Un trabajo del CSIC y el CNIO apunta a que la pérdida cognitiva en pacientes con metástasis cerebral responde a las interferencias que crea el cáncer en los circuitos neuronales.

Los investigadores midieron la actividad eléctrica del cerebro de ratones con y sin metástasis.

El comportamiento del cáncer en el cerebro es un misterio del que poco a poco la ciencia va desvelando piezas. Cuando un tumor crecía alojado en la cavidad de este órgano lo hacía presionando al resto de tejidos a su alrededor. Esta ocupación de espacios se asumía como principal razón para las alteraciones neurológicas que sufrían hasta un 45% de los pacientes.

Y no, no es así. Un estudio pionero realizado por investigadores españoles ha resuelto que los tumores cerebrales no presionan con su masa los tejidos, sino que sus células hackean la comunicación existente entre las neuronas. «Esto es un paso importante«, subraya Manuel Valiente, director del Grupo de Metástasis Cerebrales del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO). «No habríamos conseguido pasar con éxito esta prueba de concepto sin el trabajo conjunto de dos disciplinas«, insiste haciendo alusión al trabajo del laboratorio de Liset Menéndez de la Prida, directora del Laboratorio de Circuitos Neuronales del Instituto Cajal (CSIC).

«Juntos hemos conseguido responder a preguntas clave: ¿por qué un tumor pequeño genera alteraciones grandes? ¿por qué uno mayor casi no se traduce en afectación en el paciente?», comenta Valiente. El investigador recalca que han logrado una base científica a las observaciones clínicas que venían recopilando. Este avance ha sido la portada del último número de Cancer Cell.

Se trata de que la diseminación de las células tumorales en el tejido cerebral que se traduce en metástasis provoca la alteración de la química cerebral. «Hay alteraciones bioquímicas y moleculares realizadas por el tumor y responsables de la alteración de la capacidad cognitiva de los pacientes. Estamos ante un cambio de paradigma con implicaciones en el diagnóstico y tratamiento», manifiesta Valiente.

¿Cómo han conseguido estos resultados?

Los investigadores midieron la actividad eléctrica del cerebro de ratones con y sin metástasis, y observaron que los registros electrofisiológicos de los animales con cáncer son distintos entre sí. Para asegurarse de que esa diferencia es atribuible a la metástasis recurrieron a la inteligencia artificial. Entrenaron un algoritmo automático con numerosos registros electrofisiológicos y, en efecto, el modelo logró identificar la presencia de metástasis.

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El sistema llegó incluso a diferenciar metástasis provenientes de tumores primarios distintos, como cáncer de piel, pulmón y mama. Estos resultados muestran que, en efecto, la metástasis influye en la actividad eléctrica cerebral de manera específica, dejando una huella muy clara y reconocible.

Menéndez de la Prida explica el método que han puesto en marcha para validar la hipótesis. «Mediante aprendizaje automático hemos sido capaces de integrar todos los datos para crear un modelo que permite saber si en un cerebro hay o no metástasis mirando únicamente su actividad eléctrica. Esta aproximación computacional podría tener la capacidad incluso de predecir subtipos de metástasis cerebral en estadios iniciales. Es un trabajo totalmente pionero, que abre un camino inexplorado».

El cambio de enfoque que aporta esta investigación hace que los laboratorios busquen profundizar sistemáticamente en el estado cognitivo de los pacientes con metástasis cerebral. «Para ello, contamos ya con 18 hospitales trabajando en red. Se trata de algo único en el mundo», explica Valiente. «Se recogen las muestras vivas de los pacientes para su estudio, que se alojan en el Biobanco del CNIO«.

El investigador añade que el siguiente paso que darán es la evaluación neurocognitiva de los pacientes. «Tendremos la oportunidad, a través de un software, de realizar una base de datos estandarizada y correlacionada, que asociará la muestra a unas capacidades. En el laboratorio vamos a poder medir, en modelos de ratón, la eficacia de los fármacos y así diseñar estrategias más tarde en la clínica asistencial». Esto será posible gracias a la tecnología METPlatform desarrollada en el CNIO para evaluar la posible actividad terapéutica cientos de compuestos a la vez sobre las muestras de tejido cerebral afectadas por la metástasis.

Pistas clave para el desarrollo de tratamientos

Más allá del registro de los cambios en la actividad eléctrica cerebral en presencia de metástasis, los investigadores también han dado los primeros pasos para determinar los cambios bioquímicos que explicarían esta alteración. Analizando los genes que se expresan en los tejidos afectados, han identificado una molécula, EGR1, con un papel potencialmente importante en el proceso. El hallazgo abre la posibilidad de diseñar un fármaco que prevenga o palíe los efectos neurocognitivos de la metástasis cerebral.

Liset Menéndez de la Prida, por su parte, avanzará en la integración del registro de la actividad cerebral con el análisis de las moléculas implicadas, «para desarrollar nuevas sondas diagnósticas de tumores cerebrales«, señala. Es una tarea en línea con el proyecto europeo NanoBright, que busca crear técnicas no invasivas para investigar el cerebro y tratar sus patologías, y en el que participan el CSIC y el CNIO.

Otro objetivo es dar con fármacos que protejan al cerebro de las interferencias creadas por el cáncer en los circuitos neuronales, utilizando las estrategias ya mencionadas. «Buscaremos las moléculas que juegan un papel en las alteraciones inducidas por la metástasis en la comunicación neuronal, y las evaluaremos como posibles dianas terapéuticas», explica Valiente.

Referencia

Sanchez-Aguilera A, Masmudi-Martín M, Navas-Olive A, Baena P, Hernández-Oliver C, Priego N, Cordón-Barris L, et al. Machine learning identifies experimental brain metastasis subtypes based on their influence on neural circuits. Cancer Cell 41, 2023 https://doi.org/10.1016/j.ccell.2023.07.010

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1535610823002507

30/08/2023 (Diario Médico) Tomado Medicina Oncología © junio 2018 Unidad Editorial Revistas, S.L.U.

Un equipo liderado por investigadores de la Universidad de Nagoya, en Japón, ha desarrollado una nueva técnica para aislar y detectar el ADN libre proveniente de tumores cerebrales en muestras de orina. Su trabajo, publicado el pasado mes de julio en la revista Biosensors and Bioelectronics supone una importante mejora para el diagnóstico de este tipo de cáncer.

ADN tumoral orina

Una técnica basada en nanofilamentos detecta ADN procedente de tumores cerebrales en muestras de orina. Imagen: Getty Images, vía Canva.

Los tumores cerebrales son un tipo de cáncer que afecta al tejido que rodea al cerebro y al propio tejido cerebral. Por lo general, estos tumores se detectan demasiado tarde, cuando ya existen síntomas, como dolor intenso, convulsiones e incluso parálisis. Diagnosticar los tumores cerebrales de forma temprana puede mejorar significativamente la supervivencia de los pacientes, motivo por el que diferentes grupos de investigadores están trabajando en mejorar las técnicas de detección de este tipo de cáncer.

Es el caso del equipo de la Universidad de Nagoya, que, en colaboración con otros centros e instituciones japonesas, ha desarrollado un método basado en nanoestructuras para el aislamiento y la detección de ADN libre tumoral. Gracias a este sistema de detección, los investigadores han podido detectar mutaciones relacionadas con el desarrollo del glioma a partir de muestras de orina.

Nanofilamentos para detectar el ADN libre tumoral

La detección del ADN libre tumoral en biopsias líquidas (sangre, orina, etc) es una herramienta muy útil para el diagnóstico y la monitorización de diferentes tipos de tumores. En el caso de muestras de sangre, existen múltiples estrategias para detectar el ADN que las células tumorales liberan tras su muerte, algunas de ellas aprobadas por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos.  Sin embargo, esto no es tan sencillo para las muestras de orina. “La falta de técnicas para aislar el ADN libre de forma eficiente en la orina es una gran limitación, ya que el ADN libre puede ser pequeño y encontrarse fragmentado y en bajas concentraciones”, explica el Dr. Takao Yasui, autor del estudio e investigador en el Departamento de Ingeniería Biomolecular de la Universidad de Nagoya.

Para solventar esta limitación, el equipo ha desarrollado un método para aislar el ADN libre tumoral en muestras de orina. La técnica está basada en la acción de unas nanoestructuras filamentosas de óxido de zinc (ZnO). Al estar formadas por este compuesto, los nanofilamentos son capaces de formar fácilmente enlaces de hidrógeno con las moléculas de ADN libre tumoral. Además, el ADN libre tumoral se puede separar fácilmente de las nanoestructuras con un lavado posterior, lo que facilita enormemente su aislamiento.

Una técnica eficaz para tipificar tumores cerebrales

Los investigadores comprobaron la eficacia del nuevo método en muestras de orina de 12 pacientes con tumores cerebrales malignos. Posteriormente, analizaron los fragmentos aislados en busca de mutaciones con utilidad para la tipificación del tumor. Los resultados demostraron que la utilización de nanofilamentos para aislar el ADN libre tumoral en muestras de orina sirve para detectar alteraciones genéticas asociadas a los diferentes tipos de tumores cerebrales.

“En experimentos previos ya mostramos que nuestros nanofilamentos pueden capturar vesículas extracelulares cancerosas, que también encontramos en este caso”, explica el Dr. Yasui. “La sorpresa fue que capturamos ADN libre tumoral utilizando un método similar”, añade.

Entre las alteraciones encontradas tras el análisis, el equipo identificó alteraciones en IDH1. Este tipo de alteraciones está estrechamente relacionado con el desarrollo de ciertos tipos de gliomas y pueden ser de utilidad de cara a determinar el subtipo tumoral. “Esto es emocionante, porque es la primera vez que se detectan mutaciones en IDH1 a partir de una muestra de orina tan pequeña como 0,5 ml” explica el Dr. Yasui.

El reciente estudio supone una importante mejora en los métodos de detección y aislamiento del ADN libre tumoral, a la vez que provee de nuevas herramientas para el diagnóstico y la clasificación de los tumores cerebrales. “Aunque nosotros hemos probado con gliomas, este método abre nuevas posibilidades para la detección de mutaciones tumorales. Si conocemos el tipo de mutación que debemos buscar, podemos aplicar fácilmente nuestra técnica para detectar otros tipos de tumores, especialmente la detección de aquellos que no pueden ser aislados por métodos convencionales”, explica el Dr. Takao Yasui.

Artículo original: Takahashi H, et al. Mutation detection of urinary cell-free DNA via catch-and-release isolation on nanowires for liquid biopsy. Biosens Bioelectron. 2023 Aug 15;234:115318. doi: http://dx.doi.org/10.1016/j.bios.2023.115318

Fuente: Urine tests identify brain tumors by capturing cancer DNA using nanowires. Nagoya University. https://www.nagoya-u.ac.jp/researchinfo/result-en/2023/07/20130612-01.html

Genotipia Tomado – Genética Médica News Copyright 2023 © Genotipia

Un estudio vincula el lorazepam con un peor pronóstico del cáncer de páncreas y otros tumores. Otras benzodiacepinas podrían tener un efecto protector.

Los pacientes con cáncer de páncreas que tomaron lorazepam casi cuadruplicaron las posibilidades de progresión o muerte.

Pese a que la prescripción de benzodiacepinas es habitual en los pacientes oncológicos, pocas veces la investigación ha abordado cómo estos fármacos pueden afectar al pronóstico. Un nuevo estudio publicado en Clinical Cancer Research muestra que los pacientes con cáncer de páncreas que tomaron lorazepam tuvieron una supervivencia libre de progresión más corta que los pacientes que no recibieron este ansiolítico.

Por el contrario, los pacientes que recibieron alprazolam presentaron una supervivencia libre de progresión significativamente más larga que los pacientes que no tenían prescrito este fármaco.

«Cuando se estudia la respuesta a la terapia, se piensa en tratamientos como la quimioterapia o la inmunoterapia, pero los pacientes (oncológicos) también reciben muchos medicamentos para la ansiedad y el dolor», explica Michael Feigin, profesor asociado de Farmacología y Terapéutica en el Centro Oncológico Integral Roswell Park (en Búfalo, Nueva York) y autor principal del estudio.

Alto consumo

Para su estudio, los investigadores evaluaron cuántos pacientes oncológicos habían sido tratados con benzodiazepinas. Entre los pacientes tratados en el Roswell Park comprobaron que el 30,9 % de los que tenían cáncer de próstata, páncreas, ovario, riñón, cabeza y cuello, endometrio, colon, mama, cerebro o cerebro habían recibido benzodiacepinas. Los pacientes con cáncer de próstata presentaban la tasa de consumo más alta: un 40,6 %.

Tras ajustar factores como edad, raza, sexo, etapa y progresión de la enfermedad y tratamientos recibidos, el uso de benzodiacepinas se asoció con un riesgo un 30 % menor de muerte por cáncer de páncreas.

Sin embargo, al analizar los resultados por tipo de benzodiacepinas se encontraron grandes diferencias. Aparte de las benzodiazepinas de acción corta utilizadas como parte de la anestesia ante una cirugía, las dos benzodiazepinas más utilizadas fueron lorazepam (40 pacientes) y alprazolam (27 pacientes).

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Los pacientes que tomaron alprazolam tuvieron un 62 % menos de riesgo de progresión de enfermedad o muerte en comparación con los que no tomaron alprazolam (42 pacientes). Por el contrario, los pacientes que tomaban lorazepam tenían un riesgo 3,83 veces mayor de progresión de la enfermedad o muerte que los pacientes que no recibieron este medicamento (29 pacientes).

Cuando los investigadores investigaron las asociaciones entre el uso de lorazepam y alprazolam en pacientes con otros tipos de cáncer, encontraron que el alprazolam rara vez se asoció con resultados significativamente diferentes.

Sin embargo, el lorazepam se correlacionó con una supervivencia global significativamente inferior en el cáncer de próstata, ovario, cabeza y cuello, útero, colon y mama, así como en el melanoma, con efectos que van de un aumento del riesgo del 25 % hasta el 116 %.

Mecanismo de acción

El siguiente paso fue investigar por qué. Abigail Cornwell, primera autora del estudio y estudiante de posgrado en el laboratorio de Feigin, dirigió estudios mecanísticos que muestran que el lorazepam puede activar una proteína llamada GPR68, que se expresa en gran medida en los fibroblastos involucrados en el tumor.

GPR68 aumenta la expresión de la citoquina IL-6, que promueve la inflamación en el microambiente del cáncer pancreático, lo que conduce a un mayor crecimiento tumoral.

Sin embargo, solo ciertas benzodiazepinas, como lorazepam, clonazepam, nordiazepam y oxazepam, podrían activar GPR68. Otras, como alprazolam, diazepam y temazepam, no tuvieron efecto sobre la activación de GPR68.

«Creemos que el mecanismo se reduce a una diferencia en la estructura entre diferentes benzodiazepinas», aclara Feigin. “El alprazolam tiene el efecto contrario al lorazepam; no tiene impacto en GPR68, pero reduce de forma potente la IL-6, y creemos que esto reduce el potencial inflamatorio de estos tumores».

Sin embargo, el investigador alerta que «es demasiado pronto para decir que los pacientes que deben dejar de tomar un medicamento o comenzar a tomar otro». Y afirma que «hay mucho más que aprender en términos de implicaciones clínicas».

Feigin señala que lo deseable es que el siguiente paso sea el desarrollo de un ensayo clínico para evaluar prospectivamente los efectos del lorazepam y el alprazolam en los resultados del cáncer de páncreas y el microambiente de este tumor.

Fuente: Diario Médico

Referencia: Abigail C. Cornwell, Arwen A. Tisdale, Swati Venkat, Kathryn E. Maraszek, Abdulrahman A. Alahmari, Anthony George, Kristopher Attwood, Madison George, Donald Rempinski, Janusz Franco-Barraza, Mukund Seshadri, Mark D. Parker, Eduardo Cortes Gomez, Christos Fountzilas, Edna Cukierman, Nina G. Steele, Michael E. Feigin; Lorazepam Stimulates IL6 Production and Is Associated with Poor Survival Outcomes in Pancreatic Cancer. Clin Cancer Res 2023; https://doi.org/10.1158/1078-0432.CCR-23-0547

https://aacrjournals.org/clincancerres/article/doi/10.1158/1078-0432.CCR-23-0547/728435/Lorazepam-Stimulates-IL6-Production-and-Is?searchresult=1

El sobrediagnóstico debe considerarse explícitamente al tomar decisiones de detección

Un estudio de más de 50.000 mujeres encontró que continuar con las pruebas de detección de cáncer de mama después de los 70 años se asoció con una mayor incidencia de cáncer que probablemente no habría causado síntomas durante la vida de la paciente. Estos hallazgos sugieren que el sobrediagnóstico puede ser común entre las mujeres mayores a las que se les diagnostica cáncer de mama después de la prueba de detección. El estudio se publica en Annals of Internal Medicine.

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Las tasas de supervivencia del cáncer de mama han mejorado considerablemente en las últimas décadas en Colombia, pero los factores que aumentan la probabilidad de que los pacientes presenten efectos secundarios cardiovasculares, como la cardiotoxicidad, no son bien conocidos ni bien tratados. Un estudio reciente en la región noreste de Colombia encontró que el 11,94 % de los pacientes con un IMC alto tratados por cáncer de mama en un centro regional sufrieron daño cardíaco o cardiotoxicidad durante la quimioterapia. El estudio será presentado en el American College of Cardiology (ACC) Latin America 2023 Together with Asociación Costarricense de Cardiología en San José, Costa Rica.

“La cardiotoxicidad es una preocupación relativamente reciente en la atención del cáncer y su reconocimiento como un problema importante aún está evolucionando. En regiones con infraestructura y recursos de investigación limitados, puede haber una falta de estudios o iniciativas específicas que aborden la cardiotoxicidad en el contexto del tratamiento del cáncer de mama”, dijo la autora principal del estudio, la Dra. Ivetteh Gaibor Santos, especialista en medicina interna de la Universidad Autónoma de Bucaramanga/Fundación Oftalmológica de Santander-Foscal en Bucaramanga (Colombia), y médico realizando la especialidad de cardiología en la Fundación Universitaria de Ciencias de la Salud/Hospital de San José en Bogotá (Colombia).

Para el estudio se utilizó una base de datos anónima de pacientes con cáncer de mama que comenzaron quimioterapia con doxorrubicina o trastuzumab entre enero y diciembre de 2021. El análisis solo incluyó pacientes que tenían un ecocardiograma basal y al menos un ecocardiograma de seguimiento. La base de datos también registró variables sociodemográficas, oncológicas, cardiovasculares y ecocardiográficas.

La cardiotoxicidad se definió como una disminución de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) de más del 10 %, alcanzando un valor por debajo del 50 % o una reducción relativa de más del 15 % en la deformación longitudinal global en pacientes con una FEVI normal. La fracción de eyección es la cantidad de sangre que bombea el corazón cada vez que late. Una fracción de eyección normal es del 50 % o más.

La cohorte del estudio incluyó a 67 pacientes, con una edad promedio de 55 años y un índice de masa corporal (IMC) promedio de 26,18 kg/m². El IMC se obtiene de la masa y la altura de una persona. Las características basales de la cohorte del estudio incluyeron obesidad (20,9 %), hipertensión (14,93 %) y diabetes tipo 2 (13,43 %). Todos los pacientes tenían una FEVI normal antes de iniciar la quimioterapia.

Los resultados encontraron que la prevalencia de cardiotoxicidad fue 11,94 %. Un índice de masa corporal de 25 o más (sobrepeso/obesidad) fue el único factor de riesgo predisponente para desarrollar este efecto adverso. Read more

El análisis de más de 50.000 participantes en programas de cribado sugiere que el cáncer de mama puede estar frecuentemente sobrediagnosticado a partir de cierta edad.
Las directrices clínicas que aconsejan el cribado en mujeres de edad avanzada varían porque no está claro el equilibrio entre beneficio y perjuicio en esta población. En algunos estudios se sugiere que el beneficio del cribado puede limitarse a los 75 años, pero los datos no son concluyentes.

Las potenciales bondades del cribado en cuanto a reducción de mortalidad ha de ponderarse con eventuales falsos positivos (que conllevan pruebas invasivas y ansiedad) y el sobrediagnóstico, definido como la detección de un cáncer que no habría causado síntomas en la vida de una persona.

Sobre esas premisas, un estudio llevado a cabo en la Facultad de Medicina de Yale ha cuantificado, mediante un análisis retrospectivo de 54.635 mujeres de 70 años en adelante, el riesgo de sobrediagnóstico en el cribado de cáncer de mama.

Los resultados, que se detallan en Annals of Internal Medicine, sugieren que el sobrediagnóstico es frecuente en ese grupo poblacional y va aumentando conforme lo hace la edad. Entre las mujeres de 70 a 74 años, calculan que hasta un 31% de los casos detectados por el cribado fueron sobrediagnosticados. En las mujeres de 74 a 84 años, se sobrediagnosticó hasta el 47% de los casos. La cifra llegó hasta el 54% en las féminas de 85 años o más.
Complicaciones y gasto innecesario

Los autores señalan que no observaron reducciones estadísticamente significativas en la mortalidad específica por cáncer de mama asociada al cribado.

Junto al estudio la revista publica un editorial de investigadores de la Universidad Johns Hopkins que añaden que otros perjuicios del sobrediagnóstico son las posibles complicaciones por el sobretratamiento, la ansiedad innecesaria, las dificultades económicas y el consumo innecesario de recursos limitados.

Los autores sostienen en el editorial que la respuesta al problema del sobrediagnóstico es un mayor estudio de la genómica y una mejor comprensión de la biopsia y el aspecto patológico del cáncer.

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La investigación se ha realizado en el contexto estadounidense, cuyas recomendaciones no son las mismas que las que siguen los programas de cribado de los países de la Unión Europea.

El programa de cribado de cáncer de mama Medicare sigue las recomendaciones americanas basadas en la realización de mamografías anuales a partir de los 40 años, sin embargo, los programas de cribado de los países de la Unión Europea siguen las recomendaciones y sugerencias de un comité científico sobre cáncer de mama de la Comisión Europea (GDG-Ecibc).
Recomendaciones europeas

Como recuerda Olga Monteagudo Piqueras, jefa del Servicio de Promoción y Educación para la Salud en la Consejería de Salud de la Región de Murcia, el grupo de expertos europeo, «para minimizar el sobrediagnóstico, desaconseja de forma sistemática la mamografía anual en mujeres asintomáticas con riesgo moderado entre la población beneficiaria de los programas de cribado que sitúa entre los 45-74 años. Concretamente, en el tramo de 45 a 49 años sugieren mamografía bienal o trienal; en el tramo de 50-69 años la recomiendan bienal y en el tramo de 70-74 años la sugieren trienal. Estas recomendaciones y sugerencias, basadas en la evidencia científica, son de referencia para el Plan Europeo contra el cáncer 2021-2025”. Esta población, la de mujeres entre 70 y 74 años es de especial relevancia, por cuanto ya hay comunidades autónomas que empiezan a incluirlas en los programas de screnning.

La especialista indica, en declaraciones recogidas por SMC, que “desde un punto de vista de salud pública, en el momento actual y con el conocimiento científico disponible, el beneficio del programa del cribado de cáncer de mama entre los 45-74 años, aplicado según las recomendaciones y sugerencias del GDG-Ecibc supera los riesgos del sobrediagnóstico en los países de nuestro entorno».

8 agosto 2023 (Diario Médico)