El cáncer pediátrico, también llamado cáncer del desarrollo, es poco frecuente. En todo el mundo, se diagnostican unos 400.000 nuevos casos al año. La probabilidad de que una niña o un niño desarrolle dos cánceres independientes en su etapa infantil es extremadamente baja. Sin embargo, estos casos se dan y estudiar el origen de estas segundas neoplasias no solo sirve para explicar estos casos concretos, sino que también contribuye a entender mejor el origen del cáncer pediátrico en general.

En un estudio publicado hoy por el Instituto de Investigación Biomédica (IRB Barcelona) y el PCCB-Hospital Sant Joan de Déu · Institut de Recerca Sant Joan de Déu (HSJD – IRSJD) en la revista Cancer Discovery, un equipo científico ha logrado importantes avances en la comprensión delorigen del cáncer infantil.

El trabajo no sólo esclarece el origen de las patologías tan improbables de estos pacientes, sino que mejora la comprensión de los cánceres pediátricos en general. En el futuro, este conocimiento podría contribuir a determinar el tratamiento y seguimiento de los pacientes jóvenes”, reflexiona el Dr. Abel González-Pérez.

 La huella mutacional de la quimioterapia

El estudio se enfocó en explorar el origen de estos segundos cánceres, utilizando técnicas avanzadas de secuenciación del genoma. Los resultados revelaron que las terapias contra el cáncer, específicamente aquellas basadas en el platino, introducen mutaciones —cambios en el ADN— en el segundo tumor y en los tejidos sanos de los niños. Esta huella mutacional específica ayuda a entender cuándo se formó el segundo cáncer.

En concreto, uno de los pacientes del estudio desarrolló una leucemia (o cáncer de la sangre) cuatro años después de haber sido sometido a quimioterapia para el tratamiento de un primer tumor (sarcoma) en una pierna. Los patrones mutacionales que se hallaron, desvelaron que la leucemia se desarrolló posteriormente a este tratamiento.

Aunque sabemos que la quimioterapia recibida años antes está relacionada con el desarrollo del segundo cáncer, no podemos determinar si este ha sido causado por la acción mutagénica de la quimio, o por otras causas. Sea como sea, estas terapias aumentan el número de mutaciones en el cuerpo de los niños más allá de lo que se acumularía naturalmente con el tiempo, lo que nos hace preguntarnos cómo podrían afectar su salud en el futuro”, explica la primera autora del trabajo, la investigadora postdoctoral del IRB Barcelona Dra. Mónica Sánchez-Guixé.

Mutaciones tempranas o eventos independientes

Otro descubrimiento clave del estudio es que, en el caso de un paciente, ambos tumores (tanto el primero como el segundo, que se manifestó 8 años después) se desarrollaron a partir de una única mutación, que el niño había adquirido en una etapa temprana de su desarrollo embrionario, mucho antes de haber recibido cualquier tratamiento contra el cáncer.

La importancia de compartir los datos clínicos para impulsar la investigación

El progreso en la investigación médica, especialmente en áreas tan complejas y críticas como el cáncer, depende en gran medida de la disponibilidad y el análisis de datos clínicos. Especialmente en el caso de enfermedades raras (el cáncer del desarrollo es una de ellas), la falta de datos es uno de los mayores obstáculos en su investigación, ya que limita la capacidad de los científicos para identificar patrones, probar hipótesis y desarrollar terapias eficaces.

La decisión de pacientes y familias de compartir esta información tan personal y sensible es un acto de generosidad que tiene el potencial de transformar la investigación y salvar vidas. “Este estudio no hubiera sido posible si los padres de los pacientes no hubieran demostrado un compromiso total con la investigación a lo largo de todo su camino. Primero autorizando el uso de las muestras de sus hijos para seguir investigando. Segundo, autorizando el estudio de las muestras de autopsia en los casos de fallecimiento, un acto de donación extraordinario y con clara vocación para seguir ayudando a los siguientes afectados. Este convencimiento es lo que ha impulsado la creación del Pediatric Cancer Center Barcelona (PCCB)”, añade el Dr. Jaume Mora, Director Científico del Pediatric Cancer Center Barcelona del Hospital Sant Joan de Déu y coordinador del programa de Cáncer Pediátrico del IRSJD.

Este estudio, no solo contribuye significativamente a nuestra comprensión del cáncer pediátrico, sino que también enfatiza la importancia de mejorar los tratamientos pensando en el futuro de los pacientes, asegurando no solo su supervivencia, sino también su calidad de vida a largo plazo” concluye la Dra. Núria López-Bigas, investigadora ICREA del IRB Barcelona.

Ver artículo: Sánchez Guixé M, Muiños F, Pinheiro Santin M, González Huici V, Rodriguez Hernandez CJ, Avgustinova A, et al. Origins of Second Malignancies in Children and Mutational Footprint of Chemotherapy in Normal Tissues. Cancer Discov[Internet]. 2024[citado 20 mar 2024]; https://doi.org/10.1158/2159-8290.CD-23-1186

20 marzo 2024| Fuente: Dicyt| Tomado de| Noticias|Salud

Un trabajo de la Universidad de Sevilla, CABIMER y el IRB Barcelona liderado por los investigadores Andrés Aguilera (US-CABIMER) y Aleix Bayona Feliu (IRB Barcelona) abre la posibilidad de que los híbridos DNA-RNA y las mutaciones en diferentes factores celulares que los forman puedan ser responsables del origen de procesos cancerígenos. Por ello, los autores resaltan la necesidad de estudiar dichos factores para entender y evaluar posibles riesgos en cáncer.

El estudio muestra que la cromatina y los factores que la regulan evitan la formación de híbridos de DNA-RNA, una fuente de inestabilidad genómica asociada a cáncer. Estos híbridos bloquean la replicación, dando lugar a un incremento de roturas cromosómicas y colisiones entre la transcripción y la replicación.

La investigación ha demostrado que la cromatina constituye una primera barrera para la protección de la integridad del genoma. Así se ha observado en análisis de silenciamiento de diferentes factores remodeladores de la cromatina en cultivos de células tumorales.

Mediante un estudio comparado de sus datos con las bases de datos de genomas de células tumorales, han descubierto que los sitios del genoma enriquecidos en híbridos de DNA-RNA coinciden con los lugares con la más alta frecuencia de mutaciones encontrados en células de tumores. El trabajo revela así por primera vez una asociación directa entre los híbridos de DNA-RNA y mutaciones asociadas a cáncer, sugiriendo que son un elemento de riesgo en el origen de tumores.

El laboratorio de Aguilera es pionero en el estudio del papel de los híbridos de DNA-RNA en el origen de la inestabilidad genética, y este nuevo trabajo no solo permite entender mejor el control celular de los híbridos y su regulación por factores epigenéticos, sino que sugiere la posibilidad de que los niveles de híbridos DNA-RNA en las células se puedan usar como un indicador potencial de riesgo cancerígeno.

El trabajo, publicado en la revista Nature Communications, ha sido financiado con fondos de la Agencia Estatal de Investigación y la European Research Council entre otros.

Referencia

Bayona Feliu A, Herrera Moyano E, Badra Fajardo N, Galván Femenía I, Soler Oliva ME, Aguilera A.  The chromatin network helps prevent cancer-associated mutagenesis at transcription-replication conflicts. Nature[Internet].2023[citado 15 nov 2023];14(6890). https://doi.org/10.1038/s41467-023-42653-0

17 noviembre 2023 | Fuente: IMMÉDICO| Tomado de Noticias -Oncología

Las mutaciones del gen NEK1 se han relacionado con hasta el 2% de todos los casos de ELA, lo que lo convierte en una de las causas más conocidas de la enfermedad, pero se desconocía cómo el gen mutado altera la función de la motoneurona y provoca su degeneración y muerte. Ahora, científicos de Northwestern Medicine, de la Universidad de Northwestern (EE.UU.), han descubierto por primera vez cómo este gen mutado conduce a la ELA, según publican en Science Advances.

Los investigadores descubrieron que la mutación causa dos problemas en la neurona. El primero es que hace que las estructuras que sostienen el axón en la neurona se vuelvan menos estables y susceptibles de colapsarse. El segundo problema es que la mutación altera la capacidad de la neurona para importar carga en forma de ARN o proteínas a su núcleo (importación nuclear). Sin la importación de ARN y proteínas críticas, se interrumpe el papel operativo del núcleo para la función de la célula. Al esclarecer estas dos vías, sugieren que son grandes dianas terapéuticas para la enfermedad.

Los autores consideran que este descubrimiento es importante porque un gran avance en la investigación de la ELA en los últimos años fue descubrir que la importación nuclear está alterada en otras formas de ELA genética, de modo que sus resultados relacionan esta nueva causa de ELA con otras causas genéticas en las que se interrumpe el mismo proceso. De hecho, una de las principales cuestiones sin resolver en este campo es si la ELA es una sola enfermedad o un conjunto de versiones genéticamente distintas de menor tamaño bajo el «paraguas» de los mismos problemas clínicos, y este descubrimiento, referido a los mismos mecanismos destructivos en otras formas genéticas de ELA, lleva a creer que se trata de la misma enfermedad, algo fundamental para desarrollar tratamientos y para diseñar ensayos clínicos óptimos dirigidos a poblaciones específicas de pacientes con ELA.

Referencia

Jacob R. Mann et al.  Loss of function of the ALS-associated NEK1 kinase disrupts microtubule homeostasis and nuclear import. Sci. adv. 9,eadi5548(2023). DOI:10.1126/sciadv.adi5548

https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.adi5548#tab-citations

28/08/2023(Neurología.com) Tomado- Noticia   © Viguera Editores, S.L.U. 2023

El cáncer de páncreas es uno de los tumores más letales. La tasa de supervivencia al adenocarcinoma ductal de páncreas, la forma más frecuente de la enfermedad, se sitúa en un 8,6%, el porcentaje más bajo de todos los tumores comunes, según datos de la Sociedad Española de Oncología Médica.

A pesar de los avances en la investigación sobre este tipo de cáncer hay muchas incógnitas por responder. La mayoría de las veces se diagnostica cuando ya está en fases avanzadas. La última novedad reseñable la firma un equipo que ha conseguido revelar por qué se inicia la mecha de este tipo de cáncer. Los detalles del proceso se publican en el último número de la revista Science.

Es conocido que en los tumores de páncreas, como en otros tipos de cáncer, son claves las mutaciones en el oncogén KRAS. El equipo que ahora publica novedades sobre la enfermedad, formado por investigadores del Memorial Sloan Kettering Cancer Centre (MSKCC), de Nueva York, y la investigadora Direna Alonso-Curbelo, que ahora trabaja en el Instituto de Investigación Biomédica de Barcelona (IRB), también demostró anteriormente el papel inductor que cumplen en el desencadenamiento de la enfermedad factores externos como por ejemplo, una lesión en el tejido que provoque inflamación. Ahora, los científicos han demostrado que para el proceso también es fundamental la identidad celular, la capacidad de algunas células para responder a la influencia de los oncogenes y la inflamación.

Las interacciones entre mutaciones genéticas y factores externos, subrayan los investigadores, modifican la identidad de algunas subpoblaciones de células, las transforman. Y, como consecuencia de esto, la capacidad de estas células para comunicarse e interactuar con otras células de su entorno aumenta enormemente, lo que contribuye a favorecer el desarrollo del cáncer.

Alta plasticidad

Concretamente, los científicos han demostrado que en el páncreas existen subpoblaciones de células diversas que tienen una alta plasticidad y responden mucho más a los factores genéticos y no genéticos que predisponen al cáncer. Según sus datos, esas células tienen, por un lado, un epigenoma diferente y específico; y, por otro, una capacidad incrementada para poder responder y mandar señales a su entorno.

Impulsadas por la influencia de las mutaciones y la inflamación, esas células generan redes de comunicación aberrante, provocando un bucle de retroalimentación que conduce al desarrollo y progresión del cáncer.

En modelos de ratón, el equipo demostró que era posible bloquear la citada comunicación aberrante y que esas conversaciones entre células cumplían un papel fundamental en el desarrollo del cáncer. «Nuestros análisis demostraron que estas redes de comunicación expansivas que se establecen en las fases iniciales del cáncer de páncreas son funcionalmente relevantes y dirigen la tumorigénesis pancreática en ratones», señala Alonso-Curbelo.

Métodos computacionales

Así, la investigación combinó sofisticados modelos de ratón genéticamente modificados y métodos computacionales avanzados para mapear los distintos estados celulares que conducen al cáncer y desentrañar las características de las subpoblaciones de células individuales del páncreas en cada fase de la progresión del tumor.

El área computacional de la investigación ha estado dirigida por Cassandra Burdziak, estudiante de doctorado en el laboratorio de la doctora Pe’er, en el MSKCC; mientras que la parte experimental y conceptual ha sido liderada por la propia Alonso-Curbelo, que inició la investigación durante su estancia en la institución neoyorkina.

El hallazgo coincide en su publicación con otro artículo que aparece esta semana en Nature donde se han mostrado resultados prometedores de una vacuna experimental basada en tecnología de ARN mensajero, la misma que se utilizó en las vacunas contra la covid-19, contra el cáncer de páncreas más agresivo.

Los resultados de un ensayo clínico en fase I realizado en 16 pacientes, muestran que las vacunas, personalizadas, son capaces de inducir una respuesta inmunitaria contra el cáncer.

Los primeros resultados del estudio han demostrado que la vacuna induce respuesta inmunitaria sustancial y retrasa potencialmente la recaída de los pacientes en una forma de cáncer, ya que se elaboraron con neoantígenos identificados en sus propios tumores. El tratamiento se administró en combinación con quimioterapia e inmunoterapia.

Mayo 12/2023 (Diario Médico) – Tomado de Oncología – Identidad celular  Copyright Junio 2018 Unidad Editorial Revistas, S.L.U.

El desarrollo de vacunas contra el SARS-CoV-2 ha sido rápido, pero el aumento de variantes obliga a los científicos a modificar con frecuencia los tratamientos. Lo ideal sería que las terapias se dirigieran a las proteínas víricas resistentes a las mutaciones, pero esto ha resultado difícil. Sin embargo, unos investigadores han desarrollado un sistema que ataca y degrada directamente el genoma del ARN vírico, reduciendo la infección en ratones. El método podría adaptarse para combatir muchos virus y tratar diversas enfermedades.

Las vacunas y los fármacos antivirales suelen dirigirse a proteínas críticas para la infección y replicación virales. Sin embargo, esta orientación induce una presión evolutiva para que el virus mute, lo que reduce la eficacia de los tratamientos existentes y exige el desarrollo de nuevas vacunas y fármacos. Para evitar este problema, los investigadores han recurrido a estructuras muy conservadas dentro del genoma del ARN vírico. Otros grupos han vinculado pequeñas moléculas ligadoras de ARN a ligandos de ribonucleasas L (RIBOTAC), creando degradadores que dependen de la expresión de ribonucleasas en las células, que varía según los tejidos. Para evitar esta dependencia, Gonçalo J. L. Bernardes, Konstantinos Tzelepis, Sigitas Mikutis y sus colegas demostraron que la unión de imidazol a ARN podía degradar el ácido nucleico, por lo que se preguntaron si la unión de imidazol a una molécula de unión a ARN produciría una degradación selectiva.

Para ello, el equipo utilizó piridostatina (PDS), que se une a estructuras de ARN G-cuadruplex (G4), y MTDB, que se une a pseudoknots betacoronavirales, como moléculas de unión al ARN. A continuación, los investigadores añadieron a cada compuesto un enlazador flexible e imidazol y denominaron a estas moléculas degradadores de ácido nucleico inducidos por proximidad (PINAD). Al acercar el imidazol al ARN, ambos PINAD degradaron el ARN del SARS-CoV-2. Además, los compuestos resultaron eficaces para la degradación del ARN del SARS-CoV-2. Además, los compuestos fueron eficaces cuando se probaron en células infectadas con el SARS-CoV-2 y sus variantes alfa y delta. Y lo que es más importante, cuando los investigadores administraron el degradador MTDB a ratones infectados con SARS-CoV-2, la carga viral se redujo, al igual que los niveles de un biomarcador de infección y replicación viral. Los investigadores afirman que su sistema debería permitir convertir cualquier molécula pequeña de unión a ARN en un PINAD, de modo que algún día podría utilizarse para atacar y destruir otros ARN relacionados con enfermedades. Esta lista podría incluir trastornos como la enfermedad de Alzheimer o la de Huntington, apuntando a los ARNm de proteínas mal plegadas que de otro modo han resultado difíciles de atacar.

El resumen del trabajo estará disponible a través de este enlace: http://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/acscentsci.3c00015. 

Abril 26/2023 (EurekaAlert!) – Tomado de News Releases  Copyright 2023 by the American Association for the Advancement of Science (AAAS) 

Traducción realizada con la versión gratuita del traductor www.DeepL.com/Translator

“Las hipoacusias son un importante problema de salud en niños por las repercusiones que tienen sobre el desarrollo cognitivo, la atención, la memoria, la estructuración de la inteligencia y las habilidades sociales”. “En la edad adulta, el paciente con problemas de audición, además de la minusvalía que esto representa, puede sentirse rechazado socialmente”, expresa la Dra. Aránguez. Read more