El tratamiento con glucocorticoides se utiliza mucho durante los embarazos con riesgo de parto prematuro para favorecer la maduración pulmonar del feto. Aunque es un tratamiento eficaz, también puede desencadenar problemas cardíacos y vasculares. Una nueva investigación publicada en The FASEB Journal desvela los mecanismos que subyacen a los efectos cardiovasculares de los glucocorticoides más utilizados, la dexametasona (Dex) y la betametasona (Beta).

Cuando los investigadores trataron embriones de pollo con estos glucocorticoides diferentes, descubrieron que ambos provocaban una restricción del crecimiento, siendo Beta más grave. A nivel del corazón, ambos tratamientos fomentaron el estrés celular y los cambios en el ciclo celular, pero a través de vías moleculares diferentes. Mientras que Dex inducía estrés oxidativo y disminuía la activación del receptor de glucocorticoides, el tratamiento con Beta provocaba una activación sostenida del receptor de glucocorticoides y no inducía estrés oxidativo. Beta, en comparación con Dex, indujo una mayor disfunción cardiaca. Además, Dex provocó un aumento en el número de células del músculo cardíaco, pero Beta promovió una disminución. En los vasos sanguíneos, Beta alteró la dilatación de los vasos sanguíneos, mientras que Dex provocó una mayor constricción de los vasos sanguíneos.

Los resultados indican que Dex y Beta tienen efectos perjudiciales diferentes sobre el sistema cardiovascular en desarrollo.

«La terapia prenatal con glucocorticoides para acelerar la maduración pulmonar fetal en el embarazo humano amenazado de parto prematuro es un tratamiento que salva vidas y que debe mantenerse. Sin embargo, también puede provocar problemas cardiacos y circulatorios en la descendencia que requieren atención», afirma el autor principal Dino A. Giussani, PhD, ScD, FRCOG, de la Universidad de Cambridge, en el Reino Unido. «Aquí, utilizamos un sistema modelo para aislar los efectos directos de los dos glucocorticoides más comunes utilizados en la clínica en todo el mundo para revelar las vías moleculares implicadas. Estos conocimientos son indispensables para mejorar la terapia actual y mantener los efectos beneficiosos de los esteroides sobre el pulmón en desarrollo, eliminando al mismo tiempo los efectos secundarios adversos sobre el corazón y la circulación en desarrollo, lo que hace que la terapia sea más segura para el recién nacido prematuro.»

Mayo 3/2023 (EurekaAlerts!) – Tomado de News Releases – Peer-Reviewed Publication (WILEY)  Copyright 2023 by the American Association for the Advancement of Science (AAAS)

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Tres estudiantes de secundaria -Andrea Olsen, de Oslo (Noruega); Zachary Harpaz, de Boca Ratón (Florida); y Chris Ren, de Shanghai (China)- son coautores de un artículo en el que utilizan un motor de inteligencia artificial (IA) generativa para el descubrimiento de dianas de Insilico Medicine («Insilico») llamado PandaOmics con el fin de identificar nuevas dianas terapéuticas para el glioblastoma multiforme (GBM). El GBM es el tumor cerebral maligno más agresivo y frecuente, y representa el 16% de todos los tumores cerebrales primarios. Los resultados se publicaron el 26 de abril en la revista Aging.

Los investigadores utilizaron PandaOmics para examinar conjuntos de datos del repositorio Gene Expression Omnibus, mantenido por el Centro Nacional de Información Biotecnológica. Identificaron tres genes fuertemente correlacionados tanto con el envejecimiento como con el glioblastoma multiforme y que podrían servir como posibles dianas terapéuticas para nuevos fármacos.

Aunque parecería haber una conexión clara entre el envejecimiento y el cáncer, Olsen dice que sus hallazgos fueron más matizados. «A veces, en lugar de envejecer, el cuerpo cambia a mecanismos cancerígenos, lo que fue realmente interesante de descubrir». Su hipótesis es que «el cuerpo intenta preservarse de una forma que vuelve a los procesos embrionarios de división celular». El GBM está causado por una mutación genética que provoca el crecimiento descontrolado de las células gliales, o células que rodean a las neuronas en el cerebro. Incluso con las terapias existentes, la supervivencia media de los pacientes con GBM es de sólo 15 meses.

Los resultados del proyecto del glioblastoma fueron presentados en la conferencia Aging Research and Drug Discovery (ARDD) de Copenhague, espacio en el que los tres adolescentes crearon la Youth Longevity Association (TYLA).

«Seleccionamos los genes que se superponían para estar altamente correlacionados en 11 de los 12 conjuntos de datos, y dividimos nuestros datos en grupos de jóvenes, de mediana edad y de ancianos», dijo Harpaz. «Lo relacionamos con la importancia de la expresión génica para la supervivencia». Tras identificar dos dianas genéticas para el glioblastoma y el envejecimiento -CNGA3 y GLUD1-, cruzaron sus hallazgos con otros anteriores de Insilico en torno a genes fuertemente correlacionados con el envejecimiento e identificaron una tercera diana: SIRT1.

«Aprendí mucho sobre la realización de un proyecto de investigación», afirma Ren, que ayudó a revisar las tres dianas. «La plataforma PandaOmics hizo que el proyecto fuera realmente accesible para mí. Como estudiante de segundo de bachillerato, no tenía experiencia suficiente para la investigación y el análisis avanzados, sin embargo, pude navegar por la plataforma PandaOmics tras un breve periodo de formación para procesar y comparar conjuntos de datos de glioblastoma.»

Los estudiantes dicen que están ansiosos por continuar sus estudios en IA y biología en la universidad y avanzar en la investigación del GBM desde el descubrimiento de objetivos hasta el desarrollo de fármacos.

La mejor manera de llevar esta investigación más allá va a ser utilizando el software Chemistry42 de Insilico, donde podemos tomar los objetivos que identificamos a través de PandaOmics y generar pequeñas moléculas, fármacos potenciales, con estos objetivos que tienen el potencial de tratar el glioblastoma y el envejecimiento al mismo tiempo, dice Harpaz.

Antes de sus prácticas en Insilico, Olsen afirma: «Nunca supe que la IA pudiera ser tan útil para encontrar dianas terapéuticas completamente nuevas. Para mí fue una oportunidad increíble de sumergirme en el campo de la investigación, el envejecimiento, la longevidad y la neurociencia».

«Estoy realmente impresionado por el compromiso de estos jóvenes investigadores», afirma Zhavoronkov, CEO y fundador de Insilico Medicine. «Espero que su trabajo inspire a otros jóvenes entusiasmados por la ciencia y la tecnología a estudiar cómo pueden utilizar herramientas de IA para descubrir nuevas dianas y tratamientos tanto para el envejecimiento como para las enfermedades.»

Sobre Insilico Medicine: 

Insilico Medicine, es una empresa de descubrimiento de fármacos de extremo a extremo impulsada por inteligencia artificial (IA) en fase clínica. Conecta la biología, la química y el análisis de ensayos clínicos mediante sistemas de IA de nueva generación. La empresa ha desarrollado plataformas de IA que utilizan modelos generativos profundos, aprendizaje por refuerzo, transformadores y otras técnicas modernas de aprendizaje automático para descubrir nuevas dianas y diseñar nuevas estructuras moleculares con las propiedades deseadas. Insilico Medicine ofrece soluciones revolucionarias para descubrir y desarrollar fármacos innovadores contra el cáncer, la fibrosis, la inmunidad, el sistema nervioso central (SNC) y las enfermedades relacionadas con el envejecimiento.

Para más información, visite www.insilico.com

Mayo 02/2023 (EurekaAlerts!) – Tomado de News Releases Copyright 2023 by the American Association for the Advancement of Science (AAAS).

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Científicos de varios centros estadounidenses han identificado 21 proteínas que distinguen la orina de los pacientes con cáncer urotelial de los individuos sanos. De ellas, el dímero D ofreció valor diagnóstico con una sensibilidad del 97% y una fiabilidad global del 96%, mientras que la interleucina-8 mostró una especificidad y sensibilidad de prácticamente el 100% en la detección de la invasión muscular, parámetro clínico que pudo ser igualmente identificado con similar fiabilidad por los niveles de inmunoglobulina A. Combinando los biomarcadores originalmente identificados, los investigadores han generado dos conjuntos dirigidos al diagnóstico y a la detección de invasividad, respectivamente, los cuales han sido validados en una cohorte independiente.

Chandra Mohan, investigador de la Universidad de Houston y co-director del estudio, afirma que el estándar diagnóstico en el cáncer de vejiga es la citoscopia, frecuentemente asociada a dolor y complicaciones, tales como la hematuria y las infecciones. Aunque la citología urinaria ofrece una alternativa no invasiva, su sensibilidad apenas alcanza el 50%, asegura el científico. La variabilidad entre observadores de los especímenes de orina dificulta, además, la determinación del grado del tumor. Por otro lado, éste determina la sensibilidad de varios de los tests urinarios aprobados por la FDA aumenta, lo que hace inconveniente su uso como método único de diagnóstico y monitorización. Los biomarcadores urinarios están potencialmente desprovistos de estas desventajas, siendo además ideales para uso en dispositivos que pueden ser operados por el propio paciente, señala Mohan. A diferencia de estudios previos, en los que los biomarcadores urinarios habían sido pre-seleccionados en función de asociaciones ya conocidas, el actual ha hecho uso de la tecnología SOMAscan, la cual puede cuantificar más de 1000 proteínas en una sola muestra.

Mayo 01/2023 (IMmédico) – Tomado de Oncología  Copyright 2023: Publimas Digital

Un par de artículos publicados en el número de mayo de la revista Journal of Nuclear Medicine ilustran el potencial del nuevo radiotrazador FAPI para el diagnóstico, la estadificación y el tratamiento de múltiples tipos de cáncer. Los resultados del mayor estudio de pacientes sometidos a una PET con ⁶⁸Ga-FAPI demuestran la superioridad de esta técnica sobre la PET estándar con ¹⁸F-FDG en la evaluación de múltiples tipos de cáncer. En un estudio separado, se descubrió que un tratamiento dirigido a FAPI de nuevo diseño suprimía el crecimiento tumoral en varios cánceres comunes en un entorno preclínico. Estos avances tienen un gran potencial para proporcionar una estadificación y un tratamiento con mayor precisión para los pacientes con cáncer.

Los fibroblastos asociados al cáncer intervienen en el crecimiento, la migración y la progresión de los tumores. Una subpoblación de fibroblastos asociados al cáncer expresa la proteína de activación de fibroblastos (PAF). La FAP se expresa de forma prominente en los tumores sólidos, pero está prácticamente ausente en los tejidos sanos, lo que la convierte en una atractiva diana diagnóstica y terapéutica para los inhibidores de la proteína de activación de fibroblastos (FAPI).

En el primer estudio, 324 pacientes con 21 tipos de tumores diferentes se sometieron a una PET con ⁶⁸Ga-FAPI durante un periodo de tres años; 237 de ellos también se sometieron a una PET con ¹⁸F-FDG. Los investigadores compararon la PET con ⁶⁸Ga-FAPI y la PET con ¹⁸F-FDG en términos de captación en las distintas entidades tumorales. También examinaron si existía una correlación entre la captación de ⁶⁸Ga-FAPI en la PET y la expresión de PAF en las muestras de tejido teñidas.

La captación de ⁶⁸Ga-FAPI fue significativamente mayor que la de ¹⁸F-FDG en lesiones primarias de cáncer de páncreas y sarcoma y en lesiones metastásicas de cáncer de páncreas. La PET con ⁶⁸Ga-FAPI mostró una detección superior de la enfermedad local y regional en el sarcoma, así como de la enfermedad metastásica a distancia en el sarcoma y los cánceres de páncreas, cabeza y cuello, vías biliares, pulmón y vejiga. También se halló una correlación positiva entre la captación del radiotrazador y los niveles de expresión de FAP en las muestras de tejido.

«La PET ⁶⁸Ga-FAPI puede utilizarse como herramienta para el diagnóstico de tumores, con el potencial de una estadificación y un tratamiento más preciso de los pacientes con las entidades tumorales mencionadas», afirmó Nader Hirmas, MD, ScD, candidato a doctor en el Departamento de Medicina Nuclear del Hospital Universitario de Essen (Alemania). «También podría utilizarse como herramienta para seleccionar a los pacientes que potencialmente se beneficiarían de la terapia con radioligandos dirigida a la PAF».

En el segundo estudio, los investigadores desarrollaron una nueva terapia radiofarmacéutica FAP dirigida a los fibroblastos naturales asociados al cáncer. «En modelos tumorales anteriores, los investigadores alteraron las células cancerosas para que expresaran altos niveles de FAP como diana para la terapia. En este estudio pretendíamos crear un tratamiento que fuera eficaz en el entorno tumoral natural», declaró el doctor Philip S. Low, becario presidencial para el descubrimiento de fármacos y profesor distinguido Ralph C. Corley del Departamento de Química de la Universidad Purdue de West Lafayette, Indiana.

Los investigadores utilizaron un moderno método bioanalítico (RNA-seq unicelular) para determinar qué células de 34 tumores humanos de mama, ovario, colorrectal y pulmón expresaban FAP. Se desarrollaron dos conjugados radiofarmacéuticos -FAP6-DOTA y FAP6-IP-DOTA (este último contiene un aglutinante de albúmina para prolongar la circulación y mejorar la captación tumoral)- y se probaron en células humanas que expresaban FAP. También se investigaron las terapias radiofarmacéuticas de ¹⁷⁷Lu-FAP6-DOTA y ¹⁷⁷Lu-FAP6-IP-DOTA en un modelo de ratón.

Se descubrió que la FAP estaba sobreexpresada en el 5% de las células tumorales humanas; los fibroblastos asociados al cáncer constituían el 77% de esta subpoblación FAP, mientras que el 2% eran células cancerosas. Se demostró que el FAP6-IP-DOTA presentaba una alta afinidad por el FAP, una circulación prolongada, una mayor captación tumoral y una retención mínima en el tejido sano. Además, dosis únicas de ¹⁷⁷Lu-FAP6-IP-DOTA suprimieron el crecimiento tumoral en casi un 50% en todos los modelos tumorales probados sin causar toxicidades reproducibles.

«Estos datos sugieren que este nuevo diseño de radioterapia dirigida a la FAP debería ser capaz de tratar muchos más tipos de cánceres humanos en los que la expresión de la FAP se limita únicamente a los fibroblastos asociados al cáncer», señaló Spencer D. Lindeman, doctor y profesor visitante del Departamento de Química de la Universidad Purdue. «Esto podría ser una herramienta potente y versátil para el campo de la medicina nuclear clínica».

Mayo 02/2023 (MedicalXpress) – Tomado de Oncology & Cancer, Radiology & Imaging  Copyright Medical Xpress 2011 – 2023 powered by Science X Network

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Las mujeres tienen el doble de probabilidades que los hombres de ser diagnosticadas con la enfermedad de Alzheimer. En parte se debe a la edad: la edad avanzada es el principal factor de riesgo de padecer Alzheimer. Pero los investigadores del Alzheimer siguen buscando otras razones por las que las mujeres tienen un mayor riesgo de padecer esta mortal enfermedad neurodegenerativa.

El estrés puede ser una de esas razones. Un estudio realizado por investigadores de la Facultad de Medicina de la Universidad de Washington en San Luis muestra que el efecto del estrés en el cerebro difiere según el sexo, al menos en ratones. En situaciones de estrés, los niveles de la proteína beta amiloide del Alzheimer aumentan bruscamente en el cerebro de las hembras, pero no en el de los machos. Además, los investigadores identificaron una vía molecular activa en las células cerebrales de las hembras, pero no en las de los machos, y demostraron que explica las respuestas divergentes al estrés.

Los resultados, publicados el 2 de mayo en la revista Brain, se suman a la creciente colección de pruebas de que el sexo (masculino, femenino) es importante en temas de salud y de enfermedad. Desde el cáncer a las cardiopatías, pasando por la artritis, los científicos han descubierto diferencias entre machos y hembras que podrían afectar al modo en que hombres y mujeres responden a los esfuerzos por prevenir o tratar las enfermedades crónicas.

«Cómo responden las mujeres al estrés frente a cómo lo hacen los hombres es un área de investigación importante que tiene implicaciones no sólo para la enfermedad de Alzheimer, sino también para otras afecciones», afirma la coautora Carla M. Yuede, profesora asociada de psiquiatría. «En los últimos años, los Institutos Nacionales de Salud (NIH) han dado prioridad a la comprensión de las diferencias de sexo en medicina. El estrés es un área en la que se aprecia claramente una diferencia entre hombres y mujeres. Este estudio demuestra que reducir el estrés puede ser más beneficioso para las mujeres que para los hombres, en términos de disminución del riesgo de enfermedad de Alzheimer.»

El estrés entra en la categoría de factores de riesgo socioeconómicos, junto con factores como la depresión y el aislamiento social, que en conjunto suponen aproximadamente el 8% del riesgo de desarrollar Alzheimer. Ese cálculo del riesgo, sin embargo, no tiene en cuenta el género. Las mujeres declaran sistemáticamente mayores niveles de estrés que los hombres, y el estrés afecta al organismo de las mujeres de forma diferente al de los hombres en muchos aspectos, como la salud cardiovascular, las respuestas inmunitarias y otras cuestiones.

El Dr. John Cirrito, profesor asociado de neurología, Yuede y Hannah Edwards, primera autora y estudiante de posgrado en el laboratorio de Cirrito, pensaron que el estrés también podría afectar al cerebro de las mujeres de forma diferente al de los hombres, y que estas diferencias podrían ayudar a explicar el desequilibrio entre sexos en la enfermedad de Alzheimer.

Para averiguarlo, midieron los niveles de beta amiloide -una proteína clave del Alzheimer- en los cerebros de ratones cada hora durante 22 horas, comenzando ocho horas antes de que los ratones experimentaran estrés. La experiencia fue igual de estresante para ratones machos y hembras, según los niveles de hormonas del estrés en sangre. Pero las respuestas cerebrales no fueron las mismas.

En los ratones hembra, los niveles de beta amiloide aumentaron significativamente en las dos primeras horas y se mantuvieron elevados hasta el final del periodo de seguimiento. En los ratones macho, los niveles cerebrales de amiloide no cambiaron en general, aunque alrededor del 20% de ellos mostraron un aumento retardado y débil de los niveles de amiloide.

Otros experimentos revelaron que la diferencia se reduce a una vía de respuesta al estrés celular en las células cerebrales. El estrés provoca la liberación de una hormona conocida como factor liberador de corticotropina. Las neuronas de roedores hembra absorben la hormona del estrés, lo que desencadena una cascada de acontecimientos que provoca un aumento de los niveles de beta amiloide en el cerebro. Por el contrario, las neuronas de los roedores macho carecen de la capacidad de absorber la hormona del estrés. Se desconoce si existen diferencias de sexo similares en el modo en que las neuronas humanas captan las hormonas del estrés.

«Hay una diferencia biológica fundamental entre machos y hembras en cómo responden al estrés a nivel celular, tanto en ratones como en personas», afirma Cirrito. «No creemos que el estrés sea el único factor que impulsa la diferencia de sexo en la enfermedad de Alzheimer. Hay muchas otras diferencias entre hombres y mujeres -en hormonas, estilo de vida, otras enfermedades que padecen- que sin duda contribuyen de alguna manera. Pero que el estrés esté impulsando un aspecto de esta diferencia de sexo creo que es muy probable».

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Los adultos jóvenes que superan un cáncer se enfrentan a retos únicos en su vida adulta. Entre ellos se incluyen impactos tanto psicológicos como físicos, como trastornos de la imagen corporal, dificultades en las relaciones sociales, problemas de fertilidad y sexuales, ansiedad, depresión y miedo a la reaparición del cáncer. El cáncer testicular es uno de los cánceres no cutáneos más frecuentes entre los hombres al final de la adolescencia y al principio de la edad adulta.

El doctor Michael Hoyt, profesor asociado de Salud de la Población y Prevención de Enfermedades, ha desarrollado una nueva terapia conductual que, según él y sus colaboradores, podría proporcionar el apoyo que tanto necesitan los jóvenes adultos supervivientes de cáncer testicular.

Su investigación se publica en la revista Annals of Behavioral Medicine.

En un ensayo aleatorizado y controlado, 75 adultos jóvenes supervivientes de cáncer testicular recibieron la Terapia de Regulación de Emociones Centrada en Objetivos (GET, por sus siglas en inglés) o la terapia de apoyo auditivo. La GET es una intervención de seis sesiones dirigida a mejorar la autorregulación mediante la mejora de las habilidades de navegación de objetivos, la mejora del sentido y el propósito, y la mejora de la capacidad para regular respuestas emocionales específicas. Las personas que recibieron la intervención GET presentaban menos síntomas depresivos y de ansiedad que las que recibieron terapia de apoyo auditivo, y estas mejoras continuaron 3 meses después.

«Nuestro objetivo final es ver prosperar a nuestros jóvenes adultos supervivientes de cáncer y si nuestra intervención puede reducir los resultados adversos, entonces es prometedora», dicen los autores.

Para más información: Hoyt, M., et al. (2023). Goal-Focused Emotion-Regulation Therapy (GET) in Young Adult Testicular Cancer Survivors: A Randomized Pilot Study, Annals of Behavioral Medicine. DOI: 10.1093/abm/kaad010. 

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