Incluso mientras dormimos, el cerebro no descansa por completo. Sorprendentemente, el flujo sanguíneo en un cerebro dormido puede ser mayor que cuando está en estado de vigilia. Esto permite al cerebro eliminar los metabolitos de desecho, lo que es importante para prevenir el desarrollo y la progresión de disfunciones neurológicas como la demencia. Sin embargo, se desconoce el mecanismo exacto por el que el cerebro dormido aumenta el flujo sanguíneo.

Investigadores dirigidos por el director Kim Seong-Gi, del Centro de Investigación en Neurociencia por Imagen del Instituto de Ciencias Básicas de Corea del Sur, descubrieron recientemente los secretos de este fenómeno. Se descubrió que un tipo de neurona inhibidora llamada «neurona parvalbúmina (PV)» segrega un material llamado «sustancia P» que es responsable de la vasodilatación y el control del flujo sanguíneo al cerebro. El estudio se publica en la revista Proceedings of the National Academy of Sciences.

A diferencia de otras neuronas de subtipo inhibitorio, antes se pensaba que las neuronas PV GABAérgicas no liberaban sustancias vasoactivas, de ahí que su papel en la regulación del flujo sanguíneo haya sido controvertido. Para investigar el papel de las neuronas FV en la regulación del flujo sanguíneo, los investigadores expresaron una proteína opsina llamada canalrodopsina-2 (ChR2) en neuronas FV de ratón, y activaron selectivamente las neuronas FV mediante estimulación luminosa.

Las respuestas vasculares a la activación de las neuronas PV se midieron mediante imágenes ópticas de campo amplio e imágenes de resonancia magnética funcional (fMRI). Además, para identificar el papel de las neuronas PV en el flujo sanguíneo bajo anestesia, los investigadores utilizaron ketamina/xilacina para dormir a los animales.

Los resultados mostraron que, en animales ligeramente anestesiados, la estimulación de las neuronas PV inducía vasoconstricción y una disminución del flujo sanguíneo. A continuación, se producía una vasodilatación lenta y un aumento del flujo sanguíneo desde 20 segundos hasta un minuto después del cese de la estimulación. Por otra parte, en los animales activos, la actividad de las neuronas PV sólo provocó una reducción del flujo sanguíneo. Esto significa que las neuronas FV disponen de dos mecanismos diferentes para controlar el flujo sanguíneo cerebral, dependiendo de si el cerebro está despierto o dormido.

Además, los investigadores también descubrieron el mecanismo que subyace a la vasodilatación lenta observada tras la estimulación optogenética. Cuando se activan las neuronas PV, se inhiben las neuronas excitadoras cercanas, lo que provoca vasoconstricción y reducción del flujo sanguíneo. Al mismo tiempo, se descubrió que estas neuronas PV liberan un péptido denominado «sustancia P», responsable de la vasodilatación lenta observada. La sustancia P activa unas células denominadas neuronas GABAérgicas sintasa de óxido nítrico (nNOS) que segregan óxido nitroso, un conocido vasodilatador.

La presente investigación desvela por fin los factores que controlan el flujo sanguíneo al cerebro durante el sueño, y el papel hasta ahora desconocido de las neuronas PV en este proceso. El director Kim afirmó: «Nuestra investigación sugiere una nueva dirección de investigación sobre los mecanismos de control del flujo sanguíneo cerebral, con posibles implicaciones en el tratamiento del insomnio y los trastornos del sueño.»

Abril 25/2023 (MedicalXpress) – Tomado de Neuroscience  Copyright Medical Xpress 2011 – 2023 powered by Science X Network

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A principios de la década de 1990, unos científicos que estudiaban el desarrollo de un gusano redondo identificaron una pequeña molécula de ARN que regulaba la expresión de genes específicos. Esto supuso el descubrimiento de los microARN (miARN), que ahora se sabe que están presentes en todas las formas de vida. Resulta que estas moléculas desempeñan papeles esenciales en muchos procesos biológicos.

Unos años más tarde, los investigadores se dieron cuenta de que las enfermedades podían desregular la expresión de los miARN, lo que puso de relieve su potencial como biomarcadores. De hecho, la expresión anormal de miARN es un rasgo distintivo de todas las enfermedades relacionadas con tumores. Así pues, las técnicas de detección de miARN pueden ser útiles para la detección precoz del cáncer.

Sin embargo, los miARN son pequeños y se degradan con facilidad, lo que dificulta su rápida detección y cuantificación. Para detectar miARN en una muestra, suele ser necesario primero «amplificarlos». En pocas palabras, esto significa replicar un miARN diana varias veces mediante procesos bioquímicos para que dicho miARN sea más fácil de detectar mediante métodos baratos. Desgraciadamente, la mayoría de las técnicas más avanzadas de amplificación de miARN pueden tardar más de cinco horas en completarse, lo que limita su uso en las pruebas en el punto de atención.

En este contexto, un equipo de investigadores, entre los que se encuentra el profesor asociado Chong Zhang, de la Universidad de Tsinghua (China), ha desarrollado recientemente una nueva metodología para la amplificación y detección rápidas de miARN. Como se explica en su último artículo, publicado el 27 de marzo de 2023 en BioDesign Research, el equipo combinó dos técnicas bioquímicas muy estudiadas en una sola de forma que se redujo considerablemente el tiempo total necesario.

La primera técnica que utilizaron se denomina amplificación en círculo rodante (RCA). En la RCA, la idea es diseñar una molécula de ADN circular o «sonda» a la que se une el fragmento de ARN diana. A continuación, una vez introducidas las enzimas ADN polimerasa y los bloques de ADN necesarios, el fragmento de ARN se amplía añadiendo nucleótidos complementarios a la sonda circular. Este proceso da lugar a una cadena larga y única de material genético que contiene múltiples copias de la sonda circular.

Aquí es donde entra en juego la segunda técnica, CRISPR-Cas12a. El CRISPR-Cas12a es una herramienta genética ampliamente utilizada en la que se diseña un complejo molecular para que se una a una secuencia de ADN específica. En este caso, los investigadores diseñaron el complejo para que se uniera a una región de la secuencia complementaria a la sonda circular. Es decir, los complejos CRISPR-Cas12a se unieron varias veces a lo largo de la cadena única de ADN producida mediante RCA. Una vez unidos estos complejos, la porción Cas12a se activó, separando una sonda fluorescente de su quencher. A su vez, esto creaba una señal fluorescente fácilmente detectable que era más brillante cuanto más se amplificaba el ARN diana inicial.

Además de la combinación de estas técnicas, los investigadores mejoraron el tiempo de reacción del paso RCA utilizando «sondas precircularizadas». Es decir, a diferencia de la mayoría de los procedimientos RCA estándar, las sondas adquirieron su forma circular antes de la reacción. Como señala el profesor Zhang, esto hizo que el proceso de detección fuera mucho más rápido sin comprometer el rendimiento del sistema: «La detección de miARN pudo completarse en sólo 70 minutos, en lugar de las cinco horas habituales, con un excelente límite de detección de 8,1 pM y una especificidad muy alta».

En conjunto, el método propuesto pinta un futuro brillante para la detección de miARN y su uso como biomarcadores. Satisfecho con los resultados, el Prof. Zhang concluye: «Nuestro diseño mejora la eficacia de las estrategias de detección basadas en CRISPR-Cas y RCA y muestra un gran potencial en la detección en laboratorio y en las pruebas en el punto de atención». Dado que las técnicas empleadas en esta metodología no son prohibitivamente caras ni complejas de realizar, la adopción generalizada del enfoque propuesto en entornos clínicos es factible.

Estos esfuerzos allanarán el camino hacia mejores herramientas de diagnóstico contra el cáncer y otras enfermedades que afectan a la expresión de miARN.

Abril 24/2023 (EurekaAlert!) – Tomado de News Release https://www.eurekalert.org/news-releases/987087 Copyright 2023 by the American Association for the Advancement of Science (AAAS). 

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A pesar de la promesa de nuevos medicamentos que promueven la muerte de las células cancerosas en personas con leucemia mieloide aguda, las células leucémicas suelen adoptar características que les permiten eludir los efectos de los fármacos en el plazo de un año.

Ahora, una nueva investigación realizada con muestras de tejido humano y modelos de ratón ha descubierto que la resistencia de las células leucémicas a un fármaco ampliamente prescrito llamado venetoclax se produce debido a un rápido aumento de la descomposición y el recambio de las mitocondrias, estructuras del interior de la célula que ayudan a potenciar sus funciones. Además de su papel en la producción de energía, las mitocondrias también indican a las células que deben morir en determinadas condiciones adversas.

Este proceso de «muerte celular programada» suele fallar en el cáncer. Las mitocondrias dañadas también pueden sufrir una forma de «autoalimentación» denominada mitofagia que les impide enviar «señales de muerte».

Dirigido por científicos del NYU Langone Health y su Centro Oncológico Perlmutter, el estudio demostró que la mitofagia ayuda a las células leucémicas a eludir los efectos letales del venetoclax, un fármaco perteneciente a una clase de medicamentos conocidos como miméticos BH3.

En su publicación en la revista Cancer Discovery online del 24 de abril, los investigadores descubrieron que los niveles de varios genes asociados a la mitofagia estaban aumentados en 20 muestras de pacientes con leucemia en comparación con los controles normales. El nivel de estos genes era incluso mayor en las muestras de pacientes leucémicos con resistencia a fármacos que en las de pacientes leucémicos que no la tenían. Especialmente notable fue el aumento de la expresión del gen de la Mitofusina-2 (MFN2), que codifica una proteína clave de la membrana mitocondrial externa.

Otros experimentos con ratones a los que se había trasplantado médula ósea de pacientes con leucemia mieloide aguda demostraron que el fármaco cloroquina, un conocido inhibidor de la mitofagia, restablecía la capacidad del venetoclax para destruir las células cancerosas.

«Superar la resistencia a fármacos miméticos de BH3 como el venetoclax tiene una importancia clínica única, ya que estos medicamentos se utilizan a menudo para tratar a personas con leucemia mieloide aguda», afirmó la coinvestigadora principal del estudio, la doctora Christina Glytsou, antigua investigadora postdoctoral de la Facultad de Medicina Grossman de la NYU y ahora profesora adjunta de la Universidad Rutgers.

«La leucemia mieloide aguda es notoriamente difícil de tratar, ya que menos de un tercio de los afectados viven más de cinco años después de su diagnóstico, por lo que es importante maximizar el impacto de las terapias existentes», dijo el co-investigador principal del estudio Xufeng Chen, PhD, instructor en el Departamento de Patología de la NYU Grossman.

«Nuestros hallazgos preclínicos sugieren que la combinación de miméticos de BH3 como venetoclax con inhibidores de la MFN2 o de la mitofagia en general podría servir como terapia futura para la leucemia mieloide aguda, ya que los tratamientos farmacológicos actuales están estancados debido a la resistencia a los fármacos», dijo el investigador principal del estudio, Iannis Aifantis, PhD.

Aifantis, catedrático Hermann M. Biggs y director del Departamento de Patología de la NYU Grossman y Perlmutter, afirma que el equipo de investigación tiene previsto diseñar un ensayo clínico para comprobar si la cloroquina, utilizada en combinación con venetoclax, previene la resistencia a los fármacos en personas con leucemia mieloide aguda.

En cuanto a otros resultados del estudio, los investigadores afirman que no sólo descubrieron que MFN2 era excesivamente activo en personas con enfermedad farmacorresistente, sino también que las células cancerosas expuestas a compuestos similares que inducen la muerte celular mostraban una duplicación de las tasas de mitofagia.

Pruebas adicionales en células cancerosas modificadas para carecer de MFN2 mostraron una mayor sensibilidad a fármacos similares al venetoclax en comparación con las células que tenían MFN2 funcional. El nuevo estudio y las investigaciones previas del equipo que mostraban mitocondrias deformes en células leucémicas resistentes a fármacos confirmaron que el aumento de la mitofagia era el origen del problema.

Abril 24/2023 (MedicalXpress) – Tomado de Oncology y Cancer https://medicalxpress.com/news/2023-04-drug-combination-ability-treatment-death.html Copyright Medical Xpress 2011 – 2023 powered by Science X Network.

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La exposición alimentaria al bisfenol A (BPA) constituye «un riesgo para la salud» de los consumidores de todos los grupos de edad, según las conclusiones de los expertos científicos de la Autoridad Europea de Seguridad Alimentaria (EFSA, por sus siglas en inglés).

El bisfenol A es una sustancia química que se utiliza en combinación con otras sustancias para fabricar plásticos y resinas. Se utiliza, por ejemplo, en plásticos de policarbonato, un tipo de plástico transparente y rígido que es usadp para fabricar dispensadores de agua, recipientes de almacenamiento de alimentos y botellas de bebidas reutilizables. Es también empleado para la producción de resinas epoxídicas que participan en la fabricación de recubrimientos protectores y láminas para latas y cubas de bebidas y alimentos.

Según han advertido los científicos de la EFSA, las sustancias químicas como el BPA utilizadas en contenedores de productos alimenticios «pueden migrar en cantidades muy pequeñas a los alimentos y bebidas que contienen».

En concreto, los científicos de la EFSA han examinado «con gran detalle» la seguridad del BPA durante los años transcurridos desde su primera evaluación completa del riesgo de la sustancia en 2006. Para esta nueva reevaluación, han examinado una «gran cantidad de publicaciones científicas», incluidos más de 800 nuevos estudios publicados desde enero de 2013.

«En los estudios hemos observado un incremento porcentual de un tipo de glóbulo blanco, denominado T helper, en el bazo. Desempeñan un papel esencial en nuestros mecanismos inmunitarios celulares y un incremento de este tipo podría dar lugar al desarrollo de inflamación pulmonar alérgica y trastornos autoinmunes», ha esgrimido el presidente de la Comisión Técnica de Materiales en Contacto con Alimentos, Enzimas y Auxiliares Tecnológicos de la EFSA, Claude Lambré.

Los expertos de la Autoridad Europea de Seguridad Alimentaria también han tenido en cuenta otros efectos potencialmente nocivos para la salud en «los sistemas reproductivos, de desarrollo y metabólico que se detectaron en la evaluación del riesgo».

¿CUÁL ES LA INGESTA MÁXIMA?

En comparación con su evaluación anterior de 2015, la EFSA ha reducido «significativamente» la ingesta diaria tolerable de BPA, la cantidad que puede ingerirse diariamente a lo largo de toda la vida sin presentar un riesgo apreciable para la salud.

Solo 0,2 nanogramos (0,2 mil millonésimas de gramo) por kilogramo de peso corporal al día, en comparación con el nivel temporal que estaba vigente. Hasta el momento de 4 microgramos (4 millonésimas de gramo) por kilogramo de peso corporal al día. Esto supone que la ingesta diaria tolerable establecida ahora es «alrededor de 20.000 veces menor».

Los expertos de la EFSA han concluido que las personas de todos los grupos de edad con una exposición media y elevada al BPA superaban la nueva ingesta diaria tolerable, lo que supone «un motivo de inquietud en materia de salud».

Tras este informe de la Autoridad Europea de Seguridad Alimentaria, la Comisión Europea y los representantes de los Estados miembros serán los responsables de establecer límites a la cantidad de esta sustancia química, que puede migrar del envasado de alimentos a los propios alimentos.

Este asesoramiento científico de la EFSA sobre el BPA servirá de base para los debates entre los legisladores de la UE sobre las medidas reglamentarias adecuadas que deben adoptarse para proteger a los consumidores.

Abril 21/2023 (Redacción Médica) – Tomado de últimas Noticias Sanidad https://www.redaccionmedica.com/ultimas-noticias-sanidad/el-bisfenol-a-de-los-envases-de-alimentos-es-un-riesgo-para-la-salud-segun-autoridad-europea-de-seguridad-alimentaria Copyright 2004 – 2023 Sanitaria 2000.

Investigadores de la Universidad de Pittsburgh han identificado un tipo de célula inmunitaria que provoca el fracaso crónico del trasplante de riñón en un modelo de ratón y han descubierto vías que podrían utilizarse terapéuticamente para mejorar los resultados de los pacientes. Los resultados se publican en un nuevo artículo de Science Immunology.

«En los trasplantes de órganos sólidos, como los renales, los resultados a un año son excelentes porque disponemos de fármacos inmunosupresores que controlan el problema del rechazo agudo», explica el Dr. Fadi Lakkis, coautor principal del estudio, catedrático de Cirugía, profesor de Inmunología y Medicina y director científico del Instituto de Trasplantes Thomas E. Starzl de Pitt y la UPM.

«Pero con el tiempo, estos órganos suelen empezar a fallar debido a una forma más lenta de rechazo denominada rechazo crónico, y los medicamentos actuales no parecen ayudar. Comprender este problema fue la motivación de nuestro estudio»

Anteriormente, Lakkis y sus colegas habían demostrado que un tipo de células inmunitarias llamadas células T de memoria residentes en el tejido impulsan el rechazo crónico. Como todas las células T de memoria, estas versiones residentes «recuerdan» amenazas anteriores al reconocer rasgos identificativos específicos denominados antígenos. Pero a diferencia de la mayoría de las células T de memoria, que circulan por el torrente sanguíneo, las células T de memoria residentes en los tejidos viven en el interior de los órganos.

En el nuevo estudio, el primer autor, el doctor Roger Tieu, estudiante del Programa de Formación de Científicos Médicos de Pitt, descubrió dos factores que mantienen las células T de memoria residentes en los injertos renales a lo largo del tiempo. El primero es el antígeno en sí: las moléculas que las células T utilizan para reconocer el injerto del donante como extraño. Dado que las células T residentes viven dentro del injerto renal, están constantemente expuestas a dichos antígenos. El segundo factor es una citocina, o proteína de señalización inflamatoria, denominada IL-15.

También es clave en este proceso otro tipo de células inmunitarias denominadas células dendríticas, que captan tanto el antígeno como la IL-15 y los presentan a los receptores de las células T de memoria residentes.

«Las células dendríticas son como el director de la orquesta», explica Lakkis. «Son fundamentales para activar muchos tipos de células inmunitarias y coordinar las respuestas inmunitarias».

Cuando los investigadores agotaron las células dendríticas o bloquearon su capacidad de presentar antígeno o IL-15, observaron un descenso en la cantidad y funcionalidad de las células T de memoria residentes.

«El antígeno y la IL-15 son necesarios para el mantenimiento de las células T», afirma el coautor Martin Oberbarnscheidt, doctor y profesor adjunto de cirugía en Pitt. «Si se elimina cualquiera de ellas, el número de células de memoria residentes disminuye. En un paciente trasplantado, no es factible eliminar el antígeno porque se encuentra en todo el órgano del donante, pero dirigirse a la IL-15 es clínicamente traducible.»

De hecho, cuando los investigadores bloquearon la señalización de la IL-15 con un anticuerpo que impedía la unión de la IL-15 a su receptor en las células T, comprobaron que la supervivencia del injerto se prolongaba enormemente en los receptores renales de ratones.

Los investigadores confían en que los hallazgos puedan sentar las bases de ensayos clínicos para probar el anticuerpo en pacientes trasplantados con el fin de minimizar el rechazo crónico. El bloqueo de la señalización de la IL-15 podría permitir una selección más precisa de las células T de memoria residentes en el injerto, minimizando al mismo tiempo la inmunosupresión global de otras células T de todo el organismo que son importantes para la inmunidad frente a las infecciones.

«En mi formación en la Facultad de Medicina, he tenido el privilegio de trabajar con pacientes trasplantados», ha declarado Tieu. «Me entusiasma que nuestro trabajo tenga el potencial de trasladarse del laboratorio a la clínica, con el objetivo de mitigar el rechazo crónico y elevar la calidad de vida de nuestros pacientes».

Abril 22/2023 (MedicalXpress) – Tomado de Diabetes https://medicalxpress.com/news/2023-04-approach-chronic-transplant.html Copyright Medical Xpress 2011 – 2023 powered by Science X Network.

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Una investigación revela un prometedor enfoque basado en células madre para corregir la degeneración de las células fotorreceptoras, que subyace a varias formas de deterioro visual y ceguera.

Un estudio preclínico en el que se utilizaron células madre para producir células fotorreceptoras progenitoras -células que detectan la luz en el ojo- y trasplantarlas a modelos experimentales de retina dañada ha dado como resultado una recuperación significativa de la visión. Este hallazgo, realizado por científicos de la Facultad de Medicina Duke-NUS, el Instituto de Investigación Ocular de Singapur y el Instituto Karolinska de Suecia, supone un primer paso hacia la posible recuperación de la visión en enfermedades oculares caracterizadas por la pérdida de fotorreceptores.

«Nuestro laboratorio ha desarrollado un método novedoso que permite producir células progenitoras de fotorreceptores similares a las de los embriones humanos», explica el profesor Tay Hwee Goon, primer autor del estudio del Centro de Investigación de la Visión de la Duke-NUS. «El trasplante de estas células en modelos experimentales ha producido una restauración parcial de la función retiniana».

La degeneración de los fotorreceptores del ojo es una causa importante de disminución de la visión que puede acabar provocando ceguera y para la que actualmente no existe ningún tratamiento eficaz. La degeneración de los fotorreceptores se produce en diversas enfermedades hereditarias de la retina, como la retinosis pigmentaria -una rara enfermedad ocular que descompone las células de la retina con el tiempo y acaba provocando pérdida de visión- y la degeneración macular asociada a la edad, una de las principales causas de discapacidad visual en todo el mundo.

La profesora Tay y su equipo desarrollaron un procedimiento para cultivar células madre embrionarias humanas en presencia de proteínas lamininas purificadas que intervienen en el desarrollo normal de la retina humana. En presencia de lamininas, las células madre podían diferenciarse en células progenitoras fotorreceptoras encargadas de convertir la luz en señales que se envían al cerebro.

Cuando estas células se trasplantaron a retinas dañadas, los modelos preclínicos mostraron una recuperación significativa de la visión. Una prueba diagnóstica llamada electrorretinograma también identificó una recuperación significativa en las retinas a través de la actividad eléctrica de la retina en respuesta a un estímulo luminoso. Las células trasplantadas establecieron conexiones con las células retinianas circundantes y los nervios de la retina interna. Además, sobrevivieron y funcionaron durante muchas semanas tras el trasplante.

Cuando estas células se trasplantaron a retinas dañadas, los modelos preclínicos mostraron una recuperación significativa de la visión. Una prueba diagnóstica llamada electrorretinograma también identificó una recuperación significativa en las retinas a través de la actividad eléctrica de la retina en respuesta a un estímulo luminoso. Las células trasplantadas establecieron conexiones con las células retinianas circundantes y los nervios de la retina interna. Además, sobrevivieron y funcionaron durante muchas semanas tras el trasplante.

De cara al futuro, el equipo espera perfeccionar su método para hacerlo más sencillo y lograr resultados más consistentes que en intentos anteriores de explorar la terapia con células madre para la sustitución de células fotorreceptoras.

«Es emocionante encontrar estos resultados, que sugieren una vía prometedora hacia el uso de células madre para tratar las formas de deterioro visual y ceguera causadas por la pérdida de fotorreceptores», afirma el Dr. Helder Andre, Jefe de Investigación Molecular y Celular del Departamento de Neurociencia Clínica del Instituto Karolinska y autor principal del estudio.

El profesor asociado Enrico Petretto, director del Centro de Biología Computacional de Duke-NUS y responsable del análisis bioinformático del estudio, añadió: «Nuestro método también puede ser útil para comprender las vías moleculares y celulares que impulsan la progresión de la degeneración macular, lo que quizá conduzca al desarrollo de otros enfoques terapéuticos».

El próximo reto para los investigadores es explorar la eficacia de su método en modelos de degeneración de fotorreceptores que se asemejen más a la condición humana.

«Si obtenemos resultados prometedores en nuestros futuros estudios, esperamos pasar a ensayos clínicos con pacientes», afirma el profesor Karl Tryggvason, del Programa de Trastornos Cardiovasculares y Metabólicos de Duke-NUS y autor correspondiente del estudio. «Eso sería un paso importante para poder revertir el daño de la retina y restaurar la visión».

Abril 14/2023 (Asia Research News) – Tomado de NewsRoom. Copyright 2004 – 2023 Asia Research News. Traducción realizada con la versión gratuita del traductor www.DeepL.com/Translator.