Una investigación puntera en terapia génica, basada en el sistema de edición genética CRISPR-Cas9, permite insertar genes con precisión, lo que ofrece esperanzas para muchos trastornos genéticos como la inmunodeficiencia combinada grave (IDCG), que afecta a los lactantes. La investigación, cuyos detalles se publican este viernes en la revista Nature Communications, ha sido realizada por científicos de la Universidad Bar-Ilan de Israel.

La IDCG es un grupo de enfermedades hereditarias del sistema inmunitario causadas por mutaciones genéticas que provocan anomalías en los linfocitos T y linfocitos B, dos tipos de glóbulos blancos necesarios para que el sistema inmune proteja al cuerpo de las infecciones. Si no se trata, la IDCG resulta mortal en el primer año de vida.

El tratamiento convencional consiste en un trasplante de sangre o de células madre hematopoyéticas (TCMH) para reconstruir el sistema sanguíneo del bebé, pero la dificultad de encontrar donantes compatibles y algunas complicaciones, como la enfermedad de injerto contra huésped (EICH), son importantes obstáculos.

Una solución innovadora ha surgido con la llegada de la edición del genoma mediante el uso de la tecnología CRISPR-Cas9, que ofrece esperanzas para muchos trastornos genéticos como la IDCG. El sistema CRISPR-Cas9 crea roturas de doble cadena específicas en el ADN, lo que permite la edición precisa de genes.

Este sistema de reparación puede alterar un gen específico o corregirlo, lo que permite atacar casi cualquier gen del genoma. Este avance abre la puerta a intervenciones terapéuticas para una amplia gama de enfermedades genómicas. El nuevo estudio presenta una prometedora técnica de edición genómica, la GE mediada por reparación homológica CRISPR-Cas9 (HDR), que ofrece la posibilidad de insertar genes con precisión. En ciertos subtipos de IDCG, una alternativa al tratamiento convencional (trasplante) puede ser la inserción genética convencional CRISPR-Cas9 mediada por HDR, pero conlleva riesgos inherentes, especialmente en los casos de IDCG causados RAG2.

RAG2 es una nucleasa que interviene en el corte del ADN durante el desarrollo de los linfocitos, y la inserción génica mediada por HDR CRISPR-Cas9 puede dar lugar a una actividad descontrolada de la nucleasa RAG2 y a variaciones estructurales perjudiciales. Para evitarlo, investigadores de la Universidad Bar-Ilan de Israel han propuesto una novedosa estrategia de sustitución, denominada ‘GE x HDR 2.0: Buscar y reemplazar’.

Este enfoque combina la edición del genoma mediada por CRISPR-Cas9 con vectores donantes de ADN adenoasociado recombinante de serotipo 6 (rAAV6) para sustituir con precisión la secuencia codificante de RAG2 y preservar los elementos reguladores. Esta estrategia puede aplicarse también a otros genes causantes de enfermedades. Para Ayal Hendel, de la Facultad de Ciencias de la Vida Goodman de la Universidad Bar-Ilan, esta técnica innovadora ‘aporta esperanza a los pacientes con RAG2-SCID y es prometedora para el tratamiento de otros trastornos genéticos’.

Referencia

Allen D, Knop O, Itkowitz B, Kalter N, Rosenberg M, Lancu O, et al. CRISPR-Cas9 engineering of the RAG2 locus via complete coding sequence replacement for therapeutic applications. Nat Commun[Internet]. 2023[citado 2 nov 2023]; 14(1): 6771. https://doi.org/10.1038/s41467-023-42036-5

2 noviembre 2023 |Fuente: EFE |Tomado de la Selección Temática sobre Medicina de Prensa Latina. Copyright 2019. Agencia Informativa Latinoamericana Prensa Latina S.A.

Los pacientes con anemia de células falciformes podrían tener pronto dos nuevos tratamientos para probar.

El martes, un comité asesor de la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) de EE. UU. evaluará los méritos de una nueva terapia génica para esta dolorosa condición hereditaria, que típicamente afecta a personas afroamericanas.

Se espera que la agencia tome una decisión sobre esa terapia a principios de diciembre, y también planea decidir sobre un segundo nuevo tratamiento antes de fin de año, informó la Associated Press.

El tratamiento que se revisará el martes se basa en la tecnología CRISPR, una herramienta de edición genética. Los inventores de esa herramienta ganaron el Premio Nobel en 2020 por su trabajo, informó la AP.

“Exa-cel”, un tratamiento de única ocasión, es producido por Vertex Pharmaceuticals y CRISPR Therapeutics, y cambia permanentemente el ADN en las células sanguíneas de un paciente.

¿Cómo funciona? Se extraen células madre de la sangre de un paciente, y luego CRISPR desactiva un gen que desencadena el desarrollo de células sanguíneas defectuosas en forma de media luna. Mientras tanto, un medicamento elimina las células productoras de sangre defectuosas en los pacientes, a quienes luego se les devuelven sus propias células madre alteradas.

“Cualquier cosa que pueda ayudar a aliviar a alguien con esta condición del dolor y las múltiples complicaciones de salud es asombroso”, dijo la Dr. Allison King, profesora en la Facultad de Medicina de la Universidad de Washington en St. Louis, a la AP. “Es terriblemente doloroso. Algunas personas dirán que es como ser apuñalado por todas partes”.

El martes, los asesores de la FDA considerarán si se necesita más investigación sobre posibles consecuencias no deseadas de la nueva terapia génica.

En documentos presentados al comité asesor, Vertex dijo que 46 personas recibieron el tratamiento en su estudio. Entre los 30 que tuvieron 18 meses de seguimiento, 29 estuvieron libres de crisis de dolor durante al menos un año y los 30 evitaron ser hospitalizados por crisis de dolor.

Aun así, el panel asesor de la FDA está pidiendo a los expertos externos en terapia génica que discutan la posibilidad de “efectos fuera del blanco”, que son cambios inesperados en el genoma de una persona.

La FDA quisiera determinar si la investigación de la empresa sobre estos posibles efectos ha sido adecuada o si se necesitan más estudios, informó la AP.

La compañía ha propuesto un estudio de seguridad post-aprobación y un etiquetado del producto que señale los posibles riesgos, dijo la AP.

Victoria Gray, quien recibió la terapia génica, compartió su experiencia con los investigadores en una conferencia científica recientemente, diciendo que sintió que “estaba renaciendo” cuando recibió la terapia, informó la AP. Gray había experimentado episodios de dolor terrible desde su infancia.

Ahora, ella está activa con sus hijos y trabaja a tiempo completo.

“Mis hijos ya no tienen miedo de perder a su madre a causa de la enfermedad de células falciformes”, dijo.

La anemia de células falciformes afecta la proteína que transporta oxígeno en los glóbulos rojos. Las células pueden adoptar una forma de media luna debido a una mutación genética. Esto puede bloquear el flujo sanguíneo y causar dolor, daño a los órganos y accidentes cerebrovasculares. La enfermedad afecta a millones de personas en todo el mundo, incluyendo 100,000 en los Estados Unidos.

Ocurre más a menudo en lugares donde la malaria es común, como África y la India. Ser portador del rasgo puede proteger contra la malaria grave.

Los tratamientos estándar incluyen medicamentos y transfusiones de sangre. Un trasplante de médula ósea de un donante compatible sin la enfermedad es la única cura.

La segunda terapia génica para la enfermedad de células falciformes que la FDA considerará está destinada a funcionar haciendo copias funcionales de un gen modificado, informó la AP. Esto ayuda a los glóbulos rojos a producir hemoglobina que no está deformada. Ese tratamiento es producido por Bluebird Bio.

Los precios de las dos terapias génicas no han sido publicados, informó la AP.

Sin embargo, se consideraría rentable una etiqueta de precio de alrededor de $2 millones porque los tratamientos existentes cuestan alrededor de $1.6 millones para las mujeres y $1.7 millones para los hombres desde el nacimiento hasta los 65 años, según investigaciones recientes.

«Pero si lo piensas», dijo King, «¿cuánto vale para alguien sentirse mejor y no estar en dolor y no estar en el hospital todo el tiempo?»

Referencia

Vertex. Exagamglogene autotemcel (exa-cel) for the treatment of sickle cell disease in patients 12 years and older with recurrent vaso-occlusive crises[sponsor briefing document cellular, tissue and gene therapies].2023[citado 2 nov 2023]. Disponible en: https://www.fda.gov/media/173415/download

2 noviembre 2023| Fuente: HealthDay| Tomado de Noticias de Salud

Utilizando un vector de confirmación de procesos, los investigadores desarrollaron y optimizaron un método de cromatografía de exclusión por tamaño (SEC) con UV y dispersión multiángulo de la luz (MALS) para medir el nivel de cápsides vacías durante la fabricación. En un nuevo estudio, los investigadores demostraron que la SEC-MALS superaba a otros métodos analíticos y se correlacionaba bien con los valores de ultracentrifugación analítica de la velocidad de sedimentación (SV-AUC) de partículas llenas-vacías. El estudio se publica en la revista Human Gene Therapy.

Las capacidades analíticas deben poder cuantificar los niveles de cápsides vacías y llenas en los virus adenoasociados (AAV) fabricados durante el desarrollo de la terapia génica en fase preclínica.

Bryan Troxell, de StrideBio, y sus coautores, demostraron que el SEC-MALS era lineal, exacto y preciso, al tiempo que cumplía las recomendaciones de control de calidad de la cromatografía. Además, en comparación con otros ensayos indicadores de estabilidad, el SEC-MALS tuvo un rendimiento similar al de la PCR digital de gotitas, el ensayo inmunoenzimático de cápsides y los ensayos de infectividad en estudios de estrés acelerado.

«Los datos confirman que la SEC-MALS es una técnica analítica sólida para el avance de los programas de terapia génica«, afirman los investigadores.

«Cada vez está más claro que las cápsides vacías de los vectores representan contaminantes indeseables en los productos de terapia génica AAV de grado preclínico y clínico», afirma el Editor Jefe Terence R. Flotte, MD, Catedrático Celia e Isaac Haidak de Educación Médica y Decano, Rector y Vicerrector Ejecutivo de la Facultad de Medicina Chan de la Universidad de Massachusetts. «La capacidad de medir con precisión el nivel de estos contaminantes es un paso importante para mejorar la calidad y consistencia de estos productos».

Mayo 10/2023 (MedicalXpress) – Tomado de Genetics  Copyright Medical Xpress 2011 – 2023 powered by Science X Network.

Traducción realizada con la versión gratuita del traductor www.DeepL.com/Translator

Nuestro cerebro está protegido por una especie de valla, un muro que evita que infecciones, tóxicos y otras amenazas lleguen al sistema nervioso central. Esta barrera hematoencefálica, sin embargo, también impide que se puedan administrar en el cerebro muchos tratamientos para enfermedades neurológicas, como el párkinson, lo que supone un escollo para la lucha contra estos trastornos.

Un equipo de investigadores españoles ha demostrado que, mediante una técnica de aplicación de ultrasonidos de baja intensidad (LIFU), es posible abrir puertas de forma temporal y focalizada en esa barrera y alcanzar dianas específicas del párkinson.

En concreto, los investigadores, liderados por José A. Obeso, del Centro Integral de Neurociencias HM CINAC, del Hospital Universitario HM Puerta del Sur (Madrid), han conseguido que un vector viral (virus adenoasociado AAV) atraviese la barrera en áreas cerebrales relacionadas con el párkinson en seis macacos utilizando la técnica LIFU. El procedimiento demostró que la técnica es segura, puede realizarse de forma no invasiva, es factible y genera expresión proteica, lo que abre la puerta a un gran potencial terapéutico, señalan los investigadores.

Los vectores virales se emplean habitualmente como transportadores de terapia génica, como una especie de taxis que permiten llevar las instrucciones necesarias para modificar las alteraciones en el ADN que es necesario cambiar en muchos trastornos. Sin embargo, hasta ahora la barrera hematoencefálica suponía una frontera para su empleo en el cerebro. La única alternativa era su inyección intracraneal, un procedimiento complejo y que engloba muchos riesgos, lo que limitaba su desarrollo.

El hecho de que LIFU sea una técnica no invasiva y segura «podría facilitar la administración focal de vectores virales para terapia génica y podría permitir intervenciones tempranas y frecuentes para tratar enfermedades neurodegenerativas», señalan los investigadores en el último número de Science Advances, donde publican sus resultados.

«Hasta ahora no se había demostrado nunca que un vector viral podía alcanzar determinadas zonas y expresarse de esta manera completamente focal. Hemos abierto realmente la posibilidad de acceder a determinadas zonas del cerebro y proporcionar un agente que pueda ser terapéutico», señala Obeso. Además de en los modelos animales, su equipo ha demostrado que la apertura de la barrera hematoencefálica es posible en tres pacientes de párkinson. En estos casos, no se llevó a cabo la administración del vector viral.

Objetivo: primeras etapas

El equipo espera iniciar un ensayo clínico el año que viene. El objetivo es conseguir tratar a los pacientes en las primeras etapas de la enfermedad, cuando la pérdida de neuronas dopaminérgicas característica del trastorno se produce en zonas muy localizadas. La posibilidad de abrir la barrera hematoencefálica de manera temporal y solo en áreas muy específicas sería clave para actuar frente a la neurodegeneración incipiente, explica el investigador. «Actuar focalmente es una ventaja cuando se actúa precozmente», subraya Obeso.

La técnica que permite atravesar la barrera hematoencefálica se basa en la combinación de dos factores. La emisión focalizada de ultrasonidos de baja intensidad en combinación con la inyección por vía intravenosa de microburbujas. Cuando estas microburbujas entran en contacto con los ultrasonidos, en esas zonas específicas donde se están aplicando, éstas aumentan su actividad y su tamaño, ganan energía y se mueven con más intensidad, lo que termina provocando una apertura en la barrera hematoencefálica. «Es como si se creara un conducto que permite atravesar la barrera de una forma focal y temporal». En humanos, la permeabilidad de la barrera se mantiene 24 o 48 horas como máximo.

Para Álvaro Sánchez Ferro, coordinador del Grupo de Estudio de Trastornos del Movimiento de la Sociedad Española de Neurología (SEN), esta estrategia es «muy interesante y disruptiva».

Por su parte, Analia Bortolozzi, científica titular en el Instituto de Investigaciones Biomédicas de Barcelona (IIBB-CSIC), investigadora principal en el Cibersam y responsable del grupo de Neurofarmacología de Sistemas en el Idibaps-Fundació Clínic, ha señalado en declaraciones a SMC España que «a pesar de sus ventajas y posibilidades de tratamiento, LIFU tiene su parte de desafíos. Aunque una mejor penetración de la barrera hematoencefálica es una gran ayuda para la administración de fármacos, incluida la terapia génica, aumenta el riesgo de que entren en el cerebro sustancias no deseadas, como cuerpos extraños y agentes inflamatorios».

Abril 19/2023 (Diario Médico) – Tomado de Neurología https://www.diariomedico.com/medicina/neurologia/investigadores-espanoles-abren-una-puerta-en-la-barrera-hematoencefalica-para-dar-en-la-diana-contra-el-parkinson.html  Copyright Junio 2018 Unidad Editorial Revistas, S.L.U. 

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