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Un estudio ‘in silico’ del Centro de Regulación Genómica (CRG) de Barcelona, descubre que 308 se expresan más en primavera, 361 en verano, 1 072 en otoño y 322, en invierno.
Que el reloj interno de los seres vivos (organismos multicelulares, plantas, animales,…) está en sintonía con el movimiento de la Tierra, con el día y la noche y las estaciones del año, es una evidencia cuyo estudio permitió a Jeffrey C. Hall, Michael Rosbash y Michael W. Young ganar el Premio Nobel de Medicina de 2017.
En concreto, fueron galardonados por descubrir los mecanismos moleculares que regulan el ritmo circadiano (diurno-nocturno, veinticuatro horas) y/o circanual (cuatro estaciones, doce meses). Este fenómeno biológico viene de muy lejos: de cuando, antes de que la atmósfera tuviera su actual composición, la Tierra ya giraba sobre su eje y alrededor del Sol provocando un patrón de luz y oscuridad que influyó en la vida desde el principio.
El campo de investigación abierto por el fenómeno del ciclo circadiano/circanual es enorme, pero también son muchos los científicos interesados por él. Es el caso de Manuel Irimia, director del Grupo de Transcriptómica del Desarrollo y Evolución de los Vertebrados, y Roderic Guigó, director del Programa de Bioinformática y Genómica, ambos del Centro de Regulación Genómica (CRG) de Barcelona. Aprovechando sus respectivas áreas de conocimiento y experiencia (Guigó participó en el Proyecto Genoma Humano y en proyectos de genomas de otras muchas especies, así como en el Encode) y sin financiación específica para este asunto, estos dos científicos son coautores de un artículo publicado en PLOS Biology, que amplía la lista de genes ya conocidos con variación circadiana y proporciona el primer listado exhaustivo de genes con variación estacional en cada tejido humano.
Porque hay que tener en cuenta, según explica a este diario Irimia, que hay un reloj biológico centralizado en el organismo que influye sobre pequeños relojes biológicos en cada tejido y órgano, y que cada uno de ellos tiene sus propias variaciones de la expresión génica en relación con el día y la noche y la estación del año. Por ello, pulmón y el corazón son más sensibles a los ciclos diurnos-nocturnos; y el cerebro y las gónadas, a los cambios estacionales. La investigación también desvela cuándo se producen los cambios: por ejemplo, la expresión génica en los testículos aumenta en otoño y disminuye en la primavera.
Su lista de 1 748 genes con patrón estacional consistente en múltiples tejidos se distribuyen de esta forma: 308 en primavera, 361 en verano, 1 072 en otoño y 322 en invierno
El mismo estudio ha permitido observar que la variación de doce meses tiene un tamaño de efecto parecido a la variación de 24 horas. La mayor proporción de genes estacionales se encuentran en los testículos (25,6 %), uno de los tejidos con menor proporción de genes día-noche, seguido de múltiples subregiones del cerebro. En contraste, el ventrículo izquierdo del corazón muestra el nivel más bajo de estacionalidad (2,8 %).
Herramientas de ‘big data’ y ‘data science’
Con herramientas de big data y data science, en un estudio in silico (hecho por computadora o vía simulación computacional), estos autores analizaron millones de datos de expresión génica de 46 tejidos humanos distintos; es decir, midieron los cambios en la actividad de los genes dentro de las células en los diferentes tipos de tejidos.
Los datos fueron proporcionados por 932 donantes del proyecto Genotype-Tissue Expression (GTEx).Se trata de un banco de tejidos y base de datos utilizados por la comunidad científica para explorar los efectos de la expresión y variación génica en la salud y la enfermedad humana.
Los citados científicos del CRG lo usaron para evaluar el impacto de la variación circadiana (día y noche) y circanual (estaciones) en la expresión génica en todo el cuerpo humano.
Informa el CRG de que las mediciones para el proyecto GTEx se toman en el momento en que un donante muere, y se incluyen la hora y la estación del año de cada muerte en los metadatos. A diferencia de otros estudios que solo pueden inferir el momento de la muerte, los datos de GTEx proporcionan el tiempo exacto, una medida que es importante para la validez de los hallazgos.
Irimia precisa que el artículo del que es coautor, posiblemente, sea enmendado o ampliado por otros similares que usen mejores estadísticas y algoritmos, pero que este, por sí mismo, ya permite especular acerca de posibles futuros usos.
Por ejemplo, la variación circadiana y circanual dentro de cada tejido humano incluye genes que son dianas terapéuticas para cáncer y que podrían beneficiarse de los cambios de las dosis del tratamiento en función de la estación del año. Y los ensayos clínicos de nuevos fármacos podrían apoyarse en los listados de genes relacionados para observar en qué momento del día y del año los resultados en salud de las nuevas terapias son mejores y/o si hay que ir cambiando dosis.
Además, los autores del estudio compararon su lista de 445 genes diurnos-nocturnos y la lista de 1 748 genes estacionales con una base de datos que incluye genes que sirven como dianas terapéuticas para fármacos que tratan varios tipos de enfermedades.
Encontraron que 91 genes diurnos-nocturnos (20%) son dianas para 1 071 fármacos distintos, cada uno de los cuales podría beneficiarse de ser administrado en el momento adecuado del día. También encontraron que 307 genes estacionales (18 %) son dianas para 2 632 fármacos distintos, cada uno de los cuales podría beneficiarse de ser administrado en la estación óptima: verano, otoño, invierno o primavera. Esto incluye 11 fármacos contra el cáncer, por ejemplo, el bortezomib, que se dirige a 16 genes estacionales, y el cisplatino, que se dirige a 15. La lista también incluye un fármaco contra el cáncer que sigue en fase de ensayo clínico.
El papel esencial de los ‘genes reloj’
Los autores del CRG también han hecho una lista de 445 genes con un patrón consistente diurno o nocturno en múltiples tejidos. En ese listado incluyen los llamados genes reloj, conocidos porque desempeñan un papel esencial en el ritmo circadiano y porque controlan cuándo los humanos están despiertos y activos. Irimia destaca que la variación de expresión de los genes reloj también se conserva en los babuinos y los ratones, aunque en este último caso el reloj está invertido por tratarse de un animal nocturno.
Entre los genes no reloj los autores ponen de relieve estos dos: el THRA, porque es un receptor de la hormona tiroidea que alcanza su punto máximo por la noche en 15 tipos diferentes de tejidos humanos, y el TRIM22, porque alcanza su punto máximo durante el día y es conocida por activarse en respuesta a las infecciones virales, restringiendo su capacidad de replicación (por ejemplo, inhibiendo la transcripción del VIH-1).
En el listado de genes con variación estacional figura la expresión del GLTSCR1 (Glioma tumor suppressor candidate region gene 1), que aumenta en otoño en 16 tipos diferentes de tejidos, incluso en el hemisferio cerebral. El GLTSCR1 está vinculado con trastornos de discapacidad intelectual.
Y también se incluye la expresión de los astrocitos, células que sostienen las neuronas, aumentan en otoño e invierno y generalmente disminuyen en verano. Según sugieren los autores del CRG, futuros estudios podrían evaluar el impacto funcional de este hallazgo y si está relacionado con los patrones estacionales de las enfermedades psiquiátricas y cerebrales.
Dice Irimia que este estudio no va a continuar, aunque no descartan volver a trabajar en él. No obstante, las evidencias al respecto van a seguir aumentando: otro estudio, en este caso suizo, publicado en Science también arroja datos sobre cómo el reloj circadiano modula la fisiología humana utilizando, al igual que el trabajo del CRG, los datos del GTEx.
febrero 20/ 2023 (Diario Médico)
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