Una mutación genética dota a las células inmunitarias de más poder antitumoral: “No hemos visto ningún tipo de cáncer para el cual no haya funcionado”, afirman sus descubridores.

Por qué la terapia celular adoptiva, la estrategia en la que se basan las famosas células CAR-T, ¿no acaba de cosechar resultados tan espectaculares en los tumores sólidos como en el cáncer hematológico? Una clave genética para reforzar la potencia de los linfocitos T hallada por unos científicos estadounidenses podría revertir esa situación.

Así lo explica uno de los autores principales de esta investigación que se publica hoy en Nature, Jaehyuk Choi, profesor asociado de Dermatología y Bioquímica y Genética molecular en la Facultad de Medicina Feinberg de la Universidad Northwestern, de Chicago: “Muchas inmunoterapias celulares no funcionan para los tumores sólidos, porque no pueden superar el microambiente del tumor sólido. Existen metabolitos y citocinas y células inmunosupresoras que limitan la persistencia [de los linfocitos T]. Hemos encontrado una forma para aumentar la potencia que ha funcionado en todos los modelos que hemos probado. Aumenta drásticamente la capacidad de las terapias adoptivas con células T para persistir, prosperar y eliminar células tumorales en modelos de ratón de leucemia de células B, cáncer gástrico, cáncer de piel y mesotelioma, un tipo de cáncer de pulmón”.

Un «poder» tumoral que puede usarse contra el cáncer

Para encontrar cómo infundir más potencia a las células, los científicos recurrieron a la propia naturaleza: observaron qué hacía que las células tumorales fueran más fuertes, con la idea de utilizarlo como arma terapéutica.

Así, el equipo de la Universidad Northwestern en estrecha colaboración con el grupo de Kole Roybal, de la Universidad de California en San Francisco (UCSF), con la participación de los investigadores Julie García y Jay Daniels, examinó a pacientes con linfoma de células T, un tipo de cáncer originado a partir de los linfocitos T que en un inicio puede manifestarse con lesiones cutáneas.

Buscaban “el superpoder”, en palabras de Jaehyuk Choi, por el que estas células cancerosas se hacen fuertes. A menudo las células tumorales son capaces de crear un nicho, un entorno que las mantiene con aporte de oxígeno y nutrientes; la hipótesis del estudio era identificar a aquellas más capaces de generar esa fortaleza para poder transferirla a las terapias que usan células T.

Cien veces más potentes

Tras examinar 71 mutaciones encontradas en pacientes con linfoma de células T, finalmente, en modelo de ratón, los científicos aislaron una con capacidad para multiplicar la resistencia sin generar toxicidad. Insertaron el gen que codifica esa única mutación en linfocitos T humanos normales lo que los hizo 100 veces más potentes para matar células tumorales sin ningún signo de que fueran a volverse tóxicos.

“Descubrimos la mutación originalmente en una célula T CD4+. En un sorprendente giro de los acontecimientos, esta mutación, cuando se expresa en una célula T CD8+, le confiere capacidades especiales, en particular la capacidad de crear células T CD8+ con capacidades únicas; en este caso, las hacen capaces de efectuar cosas que normalmente solo pueden hacer las células T CD4+, como producir altos niveles de interleucina 2 (IL-2). Esa capacidad fortalece a los linfocitos y les otorga capacidades únicas para persistir sin la ayuda de las células T CD4+ en los tumores”, explica a este medio en un email Jaehyuk Choi.

Este super linfocito T diseñado por la Northwestern y la UCSF logró acabar, en modelo experimental, con tumores de piel, de pulmón y de estómago.

El equipo ya ha comenzado a trabajar para probar la nueva estrategia en pacientes. “Estamos entusiasmados por intentar llevar estas tecnologías a la clínica. En colaboración con el coautor Kole Roybal (UCSF) hemos puesto en marcha una empresa cuya misión expresa es hacer precisamente eso”, comenta el científico.

Mientras el manuscrito de este estudio estaba en imprenta, la agencia reguladora estadounidense FDA anunció la investigación de unos pocos casos de pacientes que habían recibido alguna de las terapias CAR-T frente a CD19 o BCMA aprobadas y que con el tiempo desarrollaron un linfoma de célula T.

Un caso de mil 

La agencia identifica a 22 pacientes, entre las casi 30.000 de que han recibido la terapia avanzada en todo el mundo. Finalmente, la FDA ha pedido a los fabricantes de las seis terapias con CAR-T comerciales autorizadas en Estados Unidos que incluyan en sus envases un recuadro de advertencia sobre el riesgo potencial de generar, de forma secundaria, neoplasias malignas de células T

Los autores del estudio de Nature escriben al respecto que “nuestros estudios singénicos y de xenoinjerto in vivo a largo plazo, realizados en múltiples modelos y con altas dosis de células T, no mostraron signos de linfomagénesis, incluso 418 días después de la transferencia adoptiva de células T”. También recuerdan en el artículo que los pacientes con neoplasias malignas de células B (incluso sin tratamiento con CAR-T) tienen un mayor riesgo específicamente de padecer linfomas de célula T. Sobre esta cuestión Jaehyuk Choi afirma que “es difícil hacer comentarios, pues no sabemos los suficiente sobre estas neoplasias malignas” y opina que “nuestro trabajo muestra que desarrollar cáncer de células T puede ser más difícil de lo pensado originalmente”.

Ver artículo completo: Garcia J, Danels J, Lee Y, Zhu L, Cheng K, Liu Q, et al. Naturally occurring T cell mutations enhance engineered T cell therapies. Nature [Internet].2024[citado 8 feb 2024]. https://www.nature.com/articles/s41586-024-07018-7

 7 de febrero 2024|Fuente: Diario Médico| Tomado de | Medicina| Inmunología

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