Una investigación realizada por investigadores del Instituto Karolinska ha dado lugar a un descubrimiento en el diagnóstico y tratamiento del cáncer de mama, el cual podría remodelar los programas de detección y los enfoques clínicos.

El estudio, publicado en la revista JAMA Oncology, revela el impacto de variantes genéticas germinales en el cáncer de mama de intervalo, proporcionando nuevos conocimientos para elaborar estrategias de detección personalizadas.

Aunque la incidencia del cáncer de mama ha aumentado en las últimas décadas, la mortalidad ha disminuido durante este mismo período. Una de las principales razones del aumento en la supervivencia de los pacientes, es el establecimiento de programas de cribado en la mayoría de países desarrollados. Sin embargo, aproximadamente el 30% de los cánceres de mama no se detectan mediante estos programas, sino durante el intervalo de tiempo entre dos revisiones establecidas, debido a síntomas que la propia paciente percibe antes de la siguiente revisión. Estos cánceres se conocen como cánceres de intervalo, y los motivos de este diagnóstico pueden deberse o bien a que el cáncer ya estaba presente en la última mamografía pero que pasó desapercibido (en cuyo caso una alta densidad en la mama juega un papel fundamental en el enmascaramiento del tumor), o porque son cánceres que han crecido a un ritmo especialmente elevado. Estos últimos han planteado durante mucho tiempo desafíos para su tratamiento, debido a su naturaleza agresiva y peores tasas de supervivencia en esos pacientes en comparación con los cánceres detectados en programas de cribado. Sin embargo, el papel de las variantes genéticas en este tipo de cáncer de mama había sido hasta ahora en gran medida inexplorado.

En este estudio, en el que participaron 4121 pacientes con cáncer de mama y 5631 controles, examinaron meticulosamente los 34 genes principales asociados al cáncer de mama. El objetivo principal fue el de discernir la influencia de portar mutaciones en estos genes a la hora de ser diagnosticado con cáncer de intervalo o con cáncer detectado mediante cribado, y todo ello teniendo en cuenta la densidad de la mama.

El estudio proporcionó dos conclusiones clínicas importantes. En primer lugar, los investigadores descubrieron que mutaciones genéticas que acortan la secuencia codificante de proteínas (protein-truncating variants en inglés) en alguno de los cinco genes principales del cáncer de mama (ATM, BRCA1, BRCA2, CHEK2 y PALB2), aumentaban significativamente la probabilidad de ser diagnosticado con cáncer de intervalo. En particular, este aumento del riesgo se debió principalmente a mutaciones en los genes BRCA1/2 y PALB2. En segundo lugar, entre aquellos pacientes que habían sido diagnosticados con cáncer de intervalo, los portadores de mutaciones en cualquiera de estos cinco genes tuvieron una supervivencia significativamente más baja en comparación con los pacientes que también habían sido diagnosticados con cáncer de intervalo, pero que no portaban ninguna de estas mutaciones.

Otro importante hallazgo de este estudio fue que las mujeres con antecedentes familiares de cáncer de mama, en combinación con variantes genéticas en cualquiera de estos cinco genes, tenían 4 veces más probabilidades de ser diagnosticadas con cáncer de intervalo que de tener un cáncer detectado mediante pruebas de cribado. Este incremento en la probabilidad fue superior al esperado por tener ambos factores de riego, lo que sugiere que se necesitan más esfuerzos de secuenciación a gran escala para desentrañar completamente los motivos genéticos de la sinergia observada.

Según los investigadores, este es el primer informe que analiza las diferencias genéticas entre los cánceres detectados mediante pruebas de cribado y los cánceres de intervalo, utilizando los cinco genes principales del cáncer de mama. Los resultados sugieren que los cánceres de intervalo son distintos a los detectados mediante pruebas de cribado, tanto genética como biológicamente. También proporciona información valiosa para identificar a aquellas mujeres que tienen un alto riesgo de desarrollar un cáncer de mama agresivo que eluda la detección mediante programas de cribado. Todo esto puede ayudar a desarrollar mejoras en estos programas, aumentando la capacidad de detectar el cáncer de mama en una etapa más temprana, reduciendo con ello su mortalidad.

Artículo científico: Rodriguez J, Grassmann F, Xiao Q, Eriksson M, Mao X, Bajalica Lagercrantz S, et al. Investigation of Genetic Alterations Associated With Interval Breast Cancer. JAMA Oncol [Internet].2024[citado 2 feb 2024]. doi:10.1001/jamaoncol.2023.6287

1 febrero 2024| fuente: Genotipia.com| Tomado de | Noticias de Investigación

Las terapias dirigidas con anticuerpos monoclonales inmunoconjugados son un avance muy importante de los últimos años en el cáncer de mama HER2-positivo. Una de las novedades más recientes es la extensión de esta estrategia a un nuevo subtipo terapéutico, los tumores HER2 low.

La reciente celebración en Sevilla del Simposio Internacional de Geicam, grupo español de investigación en cáncer de mama constituido por más de 900 expertos de más de 200 centros, ha servido para anticipar los avances que pueden llegar en los próximos años, a partir de las estrategias y productos más prometedores en desarrollo.

Los anticuerpos conjugados (ADC) actúan como bombas inteligentes contra las células tumorales del cáncer de mama, lo que supone «un avance muy importante» para pacientes con este tumor, especialmente en enfermedad metastásica, según explica Emilio Alba, director de la UGCI de Oncología Médica de los Hospitales Regional y Clínico de Málaga.

Liberación muy selectiva

Los ADC se componen de tres elementos: un anticuerpo monoclonal, un fármaco citotóxico y un conector químico que los une para llevar el agente citotóxico a la célula diana, «de modo que transportan de forma muy selectiva la quimioterapia a las células tumorales que expresan un determinado receptor para ese anticuerpo», señala Ángel Guerrero, oncólogo del Instituto Valenciano de Oncología (IVO).

Así se logra descargar sobre el tumor una concentración elevada del quimioterápico, preservando las células sanas, añade Alba.

Los ADC han demostrado un impacto significativo en la mejora de los resultados en el subtipo HER2-positivo. Este tipo de cáncer, que está relacionado con la amplificación del gen HER2, representa aproximadamente el 15% del total de casos de cáncer de mama.

Uno de estos ADC es trastuzumab deruxtecan ligado a exatecan, un inhibidor de topoisomerasa con el que se mejoran los resultados frente a terapia convencional en cáncer de mama HER2-positivo «en pacientes resistentes a las terapias convencionales», indica Emilio Alba. «Estamos viendo respuestas mantenidas a las que no estábamos acostumbrados, con un incremento de la supervivencia global», añade Guerrero.

En estos casos, la respuesta con el anticuerpo conjugado es superior a la del anticuerpo simple trastuzumab más quimioterapia convencional, y cuyos resultados durante años han sido superiores al estándar de entonces.

Otra reciente novedad es la aprobación de trastuzumab deruxtecan también para tumores denominados HER2 low, un subgrupo terapéutico recientemente definido, caracterizado por presentar niveles bajos de expresión de la proteína HER2, lo que no permite clasificarlos como HER2-positivos. En este subtipo, trastuzumab más deruxtecan consigue resultados no tan llamativos como en los tumores que sobrexpresan claramente el marcador HER2 contra el que va dirigido, pero sí superiores a la quimioterapia convencional, «con lo que puede ser una alternativa a esta cuando se han agotado las opciones de hormonoterapia», explica Guerrero.

Opción para los triple negativos

Otro anticuerpo inmunoconjugado ya aprobado es sacituzumab govitecan, un anti-Trop-2, ligado también a un inhibidor de topoisomerasa y que está dando buenos resultados en tumores triple negativos, que constituyen el 15% de los tumores de mama. «En pacientes pretratadas y en segunda línea, los resultados son mejores que con cualquier otro tratamiento».

Actualmente, hay varios ensayos en marcha para estudiar los beneficios de los anticuerpos conjugados en estadios más iniciales de la enfermedad y los expertos están convencidos de que los resultados serán positivos, «y los podremos ir incorporando en tramos más tempranos», señala Guerrero. Además, se estudian nuevos anticuerpos monoclonales conjugados que pueden remover el abordaje del cáncer de mama en los próximos años.

Por otra parte, se ha analizado el papel de los biomarcadores en el contexto de las terapias dirigidas, entre los que se encuentran los ya clásicos -el receptor estrogénico, el receptor de progesterona y el HER2- y a los que se están incorporando algunos más recientes, como la mutación en PI3K, que permite seleccionar a pacientes candidatas a terapia específica frente a este receptor, explica Alba.

Otro biomarcador es la mutación del receptor estrogénico ESR1 que confiere resistencia al tratamiento hormonal con inhibidores de aromatasa, de modo que las pacientes que presentan esta mutación serían candidatas a tratamiento alternativo con nuevos fármacos que degradan el receptor estrogénico, indica este especialista.

Estratificar el riesgo

Grandes expectativas despierta también la biopsia líquida para estratificar el riesgo de las pacientes, actuar antes de que se manifiesten algunos síntomas y evaluar la eficacia de las terapias implementadas.

Junto a los inmunoanticuerpos, el grupo de fármacos que más alegrías está dando en el abordaje del cáncer de mama son los inhibidores de CDK4/6 que, según dos estudios recientes, pueden jugar un papel importante no solo en el abordaje del cáncer metastásico sino también en estadios más iniciales.

Estos fármacos se están ensayando en el tratamiento de tumores luminales, es decir, que presentan receptores de estrógenos pero no receptores de HER2, para prevenir recidivas, según explica Miguel Martín, jefe del Servicio de Oncología Médica del Hospital Gregorio Marañón, de Madrid, y presidente de Geicam.

Uno de estos fármacos es abemaciclib, que ha demostrado en ensayos «una disminución importante del riesgo de recaída en pacientes con ganglios axilares positivos en un número de cuatro o más o bien un número inferior pero con otras características adicionales de agresividad en el tumor, añadido a tratamiento quirúrgico y terapia hormonal, en comparación con el grupo que no recibió este inhibidor de CDK4/6″, añade.

Otro compuesto en ensayo es ribociclib, probado en pacientes con un riesgo menor y, según los datos ofrecidos hasta ahora, con resultados positivos. «Habrá que ver cuando se presenten los resultados concretos si son superiores, similares o inferiores a ademaciclib», afirma Martín, quien destaca la expectativa despertada por ambos fármacos para intentar reducir el riesgo de recaída en enfermas luminales de alto riesgo, que actualmente se sitúa entre el 30 y el 40% en pacientes que reciben quimioterapia y terapia hormonal estándar.

Abril 30/2023 (Diario Médico) – Tomado de Oncología-cáncer de mama  Copyright Junio 2018 Unidad Editorial Revistas, S.L.U. Todos los derechos reservados.

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