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¿Habrá en 2021 un nuevo fármaco para tratar el Alzheimer? Es posible, pero hoy parece menos probable tras el último pronunciamiento del comité asesor de la agencia reguladora de administración de medicamentos y alimentos de Estados Unidos (FDA) sobre el aducanumab.
El aducanumab es un anticuerpo monoclonal humano tipo IgG1 que neutraliza las fibrillas y oligómeros de amiloide y promueve su eliminación. Estaría indicado en la fase prodrómica o inicial de la enfermedad de Alzheimer, con el objeto de retrasar su avance. Lo desarrolla la biotecnológica estadounidense Biogen que, tras una accidentada investigación, decidió el pasado diciembre solicitar la aprobación del fármaco a la agencia reguladora FDA.
De conseguir el beneplácito de la FDA, aducanumab sería el primer fármaco indicado para el alzhéimer en llegar a la clínica tras casi dos décadas de sequía (el último fue la memantina, en 2003). También sería el primero con potencial de modificar (parcialmente) el curso de la enfermedad. Estos hechos bastan por sí mismos para generar expectación en torno al destino de la molécula. Y crece, si se añade un desarrollo controvertido de los ensayos clínicos y ciertas dudas entre la comunidad científica sobre el alcance de su eficacia.
Parecía que la recomendación a la FDA del comité de expertos sería aprobar el fármaco. La noticia alcanzó, como viene siendo habitual últimamente, a los mercados financieros: las acciones de Biogen aumentaron un 40 %. Finalmente, recientmente el comité consideró que los estudios presentados no aportan evidencia suficiente sobre la efectividad del tratamiento (diez de los once expertos así lo creyeron).
Si esto fuera el juego de los barcos, podría decirse que el fármaco está tocado, pero no hundido. En realidad, la agencia estadounidense tiene, en este proceso de revisión acelerado, de plazo hasta el 7 de marzo para pronunciarse sobre la aprobación. Aunque la postura del comité asesor no allana el camino, tampoco es vinculante. Y representantes de la FDA manifestaron antes de las deliberaciones externas que los resultados de los estudios aportados eran convincentes.
Todo ello es reflejo de un debate en la comunidad científica que difícilmente se zanja con una respuesta simple.
Al margen del rechazo o aprobación rotundas, la FDA tiene ahora la opción de solicitar un nuevo estudio que avale sin sombras la eficacia del fármaco (lo que supondrían más años de ensayo), o también podría optar por aprobación condicional, expone Juan Fortea, coordinador del Grupo de Estudio de Conducta y Demencias de la Sociedad Española de Neurología (SEN). “Sería un término intermedio entre el rechazo y la aprobación, que abriría la posibilidad a que el tratamiento llegara a determinados pacientes. No obstante, es una solución muy poco habitual”, reconoce.
Fortea recuerda que el medicamento estaría indicado en enfermedad de Alzheimer en fase prodrómica (entendido como un deterioro cognitivo leve confirmado mediante biomarcador) o enfermedad de Alzheimer leve, en fase inicial.
Dosis elevada
Los estudios presentados al Comité asesor de la FDA fueron los resultados conjuntos de los dos ensayos clínicos (EMERGE y ENGAGE), realizados en Estados Unidos, Asia y Europa, de 15 meses de duración. Con la dosis alta de aducanumab (10 mg/kg, en dosis única intravenosa, una vez al mes) los resultados “son modestos en cuanto al tamaño de efecto, pero realmente sólidos, es decir, no dejan duda de que el fármaco retrasa la progresión de la enfermedad”, afirma Javier Olazarán, jefe de la Unidad de Trastornos de la Memoria de HM Hospitales y neurólogo en el Hospital General Universitario Gregorio Marañón, de Madrid
Olazarán comenta que “en los resultados conjuntos de los dos ensayos, con más de mil pacientes analizados, se demuestra un enlentecimiento en la curva de deterioro del 22 % en la medida primaria de eficacia (la escala CDR). Dado que se trata de pacientes que tienen alzhéimer en fase inicial, esto significa que la aparición de la demencia se retrasa”.
Los estudios pivotales en fase III –necesarios para la aprobación de un medicamento- se desarrollaron con cierta zozobra. La propia compañía interrumpió en marzo de 2019 los ensayos, al comprobar en un análisis de futilidad con datos intermedios que no había expectativa de lograr sus objetivos. Sin embargo, meses más tardes, al reevaluar los datos, los investigadores observaron que con la dosis más alta del fármaco se lograba cierta reducción de los síntomas de alzhéimer.
“Una vez suspendidos los ensayos se hizo un análisis final, en el que entraron datos nuevos, recogidos en los meses previos a la interrupción, y por tanto con más pacientes en el brazo de dosis alta. Finalmente, los resultados fueron sólidos y significativos, lo que llevó a la compañía a solicitar la licencia en diciembre de 2019. Todo esto creó cierta confusión, pero el proceso ha sido en todo momento transparente y los datos son incuestionables”, apunta Olazarán.
Para Fortea, si bien hay discrepancias en la comunidad científica en cuanto a la evidencia de la eficacia del fármaco, parece más consensuada la existencia de indicios de su efecto, aunque “sería un efecto modesto, no va a curar la enfermedad”, matiza.
En ello coincide Olazarán: “Está claro que el tratamiento ha de ser combinado. De hecho, la enfermedad no se detiene con el aducanumab: sólo se atenúa un 20-30 % la pendiente de deterioro. La victoria llegará con terapias combinadas, que actúen sobre mecanismos diferentes, en etapas tempranas de la enfermedad”. En ese sentido, aporta que también el viernes se presentaron en la Conferencia sobre Ensayos Clínicos en Enfermedad de Alzheimer (CTAD 2020), celebrado de forma telemática, “los resultados del ensayo Lipididiet con el Souvenaid, un producto que contiene omega-3, vitaminas y otras moléculas implicadas en el mantenimiento y reparación de la membrana celular, que ha sido estudiado en una población menos numerosa, pero de idénticas características a la del aducanumab (Alzheimer temprano, confirmado mediante biomarcadores). Los resultados presentados tras tres años de ensayo, en la misma medida de eficacia (escala CDR) han sido todavía mejores, con un 45% de reducción en la pendiente de deterioro. Si los efectos del aducanumab y del Souvenaid fueran aditivos estaríamos cada vez más cerca de poder estabilizar la enfermedad”, destaca Olazarán.
Identifican nuevos marcadores de la proteína
Otro punto de consenso es que nuestra sociedad, cada vez más envejecida, necesita con urgencia tratamientos para el alzhéimer. Y de la clase de fármacos que cambian el paradigma terapéutico.
Segun un informe estadounidense, se está probando la eficacia de 121 medicamentos, de los cuales, 29 se encuentran ya en la fase III.
En las últimas décadas todos los intentos han fracasado, en gran parte, argumenta el director del Barcelona Beta Brain Research Center, Arcadi Navarro, “porque cuando se entra en la fase clínica de la enfermedad y se plantea la intervención, el cerebro ya está muy afectado. La enfermedad ha podido progresar sin manifestación clínica, sin síntomas durante veinte años. Por eso, nos hemos centrado en el diagnóstico precoz: cuando no hay síntomas, intentamos determinar si tiene un alto riesgo de desarrollar alzhéimer, porque cuanto antes diagnostiquemos más posibilidades tendremos de contar con un tratamiento que funcione».
Hipótesis de la proteína amiloide
Dar luz verde al aducanumab también implica refrendar la hipótesis de la proteína beta amiloide. Navarro considera probado que la estrategia de destruir las placas de esta proteína es efectiva, “porque sabemos con seguridad que su acumulación es nociva, pero tenemos que seguir investigando en el origen de la enfermedad, en la cadena causal que hace que se empiecen a acumular en unas personas y no en otras”.
Sobre ese mecanismo de acción, Olazarán indica que “además de actuar sobre la placa, el enantes de la neurodegeneración, mientras que la placa sería un fenómeno residual”.aducanumab actúa sobre las fibrillas y los oligómeros de amiloide, que son pasos previos a la formación de la placa. Todos los datos apuntan a que hay que actuar sobre los oligómeros, que serían los desencad
De ahí que este neurólogo considere que la aprobación del aducanumab impulsaría “el estudio de otros anticuerpos monoclonales que tienen mayor selectividad por los oligómeros y que han dado resultados de mayor magnitud que el aducanumab en cuanto a la reducción de la pendiente de deterioro en los ensayos de fase II”.
Vuelta de los centros de día
No obstante, mientras se espera la decisión definitiva de la FDA -y de la Agencia Europea de Medicamentos (EMA), que acaba de confirmar su aceptación para revisión de la solicitud de autorización de comercialización de aducanumab-, Olazarán lanza un mensaje compartido: “La esperanza de poder detener el alzhéimer en las fases iniciales no puede hacernos olvidar a todas las personas con enfermedad de Alzheimer avanzada y a sus cuidadores, que tanto están sufriendo en este tiempo de pandemia. Muchos de ellos han colaborado generosamente en los ensayos clínicos, pero lo que ahora necesitan con urgencia es ayuda médica y social para poder afrontar dignamente los cuidados. Debemos reclamar a la administración el refuerzo de los centros de salud y de las residencias. Los centros de día tienen que volver a abrirse, con las medidas de seguridad necesarias. La atención especializada tiene que reorientarse hacia el paciente y su entorno, y trabajar de forma más flexible”.
noviembre 16/2020 (Diario Médico)
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