Hasta un 3% de la población podría ser portadora de un polimorfismo genético que aumenta el riesgo de inflamación, según indica un reciente estudio del Instituto Walter y Eliza Hall de Australia.

El polimorfismo genético, localizado en el gen MLKL, está relacionado con la necroptosis, un tipo de muerte celular que se activa en respuesta a la presencia de patógenos. La necroptosis es un proceso especialmente dramático para las células, qué prácticamente explotan y liberan al exterior todo su contenido. Mediante esta respuesta, que tiene un efecto altamente inflamatorio, se previene la transmisión de patógenos, al tiempo que se alerta al organismo de su presencia.

MLKL codifica para una proteína que regula uno de los últimos pasos activadores de la necroptosis. Cuando MLKL no funciona correctamente se compromete la capacidad de las células para activar la necroptosis. Consecuentemente, diferentes variantes genéticas que reducen su función se han relacionado con enfermedades humanas.

Recientemente, los investigadores del Instituto Walter y Eliza Hall de Australia han caracterizado una variante, MLKL S132P, que aumenta la función de MLKL. Esta circunstancia también puede resultar perjudicial, al generar una respuesta inflamatoria excesiva. De hecho las personas portadoras de esta variante muestran diferentes perfiles de enfermedad inflamatoria.

La variante de aumento de función interfiere con un mecanismo regulador de MLKL

Como mecanismo de seguridad la función de MLKL puede ser regulada de forma endógena por la célula (o exógena con ciertos fármacos), a través de una modificación que consiste en una fosforilación en la serina 83 de la proteína, que inhibe a MLKL.

En diversos experimentos con células humanas los investigadores observaron que la variante MLKL S132P convierte a MLKL en resistente a esta fosforilación y aumenta su función activando la muerte celular. Además, en modelos de ratón con la mutación equivalente, el equipo detectó anomalías en la hematopoyesis de emergencia que se inicia en respuesta a infección o inflamación para generar más células inmunitarias, así como una capacidad alterada para defenderse frente a la infección por el patógeno Salmonella.

Implicaciones de los resultados

A partir de los resultados obtenidos los investigadores plantean que la presencia de la variante MLKL S132P puede influir en el riesgo a desarrollar enfermedades inflamatorias o tener reacciones graves ante ciertas infecciones, en combinación con otros factores como el estilo de vida, la exposición a patógenos y otras variantes genéticas.

“Todavía no hemos etiquetado esta variante del gen MLKL con ninguna enfermedad en particular, pero vemos un potencial real de que se combine con otras variantes genéticas, y otras señales ambientales, para influir en la intensidad de nuestra respuesta inflamatoria”, ha señalado Joanne Hildebrand, investigadora del Instituto Walter y Eliza Hall y directora del proyecto.

“Para la mayoría de nosotros, el MLKL se detiene cuando el cuerpo le dice que pare, pero el 2-3% de las personas tienen una forma de MLKL que es menos sensible a las señales de parada”, ha destacado el Sarah Garnish, investigadora del Instituto Walter y Eliza Hall y primera firmante del trabajo. “Aunque el 2-3 % no parece mucho, si tenemos en cuenta la población mundial, esto suma muchos millones de personas portadoras de una copia de esta variante genética”.

Por otra parte, por su papel en la necroptosis, investigaciones previas habían sugerido que MLKL podría ser una diana de interés para el desarrollo de fármacos para enfermedades inflamatorias. En este escenario deberá considerarse o evaluarse si estos fármacos también son efectivos en las personas portadoras de una variante de ganancia de función como MLKL S132P. Especialmente, si los fármacos están dirigidos a inhibir la fosforilación en la posición Ser 86.

Otra cuestión a resolver es por qué se ha mantenido la variante en la especie humana. Una posible explicación es que tenga un efecto beneficioso. “Los cambios genéticos de este tipo no suelen acumularse en la población a lo largo del tiempo, a menos que haya una razón para ello: generalmente se transmiten porque hacen algo bueno”, explica el Dr. Garnish. “Estamos estudiando las desventajas de tener este cambio genético, pero también buscamos las ventajas”.

Referencia

Garnish SE,  Martin KR, Kauppi M, Jackson VE, Ambrose R, Ven Eng V, et al. A common human MLKL polymorphism confers resistance to negative regulation by phosphorylation. Nat Commun[Internet]. 2023[citado 29 oct 2023];28;14(1):6046. doi: http://dx.doi.org/10.1038/s41467-023-41724-6.

30 octubre 2023 | Fuente: Genotipia| Tomado de Genética Médica

El envejecimiento representa un factor de riesgo importante de alta incidencia y mayor mortalidad del síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA).

Actualmente no existen tratamientos farmacológicos o basados en células para el síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA) en ancianos, que puede ser causado por COVID-19 grave, neumonía, gripe o sepsis. En este sentido, la investigación llevada a cabo en laboratorio del prof. Youyang Zhao, del Instituto de Investigación Infantil Stanley Manne del Hospital Infantil Ann & Robert H. Lurie de Chicago ofrece enfoques de tratamiento prometedores.

El trabajo del Dr. Zhao estableció la importancia de un gen llamado FOXM1 en la reparación de los vasos sanguíneos mediante la regeneración de las células endoteliales, que recubren los vasos del pulmón. El equipo de científicos halló que el envejecimiento afecta la expresión de este gen, lo que puede ser responsable de la alta tasa de mortalidad por SDRA en personas mayores de 75 años, 10 veces mayor en comparación con los adultos jóvenes.

El estudio, publicado en la revista ´Science Traslational Medicine´, demostró, trabajando con un modelo de ratón, que la expresión de FOXM1 podría reactivarse mediante dos métodos, que restauran la función del gen y mejoran la supervivencia del SDRA en ratones de edad avanzada. Como se observó en ratones de edad avanzada, la expresión de FOXM1 se inhibió en pacientes ancianos con COVID-19.

Un enfoque implicó una dosis baja de un fármaco contra el cáncer reutilizado y aprobado por la FDA, la decitabina, que logró reactivar la expresión de FOXM1 y promover así la reparación y regeneración vascular. Este medicamento se encuentra actualmente en un ensayo clínico para el tratamiento de COVID-19 grave.

Los hallazgos del Dr. Zhao sugieren que se podría utilizar una dosis más baja y más segura, y que el tratamiento debería dirigirse a pacientes mayores, ya que la actividad del gen permanece intacta en las personas más jóvenes. «Descubrimos que la decitabina mejoraba la reparación vascular, la resolución de la inflamación y la supervivencia en ratones de edad avanzada, pero el fármaco no tuvo efectos sobre la reparación vascular en ratones adultos jóvenes», afirmó el Dr. Zhao, director del Programa de Biología Vascular y Pulmonar y jefe de sección. para la Investigación de Reparación y Regeneración de Lesiones en el Instituto de Investigación Manne de Lurie Children´s, así como Profesor de Pediatría, Medicina y Farmacología en la Facultad de Medicina Feinberg de la Universidad Northwestern. «Sería importante centrar el tratamiento con decitabina en la población de edad avanzada, en la que es necesario activar la expresión de FOXM1 para promover la recuperación y reducir la mortalidad. El siguiente paso es un ensayo clínico de una dosis más baja del fármaco para el SDRA en personas de edad avanzada».

El Dr. Zhao también demostró la eficacia de un enfoque alternativo para reactivar el gen (la administración de genes de nanopartículas dirigidas al endotelio), una tecnología que desarrolló y patentó. Es una estrategia más precisa, que también puede ser más segura que el tratamiento con decitabina.

«Dado que FOXM1 también es un oncogén, la inducción no deseada de dicho oncogen en otros tipos de células mediante el tratamiento con decitabina puede ser motivo de preocupación», explicó. «Nuestro sistema de administración de genes de nanopartículas administra FOXM1 sólo en las células endoteliales, donde es necesario para la reparación y regeneración de lesiones pulmonares».

Esta estrategia conlleva un gran potencial para tratar cualquier enfermedad causada por disfunción endotelial, incluido el cáncer y la metástasis del cáncer. «Se necesitarán más pruebas antes de que se realicen otras pruebas clínicas», concluyó el Dr. Zhao.

Referencia

Huang X, Zhang X, Machireddy N, Evans C, Trewartha SD, Hu G, et al. Endothelial FoxM1 reactivates aging-impaired endothelial regeneration for vascular repair and resolution of inflammatory lung injury. Sci Transl Med. 2023; Vol 15( 709)  DOI: 10.1126/scitranslmed.abm5755

https://www.science.org/doi/10.1126/scitranslmed.abm5755

19/09/2023

Fuente: (IMMedico) Noticias- Neumología

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