El estudio de las modificaciones químicas de los ARNs, presentes en todos los organismos, es esencial para avanzar en el conocimiento de las enfermedades asociadas al envejecimiento (síndrome metabólico, problemas cardiovasculares, deterioro neuro-cognitivo, etc.). Ahora, un equipo del CiMUS de la USC liderado por Diana Guallar, acaba de conseguir financiación para examinar los ARNs cuyas modificaciones son alteradas con el envejecimiento; y explorar la modulación farmacológica de estas marcas reversibles como una nueva terapia para mejorar la calidad de vida durante esta etapa. La investigación está asegurada durante tres años gracias a una de las más competitivas becas que se conceden en el panorama científico nacional, las de la Fundación Ramón Areces.

El trabajo del CiMUS ha sido uno de los 19 reconocidos en toda España en la última convocatoria del concurso de Ayudas a la Investigación en Ciencias de la Vida y de la Materia. En total, la entidad destina cerca de 130.000€ a esta investigación gallega sobre las modificaciones químicas de los ARNs asociadas a la longevidad. «Aunque en estudios recientes la regulación de estas marcas químicas reversibles ha venido relacionándose con la edad en otros organismos, debido a su complejidad, en mamíferos no se conoce con exactitud el papel que juegan. Y es aquí donde se nos abre un horizonte prometedor hacia nuevas terapias», asegura Diana Guallar.

Reescribir el ARN para lograr un envejecimiento saludable

Los ARNs se modifican químicamente (epitranscriptómicamente) en todos los organismos, desde las levaduras hasta los humanos, y estas modificaciones pueden afectar a todas las etapas del metabolismo del ARN, desde su estabilidad hasta su localización o potencial de codificación de proteínas. Se ha demostrado que estas marcas desempeñan funciones clave en el desarrollo embrionario, la adaptación al estrés y las respuestas inmunitarias innatas, entre otras. De hecho, las modificaciones de ARN están más cerca de nuestras vidas de lo que podemos imaginar, ya que un aspecto clave de las vacunas de ARNm contra el COVID-19 ha sido la modificación química N1-metilpseudouridina (m1Ψ) en estos ARNs para aumentar su eficacia.

Debido al continuo aumento de la esperanza de vida en las sociedades occidentales, el envejecimiento se ha convertido en el mayor factor de riesgo para la mayoría de las enfermedades humanas, como los trastornos cardiovasculares y metabólicos, el cáncer y los procesos neurodegenerativos.

A pesar de que la regulación epitranscriptómica está empezando a ser asociada con la longevidad y el envejecimiento en gusanos y levaduras, en mamíferos no se conoce con exactitud el papel que juegan estas modificaciones químicas del ARN. Por ello, «el proyecto que llevamos a cabo desde el CiMUS se propone examinar los ARNs cuyas modificaciones son alteradas con el envejecimiento, y explorar la modulación farmacológica de estas marcas reversibles como una nueva terapia para mejorar la calidad de vida durante el envejecimiento», sostiene la investigadora.

Nueva era de investigación en modificaciones del ARN

Guallar admite que, a pesar de la gran cantidad de estudios realizados hasta la fecha sobre el envejecimiento, «su complejidad intrínseca ha dificultado el desarrollo de estrategias clínicas exitosas para contrarrestarlo». Dado que la metilación del ARN es reversible, propone «diseccionar la combinación mínima de moduladores epitranscriptómicos que podrían usarse para revertir las características del envejecimiento. Inmersos en una nueva era de investigación sobre modificaciones del ARN, este proyecto pretende dilucidar nuevos mecanismos subyacentes al envejecimiento, proporcionando nuevos biomarcadores y estrategias para abordar esta inevitable consecuencia de la vida», explica.

Mayo 23/2023 (Diario Médico) – Tomado de I+D+I  Copyright 2023: Publimas Digital

Llegan los primeros tratamientos específicos y dirigidos para la miocardiopatía hipertrófica, una enfermedad del corazón relativamente desconocida pero muy frecuente. La Agencia Europea de Medicamentos (EMA) ha dado luz verde a la aprobación de mavacamten (Camzyos), de Bristol Myers Squibb, la primera terapia dirigida para esta patología que afecta a una de cada 500 personas. En Estados Unidos, la FDA aprobó su comercialización en abril del año pasado.

Mavacamten se dirige al tratamiento de pacientes adultos con miocardiopatía hipertrófica obstructiva sintomática (clase funcional II-III de la New York Heart Association, NYHA). Este medicamento es el primer inhibidor de la miosina cardiaca que ha completado su desarrollo clínico. Otro fármaco de la misma familia es aficamten, de Cytokinetics, que planea anunciar resultados de fase III en el último trimestre del año.

La miocardiopatía hipertrófica es la enfermedad hereditaria cardiovascular más frecuente, ya que afecta a una de cada 500 personas de la población general. Se caracteriza por la hipertrofia del ventrículo izquierdo y presenta una gran variabilidad en las manifestaciones clínicas, morfológicas y genéticas. Se considera la causa más frecuente de muerte súbita en individuos jóvenes.

Esta hipertrofia ventricular izquierda puede bloquear el flujo sanguíneo desde el corazón hasta la aorta. «Esta obstrucción aparece aproximadamente en un tercio de los pacientes con miocardiopatía hipertrófica en reposo, y en otro tercio adicional con el esfuerzo», explica Pablo García Pavía, jefe de la Unidad de Cardiopatías Familiares del Hospital Puerta de Hierro de Majadahonda (Madrid) e investigador del CiberCV.

Los síntomas de la miocardiopatía hipertrófica obstructiva incluyen disnea, fatiga, dolor en el pecho, insuficiencia cardiaca, arritmias y muerte súbita. García Pavía señala que la mayoría de los pacientes tienen un curso clínico favorable y no presentan síntomas: «Es la primera causa de muerte súbita en jóvenes porque la enfermedad es muy frecuente, aunque esto sucede en una minoría de los pacientes que la padecen».

Mavacamten

«Mavacamten es el primer fármaco específicamente diseñado para tratar el sustrato patológico de la enfermedad, un exceso de puentes cruzados de actina-miosina en el sarcómero, lo que abre la puerta para la medicina personalizada en la miocardiopatía hipertrófica», explica Limeres.

Limeres indica que los resultados de los ensayos de fase III demuestran que el fármaco mejora de forma significativa los síntomas de insuficiencia cardiaca, la obstrucción en el tracto de salida del ventrículo izquierdo y los biomarcadores cardiacos, «lo que probablemente se deba a un remodelado cardiaco favorable, mejorando la calidad de vida de los pacientes». También, asegura, los subanálisis demuestran una respuesta favorable con independencia del sexo y la edad.

Seguridad

Mavacamten no está exento de eventos adversos que «obligan a una cuidadosa titulación del fármaco y a la realización de ecocardiogramas seriados debido al riesgo potencial de disfunción ventricular», alerta Limeres. Por este motivo, comprende que es probable que, al menos inicialmente, su uso en la práctica clínica se centre en los pacientes más sintomáticos.

«Puesto que su mecanismo de acción es disminuir la fuerza contráctil del corazón, si hubiera unos niveles muy importantes del fármaco en sangre podría dar lugar a problemas. Sin embargo, en el ensayo se comprobó que, con un seguimiento estrecho de los pacientes, no hubo problemas importantes», agrega García Pavía. Además, alerta, es teratogénico y tiene «numerosas interacciones medicamentosas».

Los ensayos clínicos de fase III se han llevado a cabo en pacientes con síntomas que ya recibían un betabloqueante o un calcioantagonista (estudio Explorer-HCM); o con un betabloqueante, un calcioantagonista, disopiramida o una combinación (Valor-HCM). Por este motivo, los especialistas comprenden que el fármaco se añadiría al tratamiento farmacológico de base en pacientes que permanecen sintomáticos, previo a cualquier cirugía o tratamiento invasivo.

Aficamten

El segundo inhibidor de la miosina en desarrollo es aficamten, que se investiga en un ensayo clínico de fase III con un diseño muy parecido al de mavacamten. Limeres apunta que «los objetivos de los estudios pivotales de ambos fármacos son a grandes rasgos similares», ya que contemplan una combinación de parámetros objetivos (pVO2), subjetivos (cambios en clase funcional), evaluación de calidad de vida y parámetros bioquímicos, entre otros.

El mecanismo de acción de ambos también sería similar, «con ligeras diferencias en el sitio específico de acción», observa Limeres. Sin embargo, la vida media de aficamten es más corta y también presentaría menos interacciones medicamentosas.

Incertidumbres

El experto de la SEC explica que mavacamten tiene resultados de seguimiento a cinco años, que demuestran que persisten las mejoras en la hemodinámica cardíaca, biomarcadores, síntomas y calidad de vida sin que surjan problemas importantes de seguridad.

Sin embargo, echa en falta evidencias a más largo plazo y en condiciones reales de uso. «Esto se aclarará seguramente en un futuro, cuando el fármaco esté disponible en más mercados y se haya acumulado más experiencia».

Señala que se desconoce si la eficacia del fármaco varía según el genotipo del paciente, lo que es una cuestión de «gran interés» para los especialistas en cardiopatías familiares. Asimismo, si «más allá de la mejoría sintomática» puede ser considerado un «modificador de la enfermedad».

Aunque el primer destino de estos fármacos será la segunda línea en pacientes más sintomáticos con miocardiopatía hipertrófica obstructiva, García Pavía comprende que en el futuro podrían saltar a la primera línea y también sumar una nueva indicación en pacientes con enfermedad no obstructiva: «Ya están en marcha los ensayos clínicos para comprobar la efectividad de la medicación en estos pacientes, dado que, en teoría, por su mecanismo de acción, podría ser útil en pacientes sin obstrucción dado que mejoraría el llenado del corazón y la relajación de las paredes».

Más allá, podría plantearse su aplicación en pacientes no sintomáticos e incluso en portadores de mutaciones de la enfermedad pero que todavía no la han desarrollado. «En modelos animales se ha visto que la administración de estos compuestos de forma preventiva previene el desarrollo de la enfermedad.

«El problema con este tipo de estudios es que requieren tiempos de seguimiento muy largos y primero tendremos que familiarizarnos con estas moléculas y ver si es factible económicamente su uso a largo plazo», comprende García Pavía.

Mayo 21/2023 (Diario Médico) – Tomado de Cardiología – Nueva familia de fármacos  Copyright Junio 2018 Unidad Editorial Revistas, S.L.U.

Hace cuatro años un grupo de investigadores encontró a una mujer que podría tener la llave contra la demencia más común en el mundo, el alzhéimer. Aquella huella genética se suma ahora a otra que han hallado en un hombre de 67 años y que servirá como nueva pista con la enfermedad que afecta a más de 38 millones de personas en todo el mundo.

En esta ocasión, la pieza del puzle que porta el hombre está en el gen RELN, H3447R (denominado Reelin-Colbos por el estudio de investigación de biomarcadores de Colombia-Boston), que codifica la proteína de señalización reelina, clave en las principales alteraciones cognitivas y bioquímicas de las demencias relacionadas con la proteína tau. En el caso de la mujer, el misterio se está en una mutación rara en el gen APOE3, uno de los responsables del desarrollo de la neurodegeneración, que actúa como freno frente a la aparición de los síntomas asociados con la enfermedad de Alzheimer. «Hemos caracterizado el segundo caso del mundo en el que hemos comprobado la resiliencia frente la enfermedad de Alzheimer autosómica dominante (ADAD)», explican los autores en Nature.

El equipo de investigación que ha dado con el varón y la nueva mutación es el mismo que encontró a la mujer. El grupo multidisciplinar de la Facultad de Medicina de la Universidad de Harvard, Centro Médico Universitario de Hamburgo-Eppendorf y el Grupo de Neurociencias de la Facultad de Medicina de la Universidad de Antioquia en Medellín (Colombia) llevan décadas resolviendo el rompecabezas de las mutaciones genéticas que causan Alzheimer entre los habitantes emparentados en una región rural de Antioquía y que provocan la aparición de síntomas a edades muy tempranas.

Para poner en contexto ambos casos, Joseph F. Arboleda-Velasquez, uno de los autores y profesor asociado Facultad de Medicina de Harvard, explica a El Mundo que «si en la mujer protegida la mutación estaba en el gen APOE, ahora en el varón la mutación se encuentra en el gen Reelin». Y continúa aportando detalles de las diferencias en cada caso. «En ella, la mutación de APOE se denominó Christchurch, las pruebas mostraban un cerebro que tenía muchas placas de amiloide, pero poca acumulación de tau, otra proteína que también resulta importante para en el alzhéimer. En el hombre se ha observado, además, una elevada presencia de ambas proteínas, tanto amiloide como tau, lo cual indica que es posible estar protegido incluso cuando la patología clínica de alzhéimer es alta».

La ADAD es una forma hereditaria rara de la demencia y que está más comúnmente causada por mutaciones específicas en el gen PSEN1-E280A que codifica la proteína transmembrana presenilina 1. «Se caracteriza por la aparición temprana de deterioro cognitivo, como déficits de memoria, a una edad temprana, típicamente a los 40-50 años de edad», explican los investigadores.

En la publicación se pone en contexto la situación del hombre frente a la de su hermana que sí que desarrolló la sintomatología clínica del alzhéimer y terminó falleciendo a los 73 años, con un cúmulo de patologías asociadas, tras iniciar la demencia a los 61 años. Ambos compartían la mutación PSEN1-E280A con la variante Reelin. Ella también presentó un retraso en la edad de inicio del deterioro cognitivo, aunque con una protección menor en comparación con su hermano y una enfermedad en etapa terminal prolongada. «La hermana tenía antecedentes de una lesión grave en la cabeza, que requirió cirugía reconstructiva, así como antecedentes de depresión e hipotiroidismo. Estos factores pueden haber tenido un impacto en su perfil clínico y deben tenerse en cuenta al evaluar su fenotipo», puntualizan en las conclusiones los autores.

Los investigadores explican que compararon al varón con la mujer, los dos con ADAD tardía. «Ambas personas mostraron una patología amiloide generalizada y considerable en el cerebro, que es un sello patológico de la enfermedad de Alzheimer». Y apuntan las diferencias encontradas: «Sin embargo, hubo una agregación limitada de tau (una proteína estabilizadora de microtúbulos en el cerebro) en la corteza entorrinal, una región del cerebro que se ve afectada característicamente en las primeras etapas clínicas de la enfermedad de Alzheimer».

Para verificar qué sucedía los autores realizaron la secuenciación genética y encontraron que el varón albergaba un tipo diferente de mutación: una nueva variante rara de RELN (H3447R denominada Reelin-COLBOS). Los investigadores detallan los complejos procesos que sirven para explicar la resistencia al desarrollo de las manifestaciones de la neurodegeneración que «esta mutación da como resultado un ligando RELN, una molécula de unión, que puede ser más eficaz para limitar la agregación de tau, pero para lo que se necesita más investigación». Las proteínas APOE y Reelina involucradas en la protección de estos individuos funcionan como ligandos de receptores celulares comunes y los autores apuntan que esto podría sugerir un mecanismo común para la resistencia al Alzheimer.

¿Cómo se podría saber si uno tiene estos genes del alzhéimer? 

Con estos descubrimientos cabe especular si habrá más personas que cumplan estos rasgos y si habría posibilidad de plantear cribado para encontrarlas. «Mientras que sí resulta sencillo realmente llevar a cabo los estudios genéticos para buscar la variante, sin embargo, estamos ante una mutación muy rara. Por lo que lo más seguro es que se encontrará en pocos pacientes», lamenta Arboleda-Velasquez.

Pese a ello, el investigador de Harvard subraya la participación de la comunidad estudiada. «Es importante reconocer la contribución de los pacientes que con mucho sacrificio participan de los estudios clínicos y genéticos. Ellos son los héroes de este descubrimiento».

Una puerta a nuevas terapias contra el alzhéimer 

Si bien en los últimos tiempos llegan buenas noticias en el tratamiento del alzhéimer, la caracterización de estas nuevas pistas genéticas puede suponer opciones a corto plazo. «Cada uno de estos pacientes abre la puerta a varias terapias. Estamos avanzando en el anticuerpo inspirado en el caso de Christchurch y también tenemos progresos en los abordajes inspiradas en el caso de Reelin», detalla Arboleda-Velasquez.

En la actualidad, en EEUU ya está disponible Lecanemab para los pacientes. Se trata de un anticuerpo monoclonal desarrollado por la compañía japonesa Eisai y la estadounidense Biogen indicado para los pacientes que están en las etapas más tempranas de la enfermedad. El fármaco ha logrado reducir la tasa de deterioro cognitivo temprano en un 27% en comparación con un placebo.

Mayo 15/2023 (Diario Médico) – Tomado de Neurología – Estudio en ‘Nature’  Copyright Junio 2018 Unidad Editorial Revistas, S.L.U. Todos los derechos reservados.

Científicos de Singapur han demostrado el papel fundamental que desempeña una proteína transportadora especial en la regulación de las células cerebrales que garantizan la protección de los nervios mediante cubiertas llamadas vainas de mielina. Los hallazgos, publicados por investigadores de la Facultad de Medicina Duke-NUS y la Universidad Nacional de Singapur en la revista Journal of Clinical Investigation, podrían ayudar a reducir los efectos nocivos del envejecimiento en el cerebro.

Las vainas de mielina, una membrana aislante que recubre los nervios, facilitan la conducción rápida y eficaz de las señales eléctricas por todo el sistema nervioso. Cuando la vaina de mielina se daña, los nervios pueden perder su capacidad de funcionamiento y provocar trastornos neurológicos. Con el envejecimiento, las vainas de mielina pueden empezar a degenerar de forma natural, lo que suele ser la causa de que los ancianos pierdan sus capacidades físicas y mentales.

«La pérdida de vainas de mielina se produce durante el proceso normal de envejecimiento y en enfermedades neurológicas como la esclerosis múltiple y el Alzheimer», explica el Dr. Sengottuvel Vetrivel, investigador principal del Programa de Trastornos Cardiovasculares y Metabólicos (CVMD) de la Universidad Duke-NUS e investigador principal del estudio. «Desarrollar terapias para mejorar la mielinización -la formación de la vaina de mielina- en el envejecimiento y la enfermedad es de gran importancia para aliviar las dificultades causadas por el declive de la mielinización».

Para allanar el camino al desarrollo de tales terapias, los investigadores trataron de comprender el papel de Mfsd2a, una proteína que transporta lisofosfatidilcolina (LPC) -un lípido que contiene un ácido graso omega-3- al cerebro como parte del proceso de mielinización. Por lo que se sabe, los defectos genéticos en el gen Mfsd2a conducen a una mielinización significativamente reducida y a un defecto congénito llamado microcefalia, que hace que la cabeza del bebé sea mucho más pequeña de lo que debería.

En modelos preclínicos, el equipo demostró que la eliminación de Mfsd2a de las células precursoras que maduran hasta convertirse en células productoras de mielina -conocidas como oligodendrocitos- en el cerebro provocaba una mielinización deficiente tras el nacimiento. Otras investigaciones, incluida la secuenciación de ARN unicelular, demostraron que la ausencia de Mfsd2a provocaba la reducción del conjunto de moléculas de ácidos grasos -en particular de grasas omega-3- en las células precursoras, lo que impedía que estas células maduran hasta convertirse en oligodendrocitos productores de mielina.

«Nuestro estudio indica que los lípidos omega-3 LPC actúan como factores en el cerebro que dirigen el desarrollo de los oligodendrocitos, un proceso crítico para la mielinización cerebral», explicó el profesor David Silver, autor principal del estudio y Director Adjunto del Programa CVMD. «Esto abre posibles vías para desarrollar terapias y suplementos dietéticos basados en lípidos omega-3 LPC que podrían ayudar a retener la mielina en el cerebro que envejece, y posiblemente para tratar a pacientes con trastornos neurológicos derivados de una mielinización reducida».

Anteriormente, el profesor Silver y su laboratorio descubrieron el Mfsd2a y colaboraron estrechamente con otros equipos para determinar la función de los lípidos LPC en el cerebro y otros órganos. La investigación actual aporta más datos sobre la importancia del transporte de lípidos para el desarrollo de células precursoras de oligodendrocitos.

«Ahora nos proponemos realizar estudios preclínicos para determinar si los omega-3 LPC dietéticos pueden ayudar a remielinizar los axones dañados en el cerebro», añadió el profesor Silver. «Nuestra esperanza es que los suplementos que contienen estas grasas puedan ayudar a mantener -o incluso mejorar- la mielinización cerebral y la función cognitiva durante el envejecimiento».

Mayo 8/2023 (Asia Research News) – Tomado de News Room Copyright 2004 – 2023 Asia Research News