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Investigadores de la Universidad de Santiago de Compostela trabajan en una terapia génica que revertiría la obesidad atravesando la barrera hematoencefálica.
En España, en torno al 22 % de la población total padece obesidad, según los datos del Estudio Nutricional de la Población Española, de este mismo año. El panorama a nivel mundial no es muy diferente; según la Organización Mundial de la Salud, más de 1 900 millones de adultos tienen sobrepeso y, de ellos, 650 millones ya eran obesos en el año 2016. Se trata de un problema transversal que se da en todas las edades, afectando a 41 millones de niños por debajo de los cinco años y a más de 340 millones de personas con edades comprendidas entre los cinco y los 19 años.
El sobrepeso y la obesidad no son un problema estético o de talla, sino que son, principalmente, factores de riesgo para el desarrollo de otras enfermedades como la diabetes y enfermedades crónicas, como algunas enfermedades cardiovasculares o respiratorias, como la insuficiencia renal crónica (IRC) o la apnea del sueño.
La clave para abordar esta epidemia, a pesar de tener mucho que ver con el sistema digestivo, no está en el estómago o en los intestinos, sino que está en el cerebro, en concreto en el hipotálamo, donde se encuentran los mecanismos que regulan la masa corporal. Este es el punto de partida de una investigación del grupo NeurObesity, integrado en el Centro Singular de Investigación en Medicina Molecular y Enfermedades Crónicas (CiMUS) de la Universidad de Santiago de Compostela, liderado por Miguel López, en colaboración con investigadores de la Universidad de Angers, en Francia.
El trabajo, subvencionado por la Fundación La Caixa, en el marco de la Convocatoria CaixaResearch de Investigación en Salud y publicado en la revista Nature Metabolism, se basa en terapia génica que revierta la obesidad. “La prevención es interesante, pero la curación es clave. Nosotros revertimos la obesidad en animales, de tal modo que dejen de ser obesos y normalicen su masa corporal”, aclara López.
Según la Sociedad Española de Endocrinología, la obesidad viene determinada por factores como nutrición, ejercicio físico, alteraciones hormonales, microbiota, edad y factores prenatales, entre otros
“El cerebro es el principal órgano en la regulación del balance de calorías y la masa corporal. Esto quiere decir que la obesidad es una enfermedad del cerebro con afectación de órganos periféricos, pero el mecanismo de control del uso de calorías está ubicado en los mecanismos neuronales”, añade el investigador, aclarando que aspectos como la cantidad de alimentos que se consumen, el apetito o la quema de calorías son procesos gestionados por el cerebro.
Reversión en ratones
Gracias a esta investigación, el equipo liderado por Miguel López ha conseguido revertir la obesidad en ratones muy obesos. La clave está en que estos ratones, a pesar de continuar ingiriendo una dieta con un alto contenido en grasa (alrededor del 60 %), perdían peso como resultado de un mayor gasto calórico en el tejido adiposo pardo.
Para hacerse una idea de lo que supondrá la terapia descubierta por el equipo de López, la forma más sencilla de acceder a los mecanismos cerebrales implicados en la obesidad es a través de una neurocirugía. “El cráneo es una caja fuerte que impide que el cerebro se dañe físicamente y a nivel funcional. Regula de forma muy precisa cualquier tipo de sustancia interna o externa a través de barreras biológicas, en concreto la barrera hematoencefálica, que impide que tóxicos u hormonas producidas en grandes cantidades, puedan pasar al cerebro. Este peaje también se aplica a los fármacos, complicando su acceso al cerebro”, afirma López.
La neurocirugía es la forma más sencilla de atravesar la barrera hematoencefálica de forma física, pudiendo tratar directamente las zonas implicadas, sin embargo, es muy invasiva: “Nadie cura a una persona obesa haciendo una cirugía transcraneal”, sentencia López. La ventaja del método diseñado por su equipo es que requiere de una simple inyección periférica intravenosa con el agente terapéutico.
“Hemos conseguido demostrar que podemos llegar de manera muy específica únicamente a las neuronas que queremos y no a todas. Por ejemplo, en el caso de los ratones, se trata de unos pocos miles de neuronas de los 100 millones de células que albergan sus cerebros”, añade el científico.
La clave está en el cerebro
La esencia de la investigación está en manipular la función de una proteína utilizando el vehículo correcto para transportar el agente terapéutico al hipotálamo, una zona en la que también se regulan otras funciones del organismo como la reproductiva o el sueño. La valiosa mercancía que ha de llegar sana y salva al cerebro es un gen modificado que cuando se expresa, inhibe la acción de la proteína AMPK, que en el hipotálamo juega un papel clave en la regulación de la masa corporal, modulando la actividad de la grasa parda, que no almacena lípidos, sino que los quema.
Este mecanismo, que el grupo de investigadores descubrió en el año 2010, es la base de esta nueva terapia. El logro, que además abre la puerta al eventual tratamiento de otras enfermedades, como las enfermedades neurodegenerativas, está en el vehículo encargado de llevar el fármaco o el agente terapéutico al cerebro, un tipo de nanopartículas naturales presentes en el organismo: las vesículas extracelulares. Estas son capaces de atravesar la barrera hematoencefálica sin pagar peaje, es decir, sin que su contenido se vea afectado.
La obesidad se asocia a trece tipos de cáncer, eleva entre 2 y 4 veces el riesgo de cáncer de endometrio y entre un 20 y un 40 % el de cáncer de mama durante la postmenopausia.
“La ventaja de las vesículas extracelulares es que son lo suficientemente pequeñas como para colarse por debajo de la barrera, y suficientemente grandes como para cargarse de fármacos”, aclara López.
Como ejemplos, el investigador propone imaginar el cerebro como una casa, estas nanopartículas como un sobre y el agente terapéutico como su contenido. También plantea esta terapia como una carretilla cargada de los materiales necesarios para arreglar un bache en una autopista, siendo éste un vehículo lo suficientemente pequeño como para pasar por la barrera hematoencefálica sin necesidad de pagar peaje.
En definitiva, se trata de un descubrimiento que abre la puerta al tratamiento de otras patologías que requieran atravesar las barreras cerebrales hematoencefálicas para llegar a los puntos correctos de tratamiento, como, por ejemplo, las enfermedades neurodegenerativas. Según especifica el investigador, esto es aún algo especulativo, pero factible.
diciembre 19/2021 (Diario Médico)
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