linfocitos TUna mutación genética dota a las células inmunitarias de más poder antitumoral: “No hemos visto ningún tipo de cáncer para el cual no haya funcionado”, afirman sus descubridores.

Por qué la terapia celular adoptiva, la estrategia en la que se basan las famosas células CAR-T, ¿no acaba de cosechar resultados tan espectaculares en los tumores sólidos como en el cáncer hematológico? Una clave genética para reforzar la potencia de los linfocitos T hallada por unos científicos estadounidenses podría revertir esa situación.

Así lo explica uno de los autores principales de esta investigación que se publica hoy en NatureJaehyuk Choi, profesor asociado de Dermatología y Bioquímica y Genética molecular en la Facultad de Medicina Feinberg de la Universidad Northwestern, de Chicago: “Muchas inmunoterapias celulares no funcionan para los tumores sólidos, porque no pueden superar el microambiente del tumor sólido. Existen metabolitos y citocinas y células inmunosupresoras que limitan la persistencia [de los linfocitos T]. Hemos encontrado una forma para aumentar la potencia que ha funcionado en todos los modelos que hemos probado. Aumenta drásticamente la capacidad de las terapias adoptivas con células T para persistir, prosperar y eliminar células tumorales en modelos de ratón de leucemia de células B, cáncer gástrico, cáncer de piel y mesotelioma, un tipo de cáncer de pulmón”.

Un «poder» tumoral que puede usarse contra el cáncer

Para encontrar cómo infundir más potencia a las células, los científicos recurrieron a la propia naturaleza: observaron qué hacía que las células tumorales fueran más fuertes, con la idea de utilizarlo como arma terapéutica.

Así, el equipo de la Universidad Northwestern en estrecha colaboración con el grupo de Kole Roybal, de la Universidad de California en San Francisco (UCSF), con la participación de los investigadores Julie García y Jay Daniels, examinó a pacientes con linfoma de células T, un tipo de cáncer originado a partir de los linfocitos T que en un inicio puede manifestarse con lesiones cutáneas.

Buscaban “el superpoder”, en palabras de Jaehyuk Choi, por el que estas células cancerosas se hacen fuertes. A menudo las células tumorales son capaces de crear un nicho, un entorno que las mantiene con aporte de oxígeno y nutrientes; la hipótesis del estudio era identificar a aquellas más capaces de generar esa fortaleza para poder transferirla a las terapias que usan células T.

Cien veces más potentes

Tras examinar 71 mutaciones encontradas en pacientes con linfoma de células T, finalmente, en modelo de ratón, los científicos aislaron una con capacidad para multiplicar la resistencia sin generar toxicidad. Insertaron el gen que codifica esa única mutación en linfocitos T humanos normales lo que los hizo 100 veces más potentes para matar células tumorales sin ningún signo de que fueran a volverse tóxicos.

“Descubrimos la mutación originalmente en una célula T CD4+. En un sorprendente giro de los acontecimientos, esta mutación, cuando se expresa en una célula T CD8+, le confiere capacidades especiales, en particular la capacidad de crear células T CD8+ con capacidades únicas; en este caso, las hacen capaces de efectuar cosas que normalmente solo pueden hacer las células T CD4+, como producir altos niveles de interleucina 2 (IL-2). Esa capacidad fortalece a los linfocitos y les otorga capacidades únicas para persistir sin la ayuda de las células T CD4+ en los tumores”, explica a este medio en un email Jaehyuk Choi.

Este super linfocito T diseñado por la Northwestern y la UCSF logró acabar, en modelo experimental, con tumores de piel, de pulmón y de estómago.

El equipo ya ha comenzado a trabajar para probar la nueva estrategia en pacientes. “Estamos entusiasmados por intentar llevar estas tecnologías a la clínica. En colaboración con el coautor Kole Roybal (UCSF) hemos puesto en marcha una empresa cuya misión expresa es hacer precisamente eso”, comenta el científico.

Mientras el manuscrito de este estudio estaba en imprenta, la agencia reguladora estadounidense FDA anunció la investigación de unos pocos casos de pacientes que habían recibido alguna de las terapias CAR-T frente a CD19 o BCMA aprobadas y que con el tiempo desarrollaron un linfoma de célula T.

Un caso de mil 

La agencia identifica a 22 pacientes, entre las casi 30.000 de que han recibido la terapia avanzada en todo el mundo. Finalmente, la FDA ha pedido a los fabricantes de las seis terapias con CAR-T comerciales autorizadas en Estados Unidos que incluyan en sus envases un recuadro de advertencia sobre el riesgo potencial de generar, de forma secundaria, neoplasias malignas de células T

Los autores del estudio de Nature escriben al respecto que “nuestros estudios singénicos y de xenoinjerto in vivo a largo plazo, realizados en múltiples modelos y con altas dosis de células T, no mostraron signos de linfomagénesis, incluso 418 días después de la transferencia adoptiva de células T”. También recuerdan en el artículo que los pacientes con neoplasias malignas de células B (incluso sin tratamiento con CAR-T) tienen un mayor riesgo específicamente de padecer linfomas de célula T. Sobre esta cuestión Jaehyuk Choi afirma que “es difícil hacer comentarios, pues no sabemos los suficiente sobre estas neoplasias malignas” y opina que “nuestro trabajo muestra que desarrollar cáncer de células T puede ser más difícil de lo pensado originalmente”.

Ver artículo completo: Garcia J, Danels J, Lee Y, Zhu L, Cheng K, Liu Q, et al. Naturally occurring T cell mutations enhance engineered T cell therapies. Nature [Internet].2024[citado 8 feb 2024]. https://www.nature.com/articles/s41586-024-07018-7

 7 de febrero 2024|Fuente: Diario Médico| Tomado de | Medicina| Inmunología

febrero 9, 2024 | gleidishurtado | Filed under: cáncer, Genética, Problemas de Salud, Salud | Etiquetas: , , |

celulas madreUn equipo de investigadores de la Universidad de Lausana (Suiza) rastreó el origen de una enigmática población de células TCM de memoria central (TCM, por sus siglas en inglés), que posee propiedades que confieren memoria inmunológica en un modelo animal, resolviendo así un largo debate científico de 18 años.

Estas células TCM, similares a células madre, son fundamentales para la capacidad del sistema inmunológico adaptativo (no innato) de crear recuerdos inmunológicos duraderos. Esta capacidad es crítica para controlar los patógenos en episodios de infección o reexposición, y para desencadenar una rápida movilización de la defensa vital del hospedero.

Aunque son esenciales para la respuesta inmune general, desde su descubrimiento en 2005 estas TCM han estado profundamente envueltas en debates y controversia sobre quiénes son sus precursoras.

El equipo del estudio, que fue publicado recientemente en Science Immunology, constató que las TCM emergieron rápidamente al exponer a los animales de laboratorio a una infección con el virus de la coriomeningitis linfocítica y descubrió, finalmente, que derivaban de las células T CD8 +, conocidas como citotóxicas o asesinas. Estas son fundamentales en la defensa contra patógenos y células cancerosas.

“En respuesta a la infección, las células T CD8 + vírgenes producen un gran conjunto de células efectoras terminales de vida corta que eliminan las células huésped infectadas”, escribieron los autores de la investigación.

“Paralelamente, se forma una población menor de células de memoria central, similares a las células madre, que tienen la capacidad de mantener la inmunidad después de la eliminación del patógeno”, añadieron.

Ver más información: Gomes Silva J, Pais Ferreira D, Dumez A, Wyss T, Veber R, Danilo M,et al. Emergence and fate of stem cell–like Tcf7+ CD8+ T cells during a primary immune response to viral infection.Sci. Immunol[Internet].2023[citado 3 ene 2024].DOI:10.1126/sciimmunol.adh3113

4 ene 2024|Fuente: Cubadebate| Tomado de| Ciencia y Tecnología

enero 4, 2024 | gleidishurtado | Filed under: Ciencia | Etiquetas: , , , , , |

celulas embrionariasUn equipo internacional de científicos ha descubierto por primera vez cómo se organizan las células de un embrión para formar las extremidades humanas, lo que ayudará en el futuro a diagnosticar y a tratar las enfermedades congénitas asociadas a las mismas.

El hallazgo, que publica este miércoles la revista Nature, ha sido posible gracias a la aplicación de tecnologías celulares de vanguardia para crear un atlas que caracteriza el mapa celular de las extremidades humanas desde que empiezan a formarse. De este modo, los investigadores han visto cómo las extremidades se crean en una fase inicial como una especie de bolsas celulares indiferenciadas a los lados del cuerpo, sin una forma o función específicas.

Es a las ocho semanas de desarrollo cuando empiezan a estar bien diferenciadas, son anatómicamente complejas e inmediatamente reconocibles como extremidades, con dedos en las manos y en los pies. Este proceso requiere ‘una orquestación muy rápida y precisa de las células’, subraya el estudio, ya que cualquier pequeña alteración durante este proceso puede tener un efecto secundario, razón por la cual las variaciones en las extremidades se encuentran entre los síndromes más frecuentes al nacer, afectando aproximadamente a uno de cada 500 bebés en todo el mundo.

Para llegar a esta conclusión, los investigadores analizaron tejidos humanos de entre 5 y 9 semanas de desarrollo, lo que les permitió rastrear programas específicos de expresión génica, activados en determinados momentos y zonas, que dan forma a las extremidades en formación. Como parte del estudio, los investigadores demostraron que hay patrones genéticos con implicaciones en la formación de las manos y los pies, identificando ciertos genes que, cuando se alteran, se asocian a síndromes específicos de las extremidades como la braquidactilia -dedos cortos- y la polisindactilia -dedos de más o de menos-.

El equipo también pudo confirmar que muchos aspectos del desarrollo de las extremidades son comunes a humanos y ratones. En conjunto, estos hallazgos no solo proporcionan una caracterización en profundidad del desarrollo de las extremidades en humanos, sino que también aportan datos fundamentales que podrían influir en el diagnóstico y tratamiento de los síndromes congénitos de las extremidades. ‘Lo que revelamos es un proceso muy complejo y regulado con precisión. Es como ver trabajar a un escultor que va cincelando un bloque de mármol hasta revelar una obra maestra. En este caso, la naturaleza es la escultora, y el resultado es la increíble complejidad de nuestros dedos’, ha señalado uno de los autores, Hongbo Zhang, investigador de la Universidad Sun Yat-sen de Guangzhou en un comunicado.

Este estudio forma parte de la iniciativa internacional Atlas Celular Humano, cuyo objetivo es cartografiar todos los tipos celulares del cuerpo humano para transformar la comprensión de la salud y la enfermedad, y ha sido llevado a cabo por investigadores del Instituto Wellcome Sanger, el Instituto Europeo de Bioinformática (ambos en el Reino Unido), la Universidad Sun Yat-sen (China), además de colaboradores de otros centros. ‘Nuestro trabajo en el Atlas Celular Humano está profundizando nuestra comprensión de cómo se forman estructuras anatómicamente complejas, ayudándonos a descubrir los procesos genéticos y celulares que subyacen al desarrollo humano sano, con muchas implicaciones para la investigación y el tratamiento de las enfermedades’, ha señalado la autora Sarah Teichmann, doctora en el Instituto Wellcome Sanger y cofundadora del Atlas de Células Humanas.

Ver más información:  Zhang B, He P, Lawrence JEG, Wang S, Tuck E, Williams BA, et al. A human embryonic limb cell atlas resolved in space and time. Nature [Internet]. 2023[citado 7 dic 2023];. https://doi.org/10.1038/s41586-023-06806-x

8 diciembre 2023|Fuente: EFE| Tomado de la Selección Temática sobre Medicina de Prensa Latina. Copyright 2019. Agencia Informativa Latinoamericana Prensa Latina S.A.

anthrobotsLas células de la tráquea de adultos sanos han servido para crear un diminuto robot biológico, bautizados como ‘anthrobots’, que en una placa de laboratorio pueden moverse y estimular el crecimiento de neuronas en cultivo que están dañadas.

La creación de estos robots, que varían en tamaño desde el ancho de un cabello hasta la punta de un lápiz afilado y fueron hechos para autoensamblarse, es el resultado de una investigación de las universidades de Tufts y Harvard (EE.UU.) que dan los detalles en un estudio que publica Advances in Science.

El descubrimiento es un punto de partida para la visión de los investigadores de utilizar biobots derivados de pacientes como nuevas herramientas terapéuticas para la regeneración, la curación y el tratamiento de enfermedades, destacó la Universidad de Tufts.

Esta investigación sucede a otra publicada en 2020, en la que un equipo logró construir milimétricos robots ensamblados a partir de células embrionarias de ranas, llamados ‘xenobots’ y capaces de recolectar material, registrar información, curarse a sí mismos e incluso replicarse durante algunos ciclos por sí solos.

Los investigadores no sabían si esas capacidades dependían de que derivaran de un embrión de anfibio o si los biobots podrían construirse a partir de células de otras especies. Ahora, el equipo ha descubierto que este tipo de robots biológicos pueden crearse a partir de células adultas humanas sin ninguna modificación genética y que muestran capacidades más allá de lo observado con los ‘xenobots’.

Para su estudio, emplearon células humanas de la tráquea a las que dieron la oportunidad de reiniciarse y encontrar formas de crear nuevas estructuras y tareas. De hecho, crearon nuevas formas multicelulares y podían moverse de diferentes maneras sobre una superficie de neuronas humanas cultivadas en una placa de laboratorio, así como estimular un nuevo crecimiento para llenar los huecos causados al raspar la capa de células.

Los ‘anthrobots’ fomentan el crecimiento de las neuronas, pues estas crecían bajo la zona cubierta por un conjunto agrupado de estos robots biológicos, al que llamaron ‘superbot’, y no lo hicieron en las zonas donde no estaban. Al menos en el simplificado mundo 2D de la placa de laboratorio, los conjuntos de ‘anthrobots’ fomentaron la cicatrización eficaz del tejido neuronal vivo, agrega la universidad en un comunicado.

Aunque los investigadores aún no saben exactamente cómo lo logran, ahora están analizando cómo funciona ese mecanismo de curación y se preguntán qué más pueden hacer estas construcciones, señaló Michael Levin, firmante del artículo y de la Universidad de Tufts. Para Levin es ‘fascinante y completamente inesperado que las células traqueales de pacientes normales, sin modificar su ADN, puedan moverse por sí solas y estimular el crecimiento neuronal a través de una región dañada’. Una ventaja de utilizar células humanas incluye la capacidad de construir robots a partir de las propias del paciente para realizar trabajos terapéuticos sin el riesgo de desencadenar una respuesta inmune o requerir inmunosupresores.

Estos robots biológicos solo duran de 45 a 60 días antes de descomponerse de forma natural, por lo que el cuerpo puede reabsorberlos fácilmente una vez acabado su trabajo. Fuera del cuerpo solo pueden sobrevivir en condiciones de laboratorio muy específicas, por lo que no hay riesgo de exposición o propagación involuntaria fuera de esas instalaciones. Además, no se reproducen y no tienen ediciones, adiciones o eliminaciones genéticas, por lo que no hay riesgo de que evolucionen más allá de las salvaguardas existentes, asegura la universidad.

Para crear uno de estos ‘anthrobots’ se comienza con una célula derivada de un donante adulto procedente de la superficie de la tráquea. Estás células están cubiertas por proyecciones parecidas a pelos llamadas cilios que se mueven hacia adelante y hacia atrás. Los investigadores desarrollaron condiciones de crecimiento que animaban a los cilios a mirar hacia fuera en los organoides y a los pocos días empezaron a moverse, impulsados por los cilios que actuaban como remos. Los ‘anthrobots’ se autoensamblan en la placa de laboratorio y, a diferencia de los ‘xenobots’, no necesitan pinzas ni bisturís para darles forma, explicó Gizem Gumuskaya, también firmante de la investigación.

El equipo considera que un mayor desarrollo de los robots podría dar lugar a otras aplicaciones, como la eliminación de la placa acumulada en las arterias de pacientes con aterosclerosis, la reparación de daños en la médula espinal o los nervios de la retina, el reconocimiento de bacterias o células cancerosas, o el suministro de fármacos a tejidos específicos.

Ver más información:  Gumuskaya G, Srivastava P, Cooper BG, Lesser H, Semegran B, Garnier S.  Motile Living Biobots Self-Construct from Adult Human Somatic Progenitor Seed Cells. Adv Sci [Internet]. 2023[citado 2 dic 2023]; 2303575. https://doi.org/10.1002/advs.202303575

4 diciembre 2023 |Fuente: EFE| Tomado de la Selección Temática sobre Medicina de Prensa Latina. Copyright 2019. Agencia Informativa Latinoamericana Prensa Latina S.A.

transtornos_menstruacionEl equipo de Carlos Simón abre la puerta a un diagnóstico más preciso y a enfoques terapéuticos más efectivos para las mujeres que padecen síndrome de Asherman.

«Por primera vez en la historia, hemos logrado decodificar los mecanismos celulares y moleculares del síndrome de Asherman durante la fase secretora del ciclo menstrual.

Este logro representa un hito de gran relevancia en el entendimiento de esta patología, con un potencial impacto significativo en la práctica médica», señala a DM Carlos Simón, catedrático de Obstetricia y Ginecología en la Universidad de Valencia.

Junto a su equipo investigador de la Universidad de ValenciaInstituto de Investigación Sanitaria (Incliva) Fundación Carlos Simón, ha publicado los datos de un trabajo en Nature Communications que describe por primera vez las alteraciones celulares responsables del síndrome de Asherman a nivel de célula única.

Este síndrome constituye una enfermedad rara caracterizada por formación de tejido cicatricial intrauterino que causa alteraciones menstruales e infertilidad. En la mayoría de los casos, la enfermedad aparece después de una cirugía en el útero, aunque en otros casos, una infección pélvica grave no  relacionada con procedimientos quirúrgicos puede conducir a su desarrollo.

Según Simón, «los biomarcadores identificados y la comprensión de las vías biológicas involucradas abren la puerta a un diagnóstico más preciso y a enfoques terapéuticos más efectivos para las mujeres que padecen esta enfermEnsayos con células madre de médula

El estudio titulado Decoding the endometrial niche of Asherman’s Syndrome at single-cell resolution, además de describir por primera vez las alteraciones celulares responsables del síndrome de Asherman a nivel de célula única, también identifica los perfiles de expresión génica que crean un entorno disfuncional, provocando la formación de tejido cicatricial, inflamación y alteraciones vasculares.

Para desarrollar este estudio se reclutaron pacientes diagnosticadas con síndrome de Asherman moderado o grave. Además, se contó con mujeres fértiles y donantes sanas como grupos de control.

Se analizaron más de 200.000 células provenientes del endometrio de pacientes con síndrome de Asherman y controles sanos.

Estas pacientes forman parte de un estudio clínico en curso, actualmente en fase I/II, que busca validar los efectos de la terapia con células madre procedentes de la médula ósea de las propias pacientes (CD133+) en sus resultados clínicos reproductivos.

Los investigadores también se crearon organoides endometriales a partir de pacientes afectadas y mujeres sanas. Estos organoides -endometrios miniaturizados generados en el laboratorio- mostraron rasgos similares a los del tejido endometrial in vivo, «lo que sugiere que estos organoides son un buen modelo in vitro para estudiar el síndrome de Asherman», indican.

Además, mediante la incorporación de modelos de aprendizaje automático de vanguardia, el equipo de investigación descifró las diferencias transcriptómicas entre las células endometriales in vivo e in vitro de controles y pacientes, lo que proporcionó mayor información sobre las alteraciones del microambiente endometrial en la enfermedad

Ver  texto completo:

Santamaria X, Roson B, Perez Moraga R, Venkatesan N, Pardo Figuerez M, Gonzalez Fernandez J, et al. Decoding the endometrial niche of Asherman’s Syndrome at single-cell resolution. Nat Commun[Internet]. 2023[6 oct 2023];14(1):5890. doi: 10.1038/s41467-023-41656-1.

7 0ctubre 2023 | Fuente: Diario Médico| Tomado de Medicina | Ginecología y Obstetricia

proteinas proteinas1El descubrimiento de una diana molecular desconocida hasta ahora ha inspirado lo que podría convertirse en un gran avance terapéutico para los enfermos de glioblastoma.

El descubrimiento de una diana molecular desconocida hasta ahora ha inspirado lo que podría convertirse en un gran avance terapéutico para los enfermos de glioblastoma, el cáncer cerebral más frecuente y agresivo, según publican los investigadores en la revista ´Nature Cancer´.

Las células del glioblastoma son muy invasivas y se extienden rápidamente desde la masa central del tumor, lo que hace muy difícil su erradicación total. Incluso con los tratamientos actuales, como la temozolomida, la quimioterapia estándar aprobada para tratar el glioblastoma, los tumores resistentes a la temozolomida recidivan en más del 50 % de los pacientes, y menos del 1 % sobrevive diez años después del diagnóstico.

Ahora un equipo de investigadores del Hospital para Niños Enfermos (SickKids), en Canadá, ha presentado un nuevo enfoque terapéutico para el glioblastoma denominado péptido de diseño, dirigido a una interacción proteína-proteína en las células del glioblastoma.

«Al descubrir el papel de una interacción proteína-proteína desconocida hasta ahora en el glioblastoma, hemos podido desarrollar un péptido de diseño que posee una sólida eficacia terapéutica en el tratamiento de los principales tipos de glioblastoma en modelos preclínicos –explica el doctor Xi Huang, científico principal del programa de Biología del Desarrollo y de las Células Madre–. Esto podría constituir la base de la terapia de glioblastoma de próxima generación».

El desarrollo del péptido de diseño comenzó cuando Huang y el primer autor, el doctor Weifan Dong, descubrieron que dos proteínas llamadas EAG2 y Kvbeta2, ambas muy presentes en las células del glioblastoma, interaccionaban en el lugar donde las células cancerosas se encuentran con el tejido cerebral sano.

«Examinamos de cerca estas dos proteínas y descubrimos que cuando interactuaban creaban un complejo de canales de potasio que es fundamental para la naturaleza agresiva del cáncer –explica Dong, antiguo estudiante de doctorado y actual becario posdoctoral en el laboratorio Huang–. Lo sorprendente es que este complejo de canales de potasio EAG2-Kvbeta2 parece formarse sólo en células de glioblastoma, no en células sanas».

Entusiasmado por sus hallazgos, el equipo de Huang empezó a investigar esta interacción específica como posible diana para el tratamiento del glioblastoma. Determinaron que la interacción EAG2-Kvbeta2 es necesaria para que las neuronas se comuniquen con las células del glioblastoma, facilitando el crecimiento tumoral, la invasión y la quimiorresistencia.

El péptido de diseño impide que se produzca la interacción proteína-proteína, frenando el crecimiento e impidiendo que el cáncer se extienda a las células circundantes. En modelos preclínicos, el péptido de diseño también provocó la muerte de células de glioblastoma de todos los subtipos.

«Incluso los tumores que habían desarrollado resistencia a la temozolomida respondieron al péptido de diseño», afirma Dong. «Pero no observamos ningún efecto secundario, probablemente debido a que la interacción EAG2-Kvbeta2 sólo parece estar presente en las células cancerosas».

Ahora, con el apoyo de Industry Partnerships & Commercialization (IP&C) en SickKids, el descubrimiento del péptido de diseño de Huang ha sido protegido mediante la presentación de una solicitud de Tratado de Cooperación en materia de Patentes (PCT), mientras que los esfuerzos de comercialización activos dirigidos por IP&C están en marcha. Juntos, el equipo tiene previsto completar los estudios preclínicos y llevar este péptido de diseño a ensayos clínicos lo antes posible.

Referencia

Dong W, Fekete A, Chen X, Liu H, Beilhartz GL, Chen X, et al. A designer peptide against the EAG2–Kvβ2 potassium channel targets the interaction of cancer cells and neurons to treat glioblastoma. Nat Cancer (2023). https://doi.org/10.1038/s43018-023-00626-8

12/09/2023

Fuente: (IMMedico) Tomado Noticia-Oncología © 2023 Copyright: Publimas Digital

septiembre 14, 2023 | gleidishurtado | Filed under: cáncer | Etiquetas: , , , , , , , |

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