Las mutaciones del gen NEK1 se han relacionado con hasta el 2% de todos los casos de ELA, lo que lo convierte en una de las causas más conocidas de la enfermedad, pero se desconocía cómo el gen mutado altera la función de la motoneurona y provoca su degeneración y muerte. Ahora, científicos de Northwestern Medicine, de la Universidad de Northwestern (EE.UU.), han descubierto por primera vez cómo este gen mutado conduce a la ELA, según publican en Science Advances.

Los investigadores descubrieron que la mutación causa dos problemas en la neurona. El primero es que hace que las estructuras que sostienen el axón en la neurona se vuelvan menos estables y susceptibles de colapsarse. El segundo problema es que la mutación altera la capacidad de la neurona para importar carga en forma de ARN o proteínas a su núcleo (importación nuclear). Sin la importación de ARN y proteínas críticas, se interrumpe el papel operativo del núcleo para la función de la célula. Al esclarecer estas dos vías, sugieren que son grandes dianas terapéuticas para la enfermedad.

Los autores consideran que este descubrimiento es importante porque un gran avance en la investigación de la ELA en los últimos años fue descubrir que la importación nuclear está alterada en otras formas de ELA genética, de modo que sus resultados relacionan esta nueva causa de ELA con otras causas genéticas en las que se interrumpe el mismo proceso. De hecho, una de las principales cuestiones sin resolver en este campo es si la ELA es una sola enfermedad o un conjunto de versiones genéticamente distintas de menor tamaño bajo el «paraguas» de los mismos problemas clínicos, y este descubrimiento, referido a los mismos mecanismos destructivos en otras formas genéticas de ELA, lleva a creer que se trata de la misma enfermedad, algo fundamental para desarrollar tratamientos y para diseñar ensayos clínicos óptimos dirigidos a poblaciones específicas de pacientes con ELA.

Referencia

Jacob R. Mann et al.  Loss of function of the ALS-associated NEK1 kinase disrupts microtubule homeostasis and nuclear import. Sci. adv. 9,eadi5548(2023). DOI:10.1126/sciadv.adi5548

https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.adi5548#tab-citations

28/08/2023(Neurología.com) Tomado- Noticia   © Viguera Editores, S.L.U. 2023

La nueva investigación guiada por expertos de la Universidad de Harvard sugiere un rango de grados para garantizar una mejor calidad del sueño. Las temperaturas más altas podrían tener efectos negativos en el descanso.

¿Existe una temperatura ideal para poder descansar bien? Un grupo de investigadores reclutó a 50 voluntarios, todos mayores de 60 años y residentes en Boston, Estados Unidos, para intentar responder a esta pregunta, y la conclusión es que la mejor temperatura para poder dormir bien es de 20 a 25 grados centígrados, según se detalla un estudio publicado por la revista Science of Total Evironment.

«El sueño tiende a ser más fácil y a menudo más profundo y reparador en un ambiente más fresco», escribió el principal autor, Amir Baniassadi, en un comunicado codifundido por la Universidad de Harvard y la organización sin fines de lucro Hebrew SeniorLife.

«Esto no es arbitrario, sino que tiene su origen en nuestra biología. Nuestra temperatura corporal desciende de forma natural por la noche, lo que ayuda a iniciar y mantener el sueño. Cuando el ambiente en el que dormimos es demasiado cálido, puede interferir en este descenso de la temperatura y alterar el sueño», agregó el investigador de salud.

Importancia de dormir bien para la salud

Estudios previos han mencionado la importancia de dormir bien para mantener una buena salud y calidad de vida. La falta de horas de sueño, las interrupciones y en esta oportunidad, la temperatura, podrían jugar en contra de una buena calidad del descanso.

«Las alteraciones del sueño pueden provocar problemas de memoria, mayor riesgo de caídas y menor capacidad para realizar las actividades cotidianas. También puede afectar a nuestro estado de ánimo y a nuestra sensación general de bienestar», añadió Baniassadi.

Reducción de hasta un 10 % en la calidad del sueño

Los científicos detectaron con monitores de sueño portátiles y sensores ambientales que, en el rango de temperatura de 25 a 30 grados centígrados, los participantes experimentaron una baja de hasta en un 10% en la eficiencia del sueño, un porcentaje que no debe ser subestimado.

«Nuestros hallazgos demostraron que el sueño era más eficiente y reparador cuando la temperatura ambiente nocturna oscilaba entre 20 y 25 °C, con una caída clínicamente relevante del 5-10 % en la eficiencia del sueño cuando la temperatura aumentaba de 25 °C a 30 °C», señaló el equipo en el estudio.

Énfasis en el cambio climático y el aumento de las temperaturas

Los especialistas hacen también un llamado a preparar mejor las residencias para ancianos y las propiedades privadas debido al aumento de las temperaturas que el cambio climático trae consigo.

«Estos resultados ponen de relieve el potencial para mejorar la calidad del sueño en los adultos mayores mediante la optimización de los ambientes térmicos del hogar y hacen hincapié en la importancia de los ajustes personalizados de temperatura basados en las necesidades y circunstancias individuales», destacaron.

«Además, nuestro estudio subraya el impacto potencial del cambio climático en la calidad del sueño de los adultos mayores, en particular los de nivel socioeconómico más bajo, y apoya el aumento de su capacidad de adaptación frente a un clima cambiante», concluyeron.

Referencia: Amir Baniassadi, Brad Manor, Wanting Yu, Thomas Travison, Lewis Lipsitz. Nighttime ambient temperature and sleep in community-dwelling older adults. Science of The Total Environment.  2023; 899, 165623 https://doi.org/10.1016/j.scitotenv.2023.165623.

https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0048969723042468

31/08/2023(DW.com) Tomado Salud Global © 2023 Deutsche Welle

El aprendizaje automático es una rama de la IA por la que los sistemas informáticos mejoran y aprenden continuamente en función de los datos y la experiencia, algo que los biólogos están utilizando para investigar las funciones centrales de los genes.

En este sentido, investigadores de la Universidad de California en San Diego (EEUU) que investigan las secuencias de ADN que activan los genes usaron inteligencia artificial para identificar una enigmática pieza del rompecabezas relacionada con la activación de genes. Este es un proceso fundamental involucrado en el crecimiento, el desarrollo y la enfermedad. Mediante aprendizaje automático, el profesor de la Facultad de Ciencias Biológicas James T. Kadonaga y su equipo descubrieron la región promotora del núcleo (DPR) aguas abajo , un código de activación de ADN de «puerta de enlace» que está involucrado en la operación de hasta un tercio de nuestros genes.

A partir de este descubrimiento, el prof.Kadonaga y los investigadores Long Vongoc y Torrey E. Rhyne han utilizado, recientemente, el aprendizaje automático para identificar secuencias de ADN «extremas sintéticas» con funciones diseñadas específicamente en la activación de genes, tal como publican en la revista ´Genes & Development´.

Los investigadores probaron millones de diferentes secuencias de ADN a través del aprendizaje automático (IA) comparando el elemento de activación del gen DPR en humanos versus moscas de la fruta ( Drosophila ). Al usar IA, pudieron encontrar secuencias DPR raras y personalizadas que están activas en humanos pero no en moscas de la fruta y viceversa. De manera más general, este enfoque ahora podría usarse para identificar secuencias de ADN sintético con actividades que podrían ser útiles en biotecnología y medicina.

«Hemos demostrado el uso de IA para el diseño de elementos de ADN personalizados en la activación de genes. Hay innumerables aplicaciones prácticas de este enfoque basado en IA. Las secuencias de ADN extremas sintéticas pueden ser muy raras, tal vez una en un millón; si existen, podrían encontrarse mediante el uso de IA. Este método debería tener aplicaciones prácticas en biotecnología e investigación biomédica», concluyó el prof. Kadonaga.

Mayo 19/2023 (IMMédico) – Tomado de Enfermedades Raras, Oncología  Copyright 2023 Copyright: Publimas Digital.

Un pequeño estudio preliminar publicado hoy por la Facultad de Medicina de la Universidad de Washington en San Luis muestra una nueva y prometedora forma de prevenir la enfermedad de Alzheimer: dormir mejor.

Para el año 2050, se calcula que 13 millones de estadounidenses padecerán Alzheimer. La enfermedad empieza a afectar a la función cognitiva con la acumulación de placas amiloides en el cerebro. Los malos hábitos de sueño pueden aumentar esta acumulación de placa, pero es difícil evitar este aumento de proteínas porque la enfermedad interrumpe los ciclos de sueño. Y finalmente, una vez que hay suficiente placa, la proteína tau, que también se encuentra en el cerebro, ataca al cerebro provocando síntomas como pérdida de memoria y confusión.

Este pequeño estudio trató de romper el ciclo de falta de sueño y acumulación de proteínas ofreciendo a los participantes de entre 45 y 65 años un somnífero durante un estudio del sueño de dos noches. Estos individuos no presentaban ningún deterioro cognitivo. Este estudio sirvió como primer paso exploratorio, y en el futuro se necesitarán investigaciones más profundas.

Algunas personas recibieron 10 mg del somnífero suvorexant, otras 20 mg y otras un placebo. Los investigadores extrajeron y examinaron el líquido cefalorraquídeo cada dos horas durante 36 horas de los participantes para ver cómo cambiaban los niveles de placa y tau.

El equipo decidió administrar suvorexant en lugar de otros somníferos porque era «el primer antagonista dual de los receptores de orexina aprobado por la FDA», explica a MDLinx el autor del estudio, el doctor Brendan Lucey, profesor asociado de neurología y director del Centro de Medicina del Sueño de la Universidad de Washington.

Los resultados del estudio

Los resultados, aunque preliminares, fueron claros: los que recibieron la dosis de 20 mg del somnífero vieron descender sus niveles de amiloide entre un 10 y un 20 por ciento, y los de tau también cayeron hasta un 15 por ciento en comparación con los que recibieron un placebo. No hubo diferencias significativas en los niveles de proteína entre los individuos que recibieron 10 mg del somnífero y el grupo placebo.

«Este estudio es apasionante porque hemos demostrado que el suvorexant reduce de forma aguda la beta-amiloide y la tau fosforilada», afirma Lucey.

«Se necesitan estudios adicionales en los que los participantes reciban fármacos como suvorexant durante periodos de tiempo más largos. Dado que el suvorexant (y ahora otros antagonistas duales de los receptores de la orexina) ya está aprobado por la FDA, esperamos poder avanzar rápidamente con ensayos de fase III que prueben si esta clase de fármacos puede prevenir/retrasar la EA», prosigue.

Abril 23/2023 (MDLinx) – Tomado de Specialties & Diseases- Neurology https://www.mdlinx.com/article/an-exploratory-study-finds-sleeping-pills-may-help-ward-off-the-development-of-alzheimers/4ni8dyJ7R0prCg8Og1XDWf Copyright 2023 M3 USA Corporation. 

Traducción realizada con la versión gratuita del traductor www.DeepL.com/Translator

Investigadores dirigidos por el doctor D. James Surmeier, catedrático Nathan Smith Davis y titular de la cátedra de Neurociencia, han descubierto circuitos neuronales hasta ahora desconocidos que contribuyen a la disfunción cerebral en la enfermedad de Huntington.

El estudio, publicado en Nature Communications, arroja luz sobre nuevos mecanismos de circuitos que podrían servir como posibles dianas terapéuticas para tratar a pacientes con Huntington.

La enfermedad de Huntington es una enfermedad neurodegenerativa hereditaria y progresiva. Entre los síntomas más comunes de la enfermedad de Huntington se encuentran los movimientos involuntarios e hipercinéticos y las alteraciones del funcionamiento conductual, emocional y cognitivo. Los síntomas de la enfermedad relacionados con el movimiento se deben a la disfunción de las neuronas del cuerpo estriado, una región subcortical del cerebro implicada en la formación de hábitos, la acción dirigida a un objetivo y el movimiento voluntario.

A nivel molecular, los pacientes con enfermedad de Huntington tienen un mayor número de repeticiones de la secuencia CAG (citosina, adenina, guanina) en el gen de la huntingtina. Aunque se sabe desde hace tiempo que la expansión CAG en la huntingtina causa la enfermedad de Huntington, aún no se ha resuelto con precisión cómo la proteína huntingtina mutante altera la función neuronal.
En el estudio actual, el equipo de Surmeier utilizó un modelo de ratón macho de Huntington y la interrogación optogenética de los circuitos estriatales para ayudar a llenar este vacío. Descubrieron que las entradas sinápticas a las principales neuronas estriatales estaban significativamente alteradas por la huntingtina mutante.

En concreto, las neuronas estriatales principales reciben información de dos tipos diferentes de neuronas corticales: una entrada de neuronas del tracto piramidal y otra de neuronas intratelencefálicas. En el modelo de ratón con Huntington, los investigadores descubrieron que la vía intratelencefálica establecía conexiones más fuertes que en los ratones normales, mientras que las del tracto piramidal eran más débiles. Esta distorsión de la información que recibían las principales neuronas estriatales se debía a un déficit en la liberación de acetilcolina por parte de las interneuronas colinérgicas estriatales, que son fundamentales para la flexibilidad conductual o el cambio de comportamiento en respuesta a determinados resultados.

«Cuando las interneuronas colinérgicas se vuelven disfuncionales, los circuitos estriatales tienen dificultades para adaptarse a nuevas circunstancias. De hecho, ésta es una de las características clave de los pacientes con enfermedad de Huntington: tienen dificultades para cambiar su comportamiento cuando cambian las contingencias», afirma Surmeier.

A continuación, los investigadores utilizaron un virus adenoasociado portador de una proteína represora de dedos de zinc para suprimir selectivamente la huntingtina mutante. Con esta técnica, los investigadores pudieron suprimir el gen mutado de la huntingtina de forma selectiva en las interneuronas colinérgicas estriatales, lo que normalizó la conectividad intratelencefálica.

«Dado que la huntingtina mutada se expresa ampliamente, el hecho de que su reducción selectiva sólo en las interneuronas colinérgicas tuviera un efecto tan profundo en la conectividad estriatal fue sorprendente. Este estudio apunta claramente al potencial valor terapéutico de las proteínas zinc finger», afirma Surmeier.

En cuanto a los próximos pasos, Surmeier dijo que su equipo está estudiando cómo afectan las interneuronas colinérgicas estriatales a otros aspectos de la circuidad estriatal y cómo podrían influir en el movimiento involuntario en pacientes con enfermedad de Huntington.

«Las neuronas estriatales que son particularmente vulnerables en la enfermedad de Huntington están implicadas en la inhibición de acciones no deseadas», dijo Surmeier. «Ahora intentamos averiguar cómo influyen las interneuronas colinérgicas en esas células y cómo intervienen en el control normal del movimiento».
(Tomado de MedicalXpress Breaking News-and-Events)
Abril 18/2023 (MDLinx) – Tomado de Especialidades y Enfermedades – Neurología. Copyright 2023 M3 USA Corporation.

La proteína GFAP podría emplearse para identificar fases precoces de la enfermedad, si se confirman los resultados de este estudio en ‘Brain’.

Uno de los principales escollos en la investigación de la enfermedad de Alzheimer es que su inicio se produce décadas antes de que aparezcan los primeros síntomas, cuando el daño cerebral ya está instaurado, y por tanto, es difícil trabajar en estrategias que actúen en la enfermedad precoz no digamos ya en la prevención.

En los últimos años se ha desarrollado una intensa búsqueda para identificar biomarcadores no invasivos de la fase preclínica. En un trabajo recientemente publicado en Frontiers in Aging Neuroscience realizado por un equipo de Universidad Shanghai Jiao Tong, en China se ha descubierto que los niveles de ácido fórmico en la orina pueden constituir un potencial biomarcador del deterioro cognitivo en la fase inicial de Alzheimer.

La identificación de biomarcadores accesibles facilitaría la realización de ensayos sobre prevención, así como para la evaluación de opciones terapéuticas en las etapas tempranas de la enfermedad, que se estima causa entre el 60 y el 70% de todos los casos de demencia.

Una de esas líneas de investigación, llevada a cabo por un equipo del Instituto Karolinska (Suecia), se centra en la proteína glial fibrilar ácida, conocida por sus siglas en inglés GFAP, y su posible uso como biomarcador de fases muy tempranas de la enfermedad.

Hacia un diagnóstico precoz

Según los resultados apuntados en el estudio llevado a cabo por estos científicos que publica hoy la revista Brain, se observan cambios detectables en plasma de la GFAP diez años antes de que se produzcan los primeros síntomas de la enfermedad, tales como pérdida de memoria o deterioro cognitivo. “Este hallazgo sobre la GFAP mejora las posibilidades de un diagnóstico precoz”, afirma en una nota sobre el estudio una de sus investigadoras, Caroline Graff, profesora del Departamento de Neurobiología del centro sueco.

El potencial biomarcador GFAP actúa normalmente en la neuroglía, que da soporte a las neuronas. Los investigadores han comprobado que su nivel plasmático crece antes de que se puedan registrar cambios cerebrales causados por la enfermedad de Alzheimer, como la acumulación de la proteína tau.

Predisposición a la enfermedad

Para realizar la investigación, los científicos han partido de personas portadoras de una mutación genética que se vincula con una forma rara y hereditaria de la enfermedad de Alzheimer. Esta forma genética de la neuropatología representa menos del 1% de todos los casos de la enfermedad.

En el estudio analizaron 164 muestras de plasma sanguíneo de 33 portadores de la mutación y de 42 familiares sin la predisposición patogénica heredada. Los datos se recogieron entre 1994 y 2018. Participaron en la investigación el Hospital Universitario Landspitali de Islandia, la Universidad de Gotemburgo (Suecia) y el University College de Londres (Reino Unido).

Después de la variación del nivel de la proteína GFAP, el estudio detalla que registraron un aumento en las concentraciones de p-tau181 y, más tarde, del neurofilamento ligero NfL, ambas moléculas conocidas por su asociación al daño cerebral en la enfermedad de Alzheimer.

Los hallazgos sugieren, según destaca Caroline Graff, que “en el futuro podría utilizarse [la proteína GFAP] como un biomarcador no invasivo de la activación precoz de células inmunitarias como los astrocitos en el sistema nervioso central, lo que puede ser valioso para el desarrollo de nuevos fármacos y el diagnóstico de enfermedades cognitivas”.

La proteína GFAP como marcador de la enfermedad de Alzheimer en sus fases precoces ha sido objeto de diversas investigaciones.

Estudio de comparación

Recientemente, un grupo del Barcelonaβeta Brain Research Center (BBRC) de la Fundación Pasqual Maragall en colaboración con el equipo de la Universidad de Gotemburgo de esta investigación compararon en un grupo de sujetos de la cohorte Alfa+ diversos marcadores plasmáticos, entre ellos GFAP, para la fase preclínica de la enfermedad de Alzheimer. La cohorte se compone de unas 500 personas cognitivamente sanas que son descendientes de pacientes con Alzheimer.

Así comprobaron que la elevación de las proteínas p-tau231 y p-tau217 en sangre resultaba idónea para detectar los primeros signos de acumulación de amiloide en el cerebro. En concreto, niveles altos de p-tau231 en sangre predijeron mayor acumulación de proteína en el cerebro así como pérdida cognitiva en un seguimiento de tres años.

Abril 12/2023 (Diario Médico) – Tomado de Neurología, Investigación del Instituto Karolinska. Copyright Junio 2018 Unidad Editorial Revistas, S.L.U.