un aumento del 25 % con respecto a los 35 países que notificaron casos en 2021.
No sólo hubo más brotes, sino que los brotes fueron mayores. Siete países (Afganistán, Camerún, República Democrática del Congo, Malawi, Nigeria, Somalia y República Árabe Siria) han notificado cada uno más de 10 000 casos sospechosos y confirmados. Cuanto mayor es el brote, más difícil suele ser controlarlo.
El cólera es una infección intestinal aguda que se propaga a través de alimentos y agua contaminados con heces que contienen la bacteria Vibrio cholerae. Está estrechamente relacionado con la falta de agua potable y saneamiento adecuados, debido al subdesarrollo, la pobreza y los conflictos. El cambio climático también está desempeñando un papel en este aumento, ya que fenómenos climáticos extremos como inundaciones, sequías y ciclones desencadenan nuevos brotes y empeoran los existentes.
Los datos actuales para 2023 sugieren que este repunte global continúa. Actualmente, veinticuatro países informan sobre brotes activos, y algunos países se encuentran en medio de crisis agudas.
La creciente demanda de materiales contra el cólera ha sido un desafío para los esfuerzos de control de enfermedades a nivel mundial. Desde octubre de 2022, el Grupo de Coordinación Internacional (GCI), el organismo que gestiona los suministros de vacunas de emergencia, ha suspendido el régimen de vacunación estándar de dos dosis en las campañas de respuesta al brote de cólera y ha utilizado en su lugar un enfoque de dosis única.
La OMS está ayudando a los países a responder a los brotes de cólera con carácter de emergencia mediante el fortalecimiento de la vigilancia de la salud pública, la gestión de casos y las medidas de prevención; suministro de suministros médicos esenciales; coordinar despliegues sobre el terreno con socios; y apoyar la comunicación de riesgos y la participación comunitaria.
La OMS ha solicitado 160,4 millones de dólares para responder al cólera a través del plan estratégico mundial de preparación, disposición y respuesta. Se han liberado 16,6 millones de dólares del Fondo de Contingencia para Emergencias de la OMS para la respuesta al cólera en 2022 y 2023.
Referencia
22/09/2023
Fuente: (OMS) Tomado de Comunicado de Prensa © 2023 OMS
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