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Por primera vez una combinación de varios fagos, modificados genéticamente, ha curado la infección por una micobacteria altamente resistente en una paciente.
Un equipo internacional de investigadores y médicos ha tratado a una paciente con fibrosis quística con una infección diseminada por Mycobacterium abscessus con un cóctel de bacteriófagos. Este éxito clínico se basa en la primera fagoterapia obtenida mediante ingeniería genética –con la que se ha convertido a bacterias lisógenas en una variedad lítica- y además es la primera vez que se aplica un tratamiento con fagos a una micobacteria.
El caso, que describen en la revista Nature Medicine, comienza con el ingreso de una paciente de 15 años con fibrosis quística en el Hospital Great Ormond Street de Londres para recibir un doble trasplante pulmonar. Semanas después del injerto, los médicos constataron una infección diseminada por todo su organismo que los antibióticos no lograban frenar. La presencia del patógeno se encontraba tanto en la zona de la herida quirúrgica, como en el hígado y en otras 20 localizaciones de la piel. Los médicos del hospital londinense contactaron con el grupo de Graham Hatfull, investigador en el Instituto Médico Howard Hughes (HHMI) y profesor de la Universidad de Pittsburgh.
Este genetista molecular ha reunido una ingente colección de bacteriófagos, la mayor del mundo, a lo largo de tres décadas. Los médicos se preguntaron si alguno de ellos podía servir para acabar con la cepa de la paciente trasplantada. Enviaron las muestras de la paciente (y las de otro enfermo también trasplantado con infección crónica) a Pittsburgh. Tras cotejar las muestras con sus fagos, el grupo de Hatfull dio con la solución para uno de los pacientes, pero no pudieron llevarla a la clínica, pues desgraciadamente había fallecido.
Tuvieron más suerte con la otra paciente. Encontraron tres tipos de fagos (que denominaron Muddy, ZoeJ y BPs) que podían ser útiles, en especial Muddy. Los tres bacteriófagos habían sido aportados por estudiantes dentro de un programa universitario con el que se actualiza la colección de Hartfull (Muddy, se encontró en Durban en 2010; BPs, en la Universidad de Pittsburgh, en 2006, y ZoeJ en la Facultad de Providence en 2012).
Para reforzar la eficacia de ZoeJ y BPs, modificaron su genoma, facilitando así que pudieran reproducirse y destruir las células bacterianas. Después, purificaron este trío, preparando un cóctel de fagoterapia del que evaluaron su seguridad.
Finalmente, administraron la fagoterapia por vía intravenosa a la paciente, dos veces diarias, con un mil millones de partículas de fago en cada dosis. A las seis semanas, el escáner hepático reveló que la infección había casi desaparecido.
Encontrar el fago adecuado para cada paciente es todo un desafío, reconoce Hatfull. Quizá un día, se pueda hallar la fagoterapia para enfermedades más frecuentes, como las infecciones por Pseudomonas.
Terapia experimental
La idea de emplear a los enemigos naturales de las bacterias para acabar con ellas se investiga desde hace un siglo, pero es ahora cuando se empiezan a ver resultados. El grave problema de resistencias a los antibióticos podría espolear esta línea de estudio. En 2017, un grupo de médicos de la Universidad de California, en San Diego, empleó bacteriófagos con éxito para tratar a un paciente diabético, con pancreatitis, que estaba infectado por varios patógenos multirresistentes, incluido Acinetobacter baumannii.
Jordi Reina, microbiólogo de la Unidad de Virología del Hospital Universitario Son Espases, en Palma de Mallorca, comenta que un gran obstáculo en esta estrategia terapéutica es que “primero hay que aislar y caracterizar la bacteria causante de la infección, después, buscar de entre todos los fagos conocidos aquel o aquellos que sean capaces de lisar a esa bacteria y luego administrarlos por vía oral, local o general. Así que es un proceso muy complejo y todavía no estandarizado”. El microbiólogo, autor, junto con Nuria Reina, de la Universidad de Gerona, de una reciente revisión sobre el tema en la Revista Española de Quimioterapia, recuerda que “la fagoterapia se ha utilizado bastante para prevenir o tratar las infecciones de las quemaduras (Pseudomonas spp) y las diarreas bacterianas (C.difficile) pero con resultados variables. Además, las bacterias tambien se hacen resistentes a los fagos y por ello hay que administrar una mezcla de varios de ellos“.
Por ello, Reina considera que “como metodología ocasional frente al fracaso terapéutico convencional puede ser útil, pero en estos momentos la fagoterapia no se utiliza como primera línea terapéutica”.
La mayor ‘fagoteca’ del mundo
Hatfull dirige el programa SEA-Phages en el HHMI, que ha permitido alimentar la colección de fagos con muestras tomadas de todo el mundo por estudiantes de ciencias. En 2018, unas 120 universidades y 4 500 estudiantes participaron en el programa, que en total, durante la pasada década, sumó la contribución de 20 000 alumnos.
No obstante, es una labor inabarcable: se estima que existe un nonillón (1030) de fagos en el medio ambiente. Y en el programa no basta con recogerlos, hay que estudiarlos bajo el microscopio, secuenciar el genoma y probar cómo infectan y matan a las bacterias, para así poder clasificarlos.
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