Un equipo de 87 investigadores de varias instituciones dirigido por la Facultad de Salud Pública de la Universidad de Michigan ha publicado un artículo en Science Advances titulado «The genetic determinants of recurrent somatic mutations in 43,693 blood genomes» (Los determinantes genéticos de las mutaciones somáticas recurrentes en 43.693 genomas sanguíneos), que cuestiona algunos supuestos largamente sostenidos sobre las mutaciones somáticas no oncogénicas.

El grupo analizó 43.693 genomas completos de muestras de sangre de 37 cohortes e identificó 7.131 mutaciones somáticas sin sentido recurrentes en al menos 50 individuos. Según los investigadores, estas mutaciones somáticas recurrentes sin sentido (RNMSM) no se explican claramente por otros fenómenos clonales, como la hematopoyesis clonal.

Las mutaciones somáticas son ligeras variantes en los genes que se adquieren en vida después del nacimiento. Son comunes en todos los animales y suelen suponer un riesgo patológico bajo a menos que se produzcan en una proteína funcional. Las mutaciones somáticas son, por definición, mutaciones que no afectan a las células sexuales, por lo que no son heredables.

Se observó que la prevalencia de las RNMSM aumenta con la edad, como cabría esperar, ya que una persona de 50 años de media tiene 27 RNMSM. Lo que puede no esperarse es una variación hereditaria de la línea germinal asociada a la adquisición de RNMSM. Estas variantes se encontraron en genes implicados en la función inmunitaria adaptativa, la producción de citocinas proinflamatorias y el compromiso de linaje linfoide. Los investigadores también hallaron ocho RNMSM asociadas a rasgos de las células sanguíneas con tamaños de efecto comparables a los de las mutaciones genéticas mendelianas.

Los autores afirman que se cree que las mutaciones somáticas no oncogénicas son infrecuentes e intrascendentes, pues tienen poco que ver con la función celular, ya que no alteran las proteínas ni causan patologías. Sin embargo, los investigadores descubrieron que las mutaciones somáticas en la sangre son un fenómeno inesperadamente común, con determinantes específicos según la ascendencia y consecuencias para la salud humana.

Los sitios de variantes no codificantes asociados positivamente a los rasgos de las células sanguíneas son especialmente interesantes. Dado que no se cree que contribuyan a los rasgos o la patología, estos cambios han pasado desapercibidos y, por tanto, no se ha estudiado su posible relación con la manifestación de enfermedades.

Los hallazgos de los autores sobre una clase de variación genética, ampliamente presente en todo el genoma humano, con determinantes genéticos de la línea germinal y consecuencias fenotípicas refutan directamente lo que antes se suponía pero nunca se había estudiado.

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Un nuevo estudio publicado en la revista Journal of the American Geriatrics Society ha descubierto una relación entre el uso regular de Internet y un menor riesgo de demencia.

Para el estudio, los investigadores siguieron a 18.154 adultos sin demencia de entre 50 y 64,9 años durante una mediana de 7,9 años y un máximo de 17,1 años. Durante el seguimiento, se diagnosticó demencia al 4,68% de los participantes.

Se utilizó el Estudio de Salud y Jubilación. La asociación entre el tiempo transcurrido hasta la demencia y el uso inicial de Internet se examinó mediante modelos de Cox específicos para cada causa, ajustados por el retraso en la entrada y las covariables. Además, se examinó si el riesgo de demencia varía en función del periodo acumulado de uso regular de Internet para ver si el inicio o la continuación del uso en la vejez modula el riesgo posterior. Por último, se analizó la asociación entre el riesgo de demencia y las horas diarias de uso. Los análisis se realizaron entre septiembre de 2021 y noviembre de 2022.

El uso regular de Internet se asoció con aproximadamente la mitad del riesgo de demencia en comparación con el uso no regular. Esta relación se observó independientemente del nivel educativo, la raza, la etnia, el sexo y la generación.

«El uso de Internet puede ayudar a desarrollar y mantener la reserva cognitiva, lo que a su vez puede compensar el envejecimiento cerebral y reducir el riesgo de demencia», afirma la doctora Virginia W. Chang, autora del estudio, de la Universidad de Nueva York.

Más información: Gawon, C., Betensky, R., Chang, V. (2023). El uso de Internet y el riesgo prospectivo de demencia: A population-based cohort study. Journal of the American Geriatrics Society. https://agsjournals.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/jgs.18394

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Científicos del Centro Princesa Máxima de Oncología Pediátrica y del Instituto Hubrecht de los Países Bajos han revelado nuevos conocimientos sobre las características del carcinoma fibrolamelar (CLF), un tipo poco frecuente de cáncer de hígado infantil. Sus hallazgos, publicados hoy en Nature Communications, podrían ayudar a desarrollar nuevas terapias farmacológicas en el futuro. Los miniorganismos y el sistema de «tijeras moleculares» CRISPR-Cas9 permitieron a los investigadores comprender mejor la biología de los tumores y las consecuencias biológicas de los distintos cambios en el ADN. También descubrieron la probable célula de origen de uno de los tipos de tumor FLC.

El carcinoma fibrolamelar (FLC) es un tipo de cáncer de hígado que afecta sobre todo a adolescentes y adultos jóvenes. Afecta a una de cada 5 millones de personas al año, por lo que el carcinoma fibrolamelar puede calificarse ciertamente de raro. La tasa de supervivencia sigue siendo baja. Para cambiar esta situación, se necesitan nuevas formas de tratamiento.

Nuevos modelos organoides humanos

La Dra. Benedetta Artegiani, jefa del grupo de investigación del Centro Princesa Máxima de oncología pediátrica, y la dra. Delilah Hendriks, investigadora del Instituto Hubrecht, codirigieron un nuevo estudio sobre el carcinoma fibrolamelar utilizando tecnologías innovadoras. Esto permitió a los investigadores comprender mejor las distintas consecuencias biológicas de las diferentes mutaciones encontradas en el FLC y estudiar la biología de los tumores. Esta nueva información es necesaria para comprender por qué surgen los tumores e identificar posibles dianas para mejorar los tratamientos de la enfermedad. Artegiani explica: «En nuestra investigación utilizamos organoides de hígado humano sano, es decir, minihígados cultivados en el laboratorio. Desarrollamos una serie de organoides, todos ellos con diferentes cambios en el ADN, mutaciones que se habían relacionado anteriormente con la FLC. Cambiamos el fondo genético de los organoides utilizando la técnica de modificación del ADN CRISPR-Cas9, que funciona como una «tijera molecular». Debido a su rareza, no hay muchos tejidos tumorales disponibles para la investigación. Gracias a esta técnica pudimos estudiar este tipo de tumor».

Diferentes mutaciones genéticas subyacen a distintos grados de agresividad

Artegiani y Hendriks construyeron los modelos de organoides hepáticos modificando la proteína quinasa A (PKA) mediante CRISPR-Cas9. La PKA es una proteína de señalización compleja, capaz de activar o desactivar otras proteínas. Este «interruptor proteínico» se compone de diferentes unidades, cada una de ellas codificada por un gen diferente. Modificar la función de las distintas unidades mediante cambios genéticos parece ser crucial para la aparición de la FLC.

Los organoides contenían el denominado gen de fusión mutante DNAJB1-PRKACA. Este cambio en el ADN se encuentra con mucha frecuencia en los tumores FLC. Hendriks: «Al reconstruir esta mutación en los organoides, vimos que, efectivamente, es capaz de reflejar múltiples características de los tumores que vemos en pacientes con FLC. Sin embargo, esta única mutación causó un efecto más bien leve en el comportamiento celular y molecular general de las células hepáticas».

La situación cambió por completo cuando introdujeron otro conjunto de cambios en el ADN, también hallados en pacientes con FLC. Artegiani: «Este segundo fondo no sólo contiene una mutación en uno de los genes PKA, PRKAR2A, sino también en un gen adicional llamado BAP1. En este caso, los organoides presentaban características típicas de un cáncer agresivo. Esto sugiere que diferentes antecedentes genéticos de FLC conducen a diferentes grados de agresividad tumoral». Además, el gran efecto transformador causado por los cambios en el ADN de BAP1 y PRKAR2A permite a las células adaptarse a distintos entornos. Esto explica posiblemente el crecimiento descontrolado de las células durante la formación del tumor FLC.

Los investigadores concluyeron que, aunque las mutaciones en los genes PKA son cruciales, podrían no ser suficientes para el desarrollo de FLC. Hendriks: «Estos hallazgos abren la posibilidad de buscar otros factores que se den junto con las mutaciones de PKA en los tumores de FLC. Esto podría aprovecharse para posibles terapias futuras contra esta forma de cáncer infantil».

Descubrir la célula de origen del carcinoma fibrolamelar

Para poder desarrollar nuevas terapias, también es esencial comprender la biología del propio cáncer. Uno de los primeros pasos consiste en saber de qué tipo de célula procede el cáncer: la célula de origen. Comprender la importancia de fallos genéticos específicos en el inicio del CLF y la célula de origen podría ser crucial para entender cómo podría comportarse el tumor más adelante.

Sin embargo, durante el estudio, esto resultó especialmente difícil en el caso de la FLC. Artegiani: «La causa principal es que estos tumores presentan características tanto de los hepatocitos como de las células ductales, las dos células más importantes del hígado. Nuestros organoides mostraron que la cooperación de PRKAR2A y BAP1 transformaba un hepatocito originalmente sano en una célula ductal, con mayores características de célula madre cancerosa. Esta transformación de un tipo celular en otro se denomina transdiferenciación. Se trata de un fenómeno especialmente interesante que puede darse en diversos tumores y que dificulta especialmente la identificación de la célula de origen. Sin embargo, con el uso de nuestros modelos, pudimos descubrir los hepatocitos como la probable célula de origen».

Próximos pasos

En conjunto, este estudio supone un gran avance en la comprensión de la FLC y allana el camino para nuevas investigaciones sobre cómo tratar mejor este tipo de cáncer poco frecuente. El conocimiento de los defectos genéticos podría conducir a nuevas terapias para los niños con esta enfermedad. Y la comprensión de la importancia de fallos genéticos específicos en el inicio de la FLC también podría ayudar en el futuro a entender mejor la heterogeneidad del tumor y la respuesta entre pacientes.’

Este estudio ha sido financiado por la Fibrolamellar Cancer Foundation (FCF).

Mayo 3/2023 (EurekaAlerts!) – Tomado de News Releases – Peer-Reviewed Publication (PRINCESS MÁXIMA CENTER FOR PEDIATRIC ONCOLOGY)  Copyright 2023 by the American Association for the Advancement of Science (AAAS)

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El tratamiento con glucocorticoides se utiliza mucho durante los embarazos con riesgo de parto prematuro para favorecer la maduración pulmonar del feto. Aunque es un tratamiento eficaz, también puede desencadenar problemas cardíacos y vasculares. Una nueva investigación publicada en The FASEB Journal desvela los mecanismos que subyacen a los efectos cardiovasculares de los glucocorticoides más utilizados, la dexametasona (Dex) y la betametasona (Beta).

Cuando los investigadores trataron embriones de pollo con estos glucocorticoides diferentes, descubrieron que ambos provocaban una restricción del crecimiento, siendo Beta más grave. A nivel del corazón, ambos tratamientos fomentaron el estrés celular y los cambios en el ciclo celular, pero a través de vías moleculares diferentes. Mientras que Dex inducía estrés oxidativo y disminuía la activación del receptor de glucocorticoides, el tratamiento con Beta provocaba una activación sostenida del receptor de glucocorticoides y no inducía estrés oxidativo. Beta, en comparación con Dex, indujo una mayor disfunción cardiaca. Además, Dex provocó un aumento en el número de células del músculo cardíaco, pero Beta promovió una disminución. En los vasos sanguíneos, Beta alteró la dilatación de los vasos sanguíneos, mientras que Dex provocó una mayor constricción de los vasos sanguíneos.

Los resultados indican que Dex y Beta tienen efectos perjudiciales diferentes sobre el sistema cardiovascular en desarrollo.

«La terapia prenatal con glucocorticoides para acelerar la maduración pulmonar fetal en el embarazo humano amenazado de parto prematuro es un tratamiento que salva vidas y que debe mantenerse. Sin embargo, también puede provocar problemas cardiacos y circulatorios en la descendencia que requieren atención», afirma el autor principal Dino A. Giussani, PhD, ScD, FRCOG, de la Universidad de Cambridge, en el Reino Unido. «Aquí, utilizamos un sistema modelo para aislar los efectos directos de los dos glucocorticoides más comunes utilizados en la clínica en todo el mundo para revelar las vías moleculares implicadas. Estos conocimientos son indispensables para mejorar la terapia actual y mantener los efectos beneficiosos de los esteroides sobre el pulmón en desarrollo, eliminando al mismo tiempo los efectos secundarios adversos sobre el corazón y la circulación en desarrollo, lo que hace que la terapia sea más segura para el recién nacido prematuro.»

Mayo 3/2023 (EurekaAlerts!) – Tomado de News Releases – Peer-Reviewed Publication (WILEY)  Copyright 2023 by the American Association for the Advancement of Science (AAAS)

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Un nuevo modelo basado en células madre de pacientes va a permitir en adelante conocer mejor enfermedades raras que afectan a la dopamina (uno de los neurotransmisores más importantes del sistema nervioso central) y causan síntomas propios del parkinsonismo infantil.

El modelo, pensado de entrada para una de esas enfermedades, llamada Deficiencia de la tirosina hidroxilaza (THD, por sus siglas en inglés), lo han desarrollado científicas del Instituto de Investigación Biomédica de Bellvitge (Idibell), el Instituto de Investigación de Sant Joan de Déu (Irsjd), el Instituto de Investigación de Sant Pau (IIB Sant Pau) y la Universidad de Barcelona (UB).

La primera autora del trabajo, publicado en EMBO Molecular Medicine, es Alba Tristán-Noguero, bióloga e investigadora postdoctoral del Departamento de Genética, Microbiología y Estadística de la Facultad de Biología de la UB y del IIB Sant Pau. Explica al Diario Médico que el parkinsonismo es una variedad de síntomas que comparten un grupo de enfermedades genéticas de las que, sumando los afectados por todas ellas, hay más de mil casos descritos en todo el mundo. Los diagnosticados con THD (bien descritos) son únicamente 90.

El diagnóstico por parte de especialistas ha mejorado bastante en los últimos años, apunta la científica. En el caso de la THD hay un biomarcador de líquido cefalorraquídeo que refleja la disminución de la dopamina del cerebro causante del parkinsonismo. Luego hay que realizar un estudio genético para acabar de identificar la enfermedad.

Los síntomas más frecuentes del parkinsonismo son problemas motores, discinesia (movimientos anormales e involuntarios sobre todo de la musculatura orofacial), hipotonía (elasticidad del músculo es excesiva y su consistencia es blanda, las articulaciones no se encuentran bien fijadas) y no controlar la cabeza; y lo más grave, discapacidad intelectual y ausencia de habla.

Esos problemas se pueden detectar a partir del primer año de vida del niño porque durante los primeros seis meses no llaman tanto la atención, destaca Tristán-Noguero.

Levodopa más carbidopa

En cualquier caso, es importante diagnosticar lo antes posible porque, en buena parte de esas enfermedades, a los niños afectados les resulta útil el tratamiento con levodopa más carbidopa (el segundo permite que el primero no se degrade antes de llegar al cerebro).

De la THD hay dos fenotipos descritos (A y B) desde 2010, pero indica la científica que con los años se ha visto que “no todo es blanco o negro; hay grises entre uno y el otro”. En el A los problemas motores aparecen en la infancia temprana y responden bien a la terapia, por lo que los menores afectados pueden llegar a hablar, escribir, leer y controlar bien su problema motor.

Los del fenotipo B, por el contrario, presentan problemas ya antes del año de vida, sus dificultades motoras son más graves y no responden a la terapia, por lo que no se puede evitar en ellos afectaciones cognitivas importantes. Entre el A y el B hay pacientes con problemas “intermedios” y más o menos refractarios al tratamiento.

El modelo de THD

El modelo de THD, que reproduce fielmente las características patológicas de la enfermedad, se ha creado, en concreto, a partir de células de la piel de algunos pacientes, reprogramadas en células madre pluripotentes que son capaces de convertirse en cualquier tipo celular y gracias a ello se han diferenciado en neuronas.

Este innovador modelo, “permite hacer muchos tipos de análisis de manera rápida y fácil” y según Tristán-Noguero (autor de la tesis doctoral que estudia el modelo), ya ha servido para observar que en la reproducción de la condición más severa de THD, la administración temprana de dopamina en neuronas en fase de diferenciación, sí logra prevenir los defectos que causa la enfermedad. Este resultado sugiere que el tratamiento podría funcionar en los pacientes más severos si se aplicase de manera preventiva durante el desarrollo del cerebro (en la gestación).

Esto podría llegar a tener una utilidad clínica si hubiese diagnósticos prenatales o de neonatos, con el fin tratar precozmente a los casos positivos y evitar la sintomatología grave en casos de padres que deseen tener otro hijo teniendo un hijo con la dicha enfermedad. En la literatura médica figura un estudio que confirmó que, tratando con levodopa a la madre de un niño afectado, su segundo hijo nació con la misma enfermedad, pero con síntomas menos severos.

Tristán-Noguero informa de que el mismo modelo sirve para probar una posible terapia génica, que es algo que, de hecho, ya han realizado: “Corregimos todo el fenotipo con la técnica CRISPR/Cas9 y todas las alteraciones mejoraban”. Aunque precisa que hay un problema relevante para ello: “En esta patología no hay una buena relación genotipo-fenotipo”.

«Este es el primer modelo de THD capaz de reproducir las características de los pacientes leves y severos de forma diferencial, y que además reproduce sus diferentes respuestas al tratamiento», asegura, por su parte, García Cazorla.

Hasta 70 genes causales descritos

Consigilio en declaraciones al diario Médico, informa de que en las enfermedades que causan parkinsonismo pediátrico hay hasta 70 genes causales descritos, lo que da idea de la complejidad y heterogeneidad de ese grupo de patologías raras y la importancia de desarrollar para ellas una terapia personalizada, porque incluso los pacientes con una misma enfermedad (mutación genética) pueden presentar diferencias (fenotipo leve o severo) y no responder exactamente igual a la misma terapia. “Por eso es tan importante poder estudiarlas y aprender”.

Considera que lo mejor del modelo de THD es que son células de pacientes afectados por la enfermedad y que “con sus fibroblastos (un tipo de células que contribuye a la formación de tejido conectivo) podemos generar muchos otros tipos de células para poder ver qué hay que corregir y cómo intervenir”. También se pueden hallar variaciones genéticas silentes o tratar de correlacionar los cambios morfológicos neuronales con la funcionalidad, subraya Consiglio. “Somos optimistas. Puede ser también un modelo para otros parkinsonismos pediátricos debidos a la falta de dopamina”, manifiesta.

Mayo 02/2023 (Diario Médico) – Tomado de Pediatría – Investigación  Copyright Junio 2018 Unidad Editorial Revistas, S.L.U.

Tres estudiantes de secundaria -Andrea Olsen, de Oslo (Noruega); Zachary Harpaz, de Boca Ratón (Florida); y Chris Ren, de Shanghai (China)- son coautores de un artículo en el que utilizan un motor de inteligencia artificial (IA) generativa para el descubrimiento de dianas de Insilico Medicine («Insilico») llamado PandaOmics con el fin de identificar nuevas dianas terapéuticas para el glioblastoma multiforme (GBM). El GBM es el tumor cerebral maligno más agresivo y frecuente, y representa el 16% de todos los tumores cerebrales primarios. Los resultados se publicaron el 26 de abril en la revista Aging.

Los investigadores utilizaron PandaOmics para examinar conjuntos de datos del repositorio Gene Expression Omnibus, mantenido por el Centro Nacional de Información Biotecnológica. Identificaron tres genes fuertemente correlacionados tanto con el envejecimiento como con el glioblastoma multiforme y que podrían servir como posibles dianas terapéuticas para nuevos fármacos.

Aunque parecería haber una conexión clara entre el envejecimiento y el cáncer, Olsen dice que sus hallazgos fueron más matizados. «A veces, en lugar de envejecer, el cuerpo cambia a mecanismos cancerígenos, lo que fue realmente interesante de descubrir». Su hipótesis es que «el cuerpo intenta preservarse de una forma que vuelve a los procesos embrionarios de división celular». El GBM está causado por una mutación genética que provoca el crecimiento descontrolado de las células gliales, o células que rodean a las neuronas en el cerebro. Incluso con las terapias existentes, la supervivencia media de los pacientes con GBM es de sólo 15 meses.

Los resultados del proyecto del glioblastoma fueron presentados en la conferencia Aging Research and Drug Discovery (ARDD) de Copenhague, espacio en el que los tres adolescentes crearon la Youth Longevity Association (TYLA).

«Seleccionamos los genes que se superponían para estar altamente correlacionados en 11 de los 12 conjuntos de datos, y dividimos nuestros datos en grupos de jóvenes, de mediana edad y de ancianos», dijo Harpaz. «Lo relacionamos con la importancia de la expresión génica para la supervivencia». Tras identificar dos dianas genéticas para el glioblastoma y el envejecimiento -CNGA3 y GLUD1-, cruzaron sus hallazgos con otros anteriores de Insilico en torno a genes fuertemente correlacionados con el envejecimiento e identificaron una tercera diana: SIRT1.

«Aprendí mucho sobre la realización de un proyecto de investigación», afirma Ren, que ayudó a revisar las tres dianas. «La plataforma PandaOmics hizo que el proyecto fuera realmente accesible para mí. Como estudiante de segundo de bachillerato, no tenía experiencia suficiente para la investigación y el análisis avanzados, sin embargo, pude navegar por la plataforma PandaOmics tras un breve periodo de formación para procesar y comparar conjuntos de datos de glioblastoma.»

Los estudiantes dicen que están ansiosos por continuar sus estudios en IA y biología en la universidad y avanzar en la investigación del GBM desde el descubrimiento de objetivos hasta el desarrollo de fármacos.

La mejor manera de llevar esta investigación más allá va a ser utilizando el software Chemistry42 de Insilico, donde podemos tomar los objetivos que identificamos a través de PandaOmics y generar pequeñas moléculas, fármacos potenciales, con estos objetivos que tienen el potencial de tratar el glioblastoma y el envejecimiento al mismo tiempo, dice Harpaz.

Antes de sus prácticas en Insilico, Olsen afirma: «Nunca supe que la IA pudiera ser tan útil para encontrar dianas terapéuticas completamente nuevas. Para mí fue una oportunidad increíble de sumergirme en el campo de la investigación, el envejecimiento, la longevidad y la neurociencia».

«Estoy realmente impresionado por el compromiso de estos jóvenes investigadores», afirma Zhavoronkov, CEO y fundador de Insilico Medicine. «Espero que su trabajo inspire a otros jóvenes entusiasmados por la ciencia y la tecnología a estudiar cómo pueden utilizar herramientas de IA para descubrir nuevas dianas y tratamientos tanto para el envejecimiento como para las enfermedades.»

Sobre Insilico Medicine: 

Insilico Medicine, es una empresa de descubrimiento de fármacos de extremo a extremo impulsada por inteligencia artificial (IA) en fase clínica. Conecta la biología, la química y el análisis de ensayos clínicos mediante sistemas de IA de nueva generación. La empresa ha desarrollado plataformas de IA que utilizan modelos generativos profundos, aprendizaje por refuerzo, transformadores y otras técnicas modernas de aprendizaje automático para descubrir nuevas dianas y diseñar nuevas estructuras moleculares con las propiedades deseadas. Insilico Medicine ofrece soluciones revolucionarias para descubrir y desarrollar fármacos innovadores contra el cáncer, la fibrosis, la inmunidad, el sistema nervioso central (SNC) y las enfermedades relacionadas con el envejecimiento.

Para más información, visite www.insilico.com

Mayo 02/2023 (EurekaAlerts!) – Tomado de News Releases Copyright 2023 by the American Association for the Advancement of Science (AAAS).

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