Según la revista Nature, Investigadores de la Facultad de Medicina de Harvard (Estados Unidos) han identificado la chispa molecular que activa los casos de cáncer de mama actualmente inexplicados por el modelo clásico de desarrollo del tumor.

«Hemos identificado lo que creemos que es el desencadenante molecular original que inicia una cascada que culmina en el desarrollo de tumores de mama en un subconjunto de cánceres de mama impulsados por estrógenos», afirma Peter Park, investigador principal del estudio y profesor de Informática Biomédica en el Instituto Blavatnik de la HMS.

Los investigadores señalan que hasta un tercio de los casos de cáncer de mama podrían surgir a través del mecanismo recién identificado. El estudio también demuestra que la hormona sexual estrógeno es la culpable de esta disfunción molecular porque altera directamente el ADN de una célula.

La mayoría de los cánceres de mama, aunque no todos, se alimentan de fluctuaciones hormonales. La opinión predominante sobre el papel del estrógeno en el cáncer de mama es que actúa como catalizador del crecimiento del cáncer porque estimula la división y proliferación del tejido mamario, un proceso que conlleva el riesgo de mutaciones cancerígenas. El nuevo trabajo, sin embargo, demuestra que el estrógeno causa estragos de una forma mucho más directa.

«Nuestro trabajo demuestra que el estrógeno puede inducir directamente reordenamientos genómicos que conducen al cáncer, por lo que su papel en el desarrollo del cáncer de mama es a la vez el de un catalizador y una causa», señala el primer autor del estudio Jake Lee, un exbecario de investigación en el laboratorio de Park que ahora es becario de oncología médica en el Memorial Sloan Kettering Cancer Center.

Aunque el trabajo no tiene implicaciones terapéuticas inmediatas, podría servir de base para el diseño de pruebas de seguimiento de la respuesta al tratamiento y ayudar a los médicos a detectar la reaparición de tumores en pacientes con antecedentes de determinados cánceres de mama.

Ya se sabe que el estrógeno estimula el crecimiento del cáncer de mama al favorecer la proliferación de las células mamarias. Sin embargo, las nuevas observaciones arrojan una luz diferente sobre esta hormona.

Muestran que el estrógeno es un personaje más central en la génesis del cáncer porque altera directamente el modo en que las células reparan su ADN.

Los hallazgos sugieren que los fármacos supresores de estrógenos como el tamoxifeno -que suelen administrarse a pacientes con cáncer de mama para prevenir la recidiva de la enfermedad- actúan de una manera más directa que la simple reducción de la proliferación de las células mamarias.

«A la luz de nuestros resultados, proponemos que estos fármacos también pueden impedir que el estrógeno inicie reordenamientos genómicos cancerígenos en las células, además de suprimir la proliferación celular mamaria», afirma Lee.

El estudio podría mejorar las pruebas de detección del cáncer de mama. Por ejemplo, la detección de la huella genómica del reordenamiento cromosómico podría alertar a los oncólogos de que la enfermedad de una paciente está reapareciendo, señaló Lee.

Un método similar de seguimiento de la recaída de la enfermedad y la respuesta al tratamiento ya se utiliza ampliamente en cánceres que albergan translocaciones cromosómicas críticas, como ciertos tipos de leucemias.

En términos más generales, el trabajo subraya el valor de la secuenciación del ADN y el análisis minucioso de los datos para profundizar en la biología del desarrollo del cáncer, señalan los investigadores.

«Todo empezó con una simple observación. Nos dimos cuenta de que el complejo patrón de mutaciones que vemos en los datos de secuenciación del genoma no puede explicarse con el modelo de los libros de texto –recuerda Park–. puede resultar ser una pieza que faltaba desde hace tiempo en el rompecabezas del cáncer de mama, Pero ahora que hemos encajado el rompecabezas, todos los patrones tienen sentido a la luz del nuevo modelo. Esto es inmensamente gratificante».

Mayo 18/2023 (IMMédico) – Tomado de Obstetricia y Ginecología, Oncología  Copyright Medical Xpress 2011 – 2023 powered by Science X Network.

Según un estudio presentado en el 25º Congreso Europeo de Endocrinología, celebrado en Estambul, unos niveles elevados de cortisol, la hormona del estrés, durante el tercer trimestre del embarazo pueden mejorar el habla y el lenguaje en los tres primeros años de vida del niño. Los resultados ayudan a los investigadores a comprender mejor el papel del cortisol en el desarrollo tanto fetal como infantil.

El desarrollo del lenguaje durante la primera infancia puede indicar lo bien que se desarrolló el sistema nervioso del bebé en el útero. La exposición prenatal al cortisol -una hormona esteroidea que ayuda al organismo a responder al estrés- dirige el crecimiento del feto y también afecta a su desarrollo cerebral. Sin embargo, aún se desconocen los efectos del cortisol en el desarrollo temprano del lenguaje.

En este estudio, investigadores del Hospital Universitario de Odense analizaron datos sobre los niveles de cortisol de 1.093 mujeres danesas durante su tercer trimestre de embarazo y sobre las habilidades del habla y el lenguaje de 1.093 niños daneses de entre 12 y 37 meses, procedentes de la Cohorte Infantil de Odense. Descubrieron que los niños expuestos a altos niveles de cortisol en el útero podían decir más palabras entre los 12 y los 37 meses, mientras que las niñas comprendían mejor más palabras entre los 12 y los 21 meses.

«Que sepamos, éste es el primer estudio que investiga la relación entre los niveles de cortisol materno y el desarrollo del lenguaje en los niños a lo largo del tiempo, teniendo en cuenta también el sexo del niño y el nivel educativo de la madre», afirma la Dra. Anja Fenger Dreyer, que participó en el estudio.

Y añade: «Hemos tenido acceso a una gran cohorte de estudio, métodos de análisis de alta calidad y covariables relevantes, lo que convierte nuestro estudio en una importante contribución a la comprensión fisiológica de la exposición prenatal al cortisol en la maduración fetal y el desarrollo infantil.»

El equipo evaluará a continuación si los niños expuestos a un cortisol elevado en el útero tienen más probabilidades de presentar puntuaciones más altas en el cociente intelectual (CI). Además de los datos sobre los niveles de cortisol materno y el desarrollo temprano del lenguaje, la cohorte infantil de Odense también dispone de datos sobre pruebas de inteligencia realizadas a niños de 7 años. «Se sabe que el desarrollo temprano del lenguaje en los niños predice la función cognitiva en etapas posteriores de la vida, como la atención, la memoria y el aprendizaje, por lo que queremos investigar si la exposición prenatal al cortisol también está asociada a las puntuaciones de CI de los niños de 7 años», afirma la Dra. Fenger Dreyer.

Mayo 13/2023 (EurekaAlert!) – Tomado de News Releases – Reports and Proceedings EUROPEAN SOCIETY OF ENDOCRINOLOGY  Copyright 2023 by the American Association for the Advancement of Science (AAAS). 

Científicos del Centro Princesa Máxima de Oncología Pediátrica y del Instituto Hubrecht de los Países Bajos han revelado nuevos conocimientos sobre las características del carcinoma fibrolamelar (CLF), un tipo poco frecuente de cáncer de hígado infantil. Sus hallazgos, publicados hoy en Nature Communications, podrían ayudar a desarrollar nuevas terapias farmacológicas en el futuro. Los miniorganismos y el sistema de «tijeras moleculares» CRISPR-Cas9 permitieron a los investigadores comprender mejor la biología de los tumores y las consecuencias biológicas de los distintos cambios en el ADN. También descubrieron la probable célula de origen de uno de los tipos de tumor FLC.

El carcinoma fibrolamelar (FLC) es un tipo de cáncer de hígado que afecta sobre todo a adolescentes y adultos jóvenes. Afecta a una de cada 5 millones de personas al año, por lo que el carcinoma fibrolamelar puede calificarse ciertamente de raro. La tasa de supervivencia sigue siendo baja. Para cambiar esta situación, se necesitan nuevas formas de tratamiento.

Nuevos modelos organoides humanos

La Dra. Benedetta Artegiani, jefa del grupo de investigación del Centro Princesa Máxima de oncología pediátrica, y la dra. Delilah Hendriks, investigadora del Instituto Hubrecht, codirigieron un nuevo estudio sobre el carcinoma fibrolamelar utilizando tecnologías innovadoras. Esto permitió a los investigadores comprender mejor las distintas consecuencias biológicas de las diferentes mutaciones encontradas en el FLC y estudiar la biología de los tumores. Esta nueva información es necesaria para comprender por qué surgen los tumores e identificar posibles dianas para mejorar los tratamientos de la enfermedad. Artegiani explica: «En nuestra investigación utilizamos organoides de hígado humano sano, es decir, minihígados cultivados en el laboratorio. Desarrollamos una serie de organoides, todos ellos con diferentes cambios en el ADN, mutaciones que se habían relacionado anteriormente con la FLC. Cambiamos el fondo genético de los organoides utilizando la técnica de modificación del ADN CRISPR-Cas9, que funciona como una «tijera molecular». Debido a su rareza, no hay muchos tejidos tumorales disponibles para la investigación. Gracias a esta técnica pudimos estudiar este tipo de tumor».

Diferentes mutaciones genéticas subyacen a distintos grados de agresividad

Artegiani y Hendriks construyeron los modelos de organoides hepáticos modificando la proteína quinasa A (PKA) mediante CRISPR-Cas9. La PKA es una proteína de señalización compleja, capaz de activar o desactivar otras proteínas. Este «interruptor proteínico» se compone de diferentes unidades, cada una de ellas codificada por un gen diferente. Modificar la función de las distintas unidades mediante cambios genéticos parece ser crucial para la aparición de la FLC.

Los organoides contenían el denominado gen de fusión mutante DNAJB1-PRKACA. Este cambio en el ADN se encuentra con mucha frecuencia en los tumores FLC. Hendriks: «Al reconstruir esta mutación en los organoides, vimos que, efectivamente, es capaz de reflejar múltiples características de los tumores que vemos en pacientes con FLC. Sin embargo, esta única mutación causó un efecto más bien leve en el comportamiento celular y molecular general de las células hepáticas».

La situación cambió por completo cuando introdujeron otro conjunto de cambios en el ADN, también hallados en pacientes con FLC. Artegiani: «Este segundo fondo no sólo contiene una mutación en uno de los genes PKA, PRKAR2A, sino también en un gen adicional llamado BAP1. En este caso, los organoides presentaban características típicas de un cáncer agresivo. Esto sugiere que diferentes antecedentes genéticos de FLC conducen a diferentes grados de agresividad tumoral». Además, el gran efecto transformador causado por los cambios en el ADN de BAP1 y PRKAR2A permite a las células adaptarse a distintos entornos. Esto explica posiblemente el crecimiento descontrolado de las células durante la formación del tumor FLC.

Los investigadores concluyeron que, aunque las mutaciones en los genes PKA son cruciales, podrían no ser suficientes para el desarrollo de FLC. Hendriks: «Estos hallazgos abren la posibilidad de buscar otros factores que se den junto con las mutaciones de PKA en los tumores de FLC. Esto podría aprovecharse para posibles terapias futuras contra esta forma de cáncer infantil».

Descubrir la célula de origen del carcinoma fibrolamelar

Para poder desarrollar nuevas terapias, también es esencial comprender la biología del propio cáncer. Uno de los primeros pasos consiste en saber de qué tipo de célula procede el cáncer: la célula de origen. Comprender la importancia de fallos genéticos específicos en el inicio del CLF y la célula de origen podría ser crucial para entender cómo podría comportarse el tumor más adelante.

Sin embargo, durante el estudio, esto resultó especialmente difícil en el caso de la FLC. Artegiani: «La causa principal es que estos tumores presentan características tanto de los hepatocitos como de las células ductales, las dos células más importantes del hígado. Nuestros organoides mostraron que la cooperación de PRKAR2A y BAP1 transformaba un hepatocito originalmente sano en una célula ductal, con mayores características de célula madre cancerosa. Esta transformación de un tipo celular en otro se denomina transdiferenciación. Se trata de un fenómeno especialmente interesante que puede darse en diversos tumores y que dificulta especialmente la identificación de la célula de origen. Sin embargo, con el uso de nuestros modelos, pudimos descubrir los hepatocitos como la probable célula de origen».

Próximos pasos

En conjunto, este estudio supone un gran avance en la comprensión de la FLC y allana el camino para nuevas investigaciones sobre cómo tratar mejor este tipo de cáncer poco frecuente. El conocimiento de los defectos genéticos podría conducir a nuevas terapias para los niños con esta enfermedad. Y la comprensión de la importancia de fallos genéticos específicos en el inicio de la FLC también podría ayudar en el futuro a entender mejor la heterogeneidad del tumor y la respuesta entre pacientes.’

Este estudio ha sido financiado por la Fibrolamellar Cancer Foundation (FCF).

Mayo 3/2023 (EurekaAlerts!) – Tomado de News Releases – Peer-Reviewed Publication (PRINCESS MÁXIMA CENTER FOR PEDIATRIC ONCOLOGY)  Copyright 2023 by the American Association for the Advancement of Science (AAAS)

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Los adultos jóvenes que superan un cáncer se enfrentan a retos únicos en su vida adulta. Entre ellos se incluyen impactos tanto psicológicos como físicos, como trastornos de la imagen corporal, dificultades en las relaciones sociales, problemas de fertilidad y sexuales, ansiedad, depresión y miedo a la reaparición del cáncer. El cáncer testicular es uno de los cánceres no cutáneos más frecuentes entre los hombres al final de la adolescencia y al principio de la edad adulta.

El doctor Michael Hoyt, profesor asociado de Salud de la Población y Prevención de Enfermedades, ha desarrollado una nueva terapia conductual que, según él y sus colaboradores, podría proporcionar el apoyo que tanto necesitan los jóvenes adultos supervivientes de cáncer testicular.

Su investigación se publica en la revista Annals of Behavioral Medicine.

En un ensayo aleatorizado y controlado, 75 adultos jóvenes supervivientes de cáncer testicular recibieron la Terapia de Regulación de Emociones Centrada en Objetivos (GET, por sus siglas en inglés) o la terapia de apoyo auditivo. La GET es una intervención de seis sesiones dirigida a mejorar la autorregulación mediante la mejora de las habilidades de navegación de objetivos, la mejora del sentido y el propósito, y la mejora de la capacidad para regular respuestas emocionales específicas. Las personas que recibieron la intervención GET presentaban menos síntomas depresivos y de ansiedad que las que recibieron terapia de apoyo auditivo, y estas mejoras continuaron 3 meses después.

«Nuestro objetivo final es ver prosperar a nuestros jóvenes adultos supervivientes de cáncer y si nuestra intervención puede reducir los resultados adversos, entonces es prometedora», dicen los autores.

Para más información: Hoyt, M., et al. (2023). Goal-Focused Emotion-Regulation Therapy (GET) in Young Adult Testicular Cancer Survivors: A Randomized Pilot Study, Annals of Behavioral Medicine. DOI: 10.1093/abm/kaad010. 

Mayo 01/2023 (MedicalXpress) – Tomado de Oncology & Cancer – Psychology & Psychiatry  Copyright Medical Xpress 2011 – 2023 powered by Science X Network.

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Un nuevo estudio ha identificado posibles agentes antivirales de amplio espectro que pueden dirigirse contra múltiples familias de virus de ARN que siguen representando una importante amenaza para futuras pandemias. El estudio, dirigido por Gustavo García Jr. en el Departamento de Farmacología Molecular y Médica de la UCLA, analizó una biblioteca de agonistas inmunitarios innatos que actúan sobre receptores de reconocimiento de patógenos y halló varios agentes prometedores, entre ellos uno que mostraba una potente actividad antivírica contra miembros de familias virales de ARN.

La actual pandemia de SRAS-CoV-2, que se ha cobrado casi siete millones de vidas en todo el mundo desde su inicio, ha puesto de manifiesto la vulnerabilidad de la sociedad humana ante un brote a gran escala de patógenos emergentes. Sin poder predecir con exactitud qué desencadenará la próxima pandemia, los autores afirman que las epidemias recientes, así como el cambio climático global y la naturaleza en continua evolución del genoma del ARN, indican que los arbovirus, virus propagados por artrópodos como los mosquitos, son los principales candidatos. Entre ellos se encuentran el virus Chikungunya (CHIKV), el virus del dengue, el virus del Nilo Occidental y el virus Zika. Los investigadores afirman: «Dado su potencial epidémico ya demostrado, encontrar tratamientos eficaces de amplio espectro contra estos virus es de suma importancia, ya que se convierten en agentes potenciales de pandemias».

En su nuevo estudio, publicado en Cell Reports Medicine, los investigadores descubrieron que varios antivirales inhibían estos arbovirus en distintos grados. «Los agentes antivirales más potentes y de mayor espectro identificados en el estudio fueron los agonistas STING dinucleótidos cíclicos (CDN), que también resultan prometedores para desencadenar una defensa inmunitaria contra el cáncer», afirma el autor principal Vaithi Arumugaswami, profesor asociado del Departamento de Farmacología Molecular y Médica de la UCLA.

«Una sólida respuesta antiviral del huésped inducida por una dosis única del agonista de STING cAIMP es eficaz para prevenir y mitigar la artritis viral debilitante causada por el virus Chikungunya en un modelo de ratón. Se trata de una modalidad de tratamiento muy prometedora, ya que las personas afectadas por el virus Chikungunya sufren artritis vírica años y décadas después de la infección inicial», añadió Arumugaswami.

«A nivel molecular, el CHIKV contribuye a fuertes desequilibrios transcripcionales (y químicos) en las células cutáneas infectadas (fibroblastos) en comparación con el virus del Nilo Occidental y el virus ZIKA, lo que refleja una posible diferencia en los mecanismos de lesión mediada por virus (patogénesis de la enfermedad) por parte de virus que pertenecen a familias diferentes a pesar de ser todos ellos virus transmitidos por mosquitos», afirmó el autor principal Arunachalam Ramaiah, científico principal del Departamento de Salud de la ciudad de Milwaukee.

«El estudio de los cambios transcripcionales en las células huésped revela que el tratamiento con CAIMP rescata (revierte) a las células del efecto nocivo de la desregulación de las vías de reparación celular, inmunitarias y metabólicas inducida por el CHIKV», añadió Ramaiah.

El estudio concluye que los agonistas de STING mostraron actividad antivírica de amplio espectro contra virus respiratorios y transmitidos por artrópodos, incluidos el SARS-CoV-2 y el enterovirus D68 en modelos de cultivo celular.

García señala: «El siguiente paso es desarrollar estos antivirales de amplio espectro en combinación con otros antivirales existentes y que estén disponibles en caso de futuros brotes de enfermedades respiratorias y arbovirales.»

Abril 28/2023 (MedicalXpress) – Tomado de Diseases, Conditions, Syndromes – Immunology  Copyright Medical Xpress 2011 – 2023 powered by Science X Network

Investigadores de la Universidad Metropolitana de Tokio han desarrollado una forma de cartografiar la distribución de la carnitina en las células musculares esqueléticas. La carnitina es un pequeño compuesto que ayuda a transportar ácidos grasos y a reducir los subproductos metabólicos. Descubrieron que las fibras musculares de tipo lento eran las que más contenían, y que la actividad provocaba rápidamente aumentos de acetilcarnitina, un producto de la respuesta inmediata de la carnitina contenida en la célula. Su técnica promete nuevos conocimientos sobre el funcionamiento de las células musculares.

Nuestros músculos necesitan energía para funcionar. Gran parte de esta energía se produce en las mitocondrias del interior de las células, donde los ácidos grasos se convierten en trifosfato de adenosina (ATP), la sustancia química que alimenta la gran variedad de reacciones que ayudan a nuestro organismo a funcionar. A ello contribuye un pequeño compuesto llamado carnitina, que ayuda a transportar los ácidos grasos a las mitocondrias. También es responsable de reducir los niveles de subproductos de la reacción, en concreto el acetil CoA (coenzima A), que puede ser tóxico en altas concentraciones. La carnitina se une a la acetil CoA y se convierte en acetil-carnitina, asegurando que el metabolismo en nuestras células funcione a la perfección. Sin embargo, el lugar exacto donde reside la carnitina en las células de las fibras musculares y cómo cambian esos niveles con el tiempo ha seguido siendo difícil de estudiar debido a la dificultad de etiquetarla de forma que ayude a diferenciar qué cantidad reside dónde y cómo cambia.

Ahora, un equipo de investigadores dirigido por el profesor adjunto Yasuro Furuichi ha ideado una forma de estudiar la distribución de la carnitina en las células de las fibras musculares y cómo cambia durante los procesos metabólicos. Utilizaron una versión de la carnitina a la que se había sustituido parte de su hidrógeno por deuterio, lo que le daba una señal distintiva cuando se estudiaba mediante espectrometría de masas. Las células de fibras musculares de ratón tratadas con esta carnitina deuterada se congelaron rápidamente y se cortaron en secciones ultrafinas antes de someterlas a una forma de obtención de imágenes en la que las distintas partes de la sección podían someterse por separado a espectrometría de masas, lo que proporcionaba información detallada sobre qué tipo de compuestos residían en cada lugar.

En primer lugar, el equipo descubrió que había una mayor concentración de carnitina en las fibras musculares de «tipo lento», fibras responsables de la fuerza sostenida durante periodos de tiempo más largos que las fibras de «tipo rápido». Esto se debe a que las fibras de tipo lento contienen más mitocondrias. Además, aplicaron estimulación eléctrica a las fibras para simular la contracción muscular [A1] antes de tomar los datos. Encontraron una captación significativamente elevada de carnitina en las fibras, así como un nivel elevado de acetilcarnitina. Es importante destacar que esto demuestra que la carnitina contenida en las células responde muy rápidamente a medida que las células aumentan su actividad.

El nuevo método del equipo arroja luz sobre un nivel de detalle hasta ahora inaccesible en relación con los procesos bioquímicos que contribuyen al funcionamiento de los músculos. La carnitina es un suplemento dietético muy popular, pero su impacto en el bienestar muscular es objeto de debate. La medición cuantitativa de cómo se absorbe, localiza y metaboliza en las células promete arrojar luz sobre la eficacia de las terapias.

Abril 29/2023 (EurekaAlerts!) – Tomado de News Realeses  Copyright 2023 by the American Association for the Advancement of Science (AAAS)