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Estudios realizados en la Universidad de São Paulo (USP), en Brasil, han demostrado que, a diferencia de lo que se pensaba, el papel del sistema nervioso simpático en los tejidos musculares se extiende mucho más allá del control del flujo sanguíneo mediante la contracción o la relajación de los vasos.
Con el apoyo de la FAPESP y la colaboración de científicos de las universidades de Mannheim y Heidelberg, en Alemania, el grupo coordinado por la profesora Isis do Carmo Kettelhut, del Departamento de Bioquímica e Inmunología, y por el profesor Luiz Carlos Carvalho Navegantes, del Departamento de Fisiología, ambos de la Facultad de Medicina de Ribeirão Preto (FMRP-USP), demostró la importancia de la inervación simpática en el crecimiento y el mantenimiento de la masa muscular y también en el control de los movimientos.
Los resultados más recientes de esta investigación salieron publicados en la Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS).
“Aparte de aportar a una mejor comprensión de la fisiología de la musculatura esquelética, estos hallazgos tienen implicaciones en el tratamiento de enfermedades neuromusculares tales como los síndromes miasténicos, por ejemplo”, declaró a Agência FAPESP Luiz Carlos Carvalho Navegantes, coautor del artículo.
La línea de investigación orientada a entender de qué manera el sistema nervioso regula la expresión de proteínas en el tejido músculo esquelético se puso en marcha hace 23 años, cuando Carvalho Navegantes se unió a Kettelhut y al profesor Renato Migliorini en el Laboratorio de Control del Metabolismo de la FMRP-USP.
En una serie de estudios publicados entre 2000 y 2014, el grupo reveló el papel anabólico que esta inervación autonómica –que también controla funciones tales como la frecuencia cardíaca, la dilatación de los bronquios y la motilidad intestinal– ejerce sobre el metabolismo de las proteínas en los músculos.
En experimentos con ratones, el grupo de la USP observó que la remoción quirúrgica o química de la inervación simpática en el tejido muscular interfería en el metabolismo del tejido, induciendo una intensa degradación de proteínas y, por consiguiente, una atrofia muscular.
Los resultados, inéditos en la literatura, despertaron el interés del grupo coordinado por Rüdiger Rudolf, en Alemania. Mediante un acuerdo suscrito entre la FAPESP y la Fundación Alemana de Investigación Científica (DFG), se puso en marcha en 2012 un proyecto colaborativo.
“Merced a la asociación con el grupo alemán, fue posible confirmar nuestra hipótesis que indica que la inervación simpática estaba presente y funcionalmente activa en la placa motora, la zona del tejido que genera la contracción muscular. También demostramos que esos nervios ayudan a la inervación motora a mantener la estructura de la placa y a controlar las contracciones”, comentó Carvalho Navegantes.
“Los colegas brasileños contribuyeron con su gran experiencia en el metabolismo de proteínas y en modelos experimentales de activación y bloqueo de las funciones simpáticas, como así también en el análisis bioquímico de la actividad simpática muscular. Nosotros aportamos el know-how en producción de imágenes In vivo utilizando biosensores y otras técnicas, como así también nuestra experiencia en fisiopatología de la unión neuromuscular. Ha sido un encaje perfecto y una interacción sumamente agradable”, declaró Rudolf a Agência FAPESP.
Inicialmente se emplearon técnicas de inmunohistoquímica –que consisten en usar anticuerpos contra proteínas específicas para localizar esas moléculas y visualizarlas en el microscopio– para confirmar la presencia de la inervación simpática en la placa motora.
Luego, el grupo adoptó una metodología conocida como transferencia de energía por resonancia de Förster (FRET), que permite ver en el microscopio, con el animal vivo, la presencia y la dinámica de los neurotransmisores y receptores implicados en la transmisión de la señal de los nervios simpáticos al músculo.
“Observamos en la placa motora la presencia de receptores de tipo β2-adrenérgico, que son activados por la noradrenalina [el neurotransmisor liberado por la inervación simpática]. Antes se creía que esos receptores estaban presentes únicamente en los vasos que irrigan los músculos y en las membranas de las fibras musculares”, dijo Carvalho Navegantes.
Las imágenes realizadas con la ayuda de biosensores fluorescentes mostraron que, cuando la noradrenalina liberada por el nervio simpático se acopla al receptor β2-adrenérgico, se libera un segundo mensajero conocido como adenosín monofosfato cíclico (AMPc) en la placa motora. “La presencia de AMPc comprueba que además de estar presente en la placa, la inervación simpática también se encuentra activa”, explicó Carvalho Navegantes.
Con base en datos de la literatura científica, los investigadores defienden la teoría de que el aumento de la concentración de AMPc contribuye a aumentar la estabilidad de los llamados receptores colinérgicos, aquéllos que reconocen al neurotransmisor acetilcolina, liberado por la inervación motora. De esta forma, la inervación simpática estaría ayudando indirectamente a la inervación motora en el control de la contracción muscular.
“Existen relatos en la literatura que indican que los receptores colinérgicos se vuelven más estables cuando se administran In vitro fármacos que aumentan la concentración de AMPc en la placa motora. Pero no se sabía de qué manera transcurría esta regulación, es decir, qué era lo que inducía el aumento de este segundo mensajero en la placa motora. Estamos sugiriendo que esa señal extracelular proviene de la noradrenalina liberada por la inervación simpática”, dijo Carvalho Navegantes.
El siguiente paso consistió en investigar qué sucedía con ratones cuando se eliminaba la inervación simpática del tejido muscular, en un proceso denominado desnervación. Para ello, los investigadores trataron ratones con una neurotoxina (6-hidroxi-dopamina) capaz de destruir las neuronas simpáticas de manera selectiva, es decir, sin interferir en la inervación motora o en las demás células.
“Luego de esa intervención, observamos que los animales pasaron a presentar deficiencia en la actividad contráctil. A través de la inmunohistoquímica, verificamos que tanto el tamaño como el formato de la placa motora se encontraban totalmente alterados. Hubo una disminución de alrededor del 57% de la cantidad de receptores colinérgicos. Esos resultados sugieren que la inervación simpática resulta esencial para el mantenimiento de la placa motora”, comentó Carvalho Navegantes.
Para intentar revertir la disfunción inducida por la droga, los científicos trataron a los animales con un simpatomimético, es decir, con una droga cuya estructura es muy similar a la de la noradrenalina liberada por la inervación simpática.
“Esta droga tiene afinidad con los receptores β2-adrenérgicos que, tal como ya lo habíamos demostrado, estaban presentes en la placa. De esta forma, estaríamos simulando la liberación natural de noradrenalina realizada por la inervación simpática. Se observó una mejora en la estructura de la placa, como así también en el aspecto morfológico”, dijo el investigador.
En el experimento siguiente, el grupo probó el mismo tratamiento en un modelo animal de síndrome miasténico, en el cual se altera a los ratones genéticamente para desarrollar un cuadro similar al de pacientes humanos. En esos casos, tanto la placa motora como los receptores colinérgicos se encuentran alterados y, como consecuencia de ello, existe una deficiencia de la contracción muscular.
“Antes del tratamiento, el grupo alterado genéticamente exhibía una placa motora un 44 % menor que la del grupo de control. Con el simpatomimético, la diferencia se redujo al 6 % y la actividad locomotora de los animales mejoró”, comentó el investigador.
Si bien los efectos benéficos de esas drogas simpatomiméticas en el tratamiento de miastenia son conocidos, según explicó Carvalho Navegantes, el riesgo de que aparezcan efectos colaterales limita su uso. Se las considera anabólicas, y uno de sus efectos adversos posibles es la hipertrofia cardíaca, que puede derivar en insuficiencia de este órgano.
Sin embargo, como ahora ha sido dilucidado el mecanismo de acción de estos fármacos, se abre la posibilidad de testear nuevas sustancias, capaces de aumentar la concentración de AMPc en las células musculares sin activar los receptores β2-adrenérgicos.
“Existen drogas aprobadas para su uso humano que hacen esto y nunca se las probó en el tratamiento de enfermedades neuromusculares o para combatir la pérdida de masa muscular que acomete a los pacientes con sepsis, diabetes, cáncer o distrofias. Éste es nuestro próximo paso”, comentó Carvalho Navegantes.
marzo 7/2017 (noticiasdelaciencia.com)
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