Investigadores del Instituto Broad y el Hospital General de Massachusetts han desarrollado una aproximación que mejora la predicción del riesgo a desarrollar enfermedad coronaria. 

La enfermedad coronaria representa la principal causa de muerte en todo el mundo. En la actualidad se estima que alrededor de 200 millones de personas conviven con esta patología, producida por el estrechamiento u obstrucción de las arterias coronarias.

La detección temprana de las personas con enfermedad coronaria puede ayudar a controlar la enfermedad y prevenir sus manifestaciones más graves. Así, desde hace años existen diferentes aproximaciones, principalmente clínicas, dirigidas a identificar qué personas tienen un riesgo elevado.

Más recientemente, el reconocimiento de la participación de factores genéticos en la enfermedad, ha aportado una nueva perspectiva para estimar el riesgo de cada persona a tener enfermedad coronaria.

Esta perspectiva ofrece importantes oportunidades para la medicina preventiva personalizada, sobre todo si se tiene en cuenta que personas jóvenes y aparentemente sanas pueden sufrir un ataque al corazón como consecuencia de una enfermedad coronaria sin que presenten previamente ningún factor de riesgo cardiaco habitual.

A partir de datos de diferentes estudios genéticos y reuniendo información genética de más de dos millones de personas  los investigadores del Instituto Broad y el Hospital General de Massachusetts han desarrollado una herramienta que mejora notablemente la predicción del riesgo genético a desarrollar enfermedad coronaria.

Valores de riesgo poligenético para estimar quién podría desarrollar enfermedad coronaria

Como en estudios anteriores, la nueva predicción del riesgo genético para la enfermedad coronaria está basada principalmente en los conocidos valores de riesgo poligénico, que recogen información de muchas variantes genéticas distribuidas a lo largo del genoma.

En la actualidad ya existen diversos valores de riesgo poligénico para la enfermedad coronaria. El problema es que tienen algunas limitaciones importantes: su rendimiento está limitado fuera de las poblaciones de origen europeo, ya que derivan de datos de estas poblaciones y su capacidad predictiva para personas sin enfermedad aparente es reducida. Además, no suelen estar integrados con las estimaciones de riesgo clínico.

Para desarrollar su valor de riesgo poligénico, denominado GPSMult, los investigadores incorporaron información genética relacionada con la enfermedad coronaria de más de 269 000 pacientes con enfermedad coronaria y más de 1 178 000 controles de cinco poblaciones de ascendencia diferente. Además, también se incorporó información relativa a 10 rasgos relacionados con la enfermedad de más de 2 millones de personas.

Resultados preliminares positivos

Las primeras validaciones realizadas con GPSMult en diferentes muestras poblacionales son prometedoras para su futura utilización en un entorno de medicina preventiva. GPSMult mostró mejor rendimiento que otros valores de riesgo poligénico, tanto para enfermedad coronaria recurrente, en pacientes ya diagnosticados, como para detectar personas sanas en riesgo.

Por ejemplo, a través de GPSMult los investigadores detectaron un 3% de personas aparentemente sanas cuya variación genética indica que tienen un riesgo tan elevado a tener un evento cardiaco (como podría ser un ataque al corazón) como el de personas diagnosticadas con enfermedad coronaria.

Un futuro de prevención personalizada

Los resultados del trabajo, publicado en Nature Genetics, muestran el potencial de combinar datos de diferentes poblaciones, así como de diferentes rasgos a la hora de calcular valores de riesgo poligénico.

En el caso de la enfermedad coronaria, el perfeccionamiento de la herramienta podría favorecer una aproximación más personalizada a la hora de prevenir la aparición de la enfermedad.

“La capacidad para identificar el riesgo genético de forma temprana – algo posible técnicamente incluso desde el momento del nacimiento – es muy poderosa, debido a que no tenemos que esperar a que aparezcan los factores clínicos como el colesterol elevado”, destaca Amit V. Khera, cardiólogo en el Brigham and Women´s Hospital, investigador del Instituto Broad (ahora vicepresidente de medicina genómica en Verve Therapeutics) y codirector del trabajo.

El reto, más allá de mejorar estas predicciones será cómo integrar los valores de riesgo poligénico en la práctica clínica.

“Lo que es emocionante es que no hemos alcanzado todavía el máximo teórico de cómo de bueno puede ser un predictor de enfermedad cardiaca, por lo que estas pruebas seguirán mejorando todavía más en los próximos años”, señala Khera. “Tenemos también mucho trabajo para pensar cuál es la mejor forma de integrar estas pruebas en la práctica clínica, y en última instancia, convertirlas en un estándar de la atención médica”.

agosto 1, 2023 |Genética Médica News

La compañía japonesa Takeda anuncia que los centros de vacunación internacional españoles disponen ya de su vacuna Qdenga, aprobada para la prevención de la enfermedad del dengue causada por cualquier serotipo en personas a partir de los cuatro años.

Es la primera vacuna contra esta enfermedad que puede utilizarse en individuos independientemente de su exposición previa al virus del dengue y sin necesidad de pruebas previas a la vacunación.

Esta enfermedad tiene la peculiaridad de comportarse de forma más agresiva en segundas infecciones por nuevos serotipos. Por este motivo, la compañía señala que «el gran reto» ha sido «garantizar la eficacia y seguridad en personas con o sin infección previa».

Qdenga está basada en un virus vivo atenuado del serotipo 2 del dengue, que proporciona la columna vertebral genética de los cuatro serotipos del virus del dengue y está diseñada para proteger contra cualquiera de ellos. Se administra por vía subcutánea en una dosis de 0,5 ml en un programa de dos dosis (0 y 3 meses).

El dengue es una enfermedad vírica transmitida por mosquitos que se encuentra entre las 10 amenazas para la salud pública mundial, según la OMS. Con prevalencia en más de 125 países, este virus provoca cada año 390 millones de infecciones y 500.000 hospitalizaciones en todo el mundo, y es la segunda causa de fiebre más diagnosticada en los viajeros que regresan a Europa desde países endémicos.

Agustín Benito, presidente de la Sociedad Española de Medicina Tropical y Salud Internacional, explica que la nueva vacuna ha despertado grandes expectativas: «Gracias a la investigación disponemos de una nueva estrategia para prevenir el dengue, una vacuna que ha demostrado una eficacia global para impedir casos clínicos de la enfermedad de hasta en un 80%».

Ensayo ‘Tides’

La aprobación de la vacuna se basa en los resultados obtenidos en el ensayo fase III Estudio de Eficacia de la Inmunización Tetravalente contra el Dengue (Tides), en el que participaron más de 20.000 niños y adolescentes sanos de entre 4 y 16 años de edad que vivían en zonas endémicas de Asia y América Latina.

El estudio alcanzó su objetivo primario de eficacia global de la vacuna contra el dengue confirmado virológicamente con una eficacia del 80,2% a los 12 meses de seguimiento. El resultado de eficacia global en la prevención de la hospitalización por fiebre contra el dengue confirmado virológicamente fue del 90,4%.

A lo largo de cuatro años y medio (54 meses después de la segunda dosis), la vacuna demostró una eficacia global sostenida del 61,2% y del 84,1% frente a las hospitalizaciones por dengue.

Hasta la fecha, esta vacuna ha sido en general bien tolerada, sin indicios de potenciación de la enfermedad en los receptores de la vacuna y sin que se hayan identificado riesgos de seguridad importantes en el ensayo Tides.

«Es una satisfacción para Takeda poner a disposición de la población de España una nueva vacuna que permitirá a los viajeros que se trasladan a zonas endémicas de dengue contar con una medida preventiva para una de las enfermedades infecciosas que amenazan la salud del viajero», señala Carmen Montoto, directora médica de Takeda en España.

«Nuestra vacuna supone un cambio de paradigma en las estrategias de prevención frente a esta enfermedad porque se trata de la primera vacuna eficaz frente al dengue que no precisa de análisis previos para determinar si ya se ha pasado la enfermedad», asegura la portavoz del laboratorio.

Mayo 17/2023 (Diario Médico) – Tomado de Empresas – Reduce en un 84% las hospitalizaciones por dengue a los 4 años y medio  Copyright Junio 2018 Unidad Editorial Revistas, S.L.U.

Un equipo de neurocientíficos de la Universidad Médica de Carolina del Sur (MUSC) ha identificado cambios en la actividad de unas células cerebrales conocidas como neuronas piramidales, que contribuyen a la búsqueda de drogas en un modelo preclínico de trastorno por consumo de opiáceos. Tras interrumpir el acceso a la heroína, estas neuronas se volvieron más excitables. La actividad de estas neuronas se normalizó bloqueando la enzima proteína cinasa A (PKA). La inhibición de esta enzima también redujo el comportamiento de búsqueda de opiáceos. La doctora Jacqueline McGinty, catedrática de Neurociencia, y el doctor Saurabh Kokane, becario postdoctoral en el laboratorio de McGinty, publicaron recientemente los hallazgos de su equipo en la revista Journal of Neuroscience.

El riesgo de sobredosis de opiáceos puede aumentar al volver a buscar y consumir drogas, o recaer, tras un periodo sin consumirlas, o de abstinencia.

«La prevención del retorno al consumo es la clave del éxito en el desarrollo de tratamientos eficaces para los trastornos por consumo de sustancias», afirma Kokane.

«Tras décadas de investigación sobre el trastorno por consumo de opiáceos, existen tres fármacos aprobados por la FDA, pero sólo reducen la gravedad de los síntomas de desintoxicación y no impiden la vuelta al consumo. Por lo tanto, existe una clara necesidad de más opciones de tratamiento», afirmó. «En la actualidad, carecemos de un conocimiento exhaustivo de los efectos de los opiáceos, como la heroína, sobre las neuronas que impulsan el retorno al consumo. Comprender mejor estos cambios puede conducir a opciones de tratamiento adicionales».

El laboratorio McGinty del MUSC identificó tipos específicos de neuronas piramidales que contribuyen a la recaída. Descubrieron que estas neuronas en una región específica del cerebro, la corteza prefrontal prelímbica, experimentan cambios moleculares y funcionales durante la abstinencia de heroína, un opioide de uso común, que alteran su función. El córtex prelimbico es una de las áreas del cerebro implicadas en la toma de decisiones y el control del comportamiento. Los opiáceos pueden alterar el funcionamiento normal de esta parte del cerebro y, en una persona con trastorno por consumo de opiáceos, esta interferencia puede conducir a la búsqueda compulsiva de drogas.

Es importante destacar que, en este estudio preclínico, los investigadores demuestran que la restauración de la función normal de estas neuronas mediante la inhibición de una enzima clave durante la abstinencia de heroína puede prevenir la búsqueda de drogas en un modelo de roedor.

Restablecer el control

Kokane y McGinty creen que el restablecimiento de la actividad normal en las neuronas del córtex prelímbico puede prevenir la recaída inducida por pistas, pero es necesario seguir investigando.

«Necesitamos comprender con más detalle los cambios que se producen en las neuronas durante la abstinencia de heroína y determinar cómo conducen a la recaída», afirma Kokane.

El estudio del MUSC también descubrió que en el córtex prelímbico, donde la abstinencia aumenta la actividad neuronal, el bloqueo local de la enzima PKA devolvía la actividad neuronal a niveles normales, estando más activa durante este proceso de abstinencia.

Este hallazgo condujo a los investigadores del MUSC a una nueva idea: Quizá la inhibición de la PKA podría restablecer el control.

«Cuando infundimos el inhibidor de la PKA en el córtex prelímbico durante la abstinencia de heroína, observamos una disminución de la recaída inducida por señales», afirma Kokane.

Al bloquear la PKA, los investigadores han descubierto una forma de restablecer el control del córtex prelímbico durante la abstinencia de opiáceos en un modelo de roedor. Y lo que es más importante, el restablecimiento del control en el cerebro también condujo a un mejor control conductual, ya que disminuyó la búsqueda de heroína.

«Nuestros hallazgos ofrecen una nueva diana molecular para el desarrollo de futuras farmacoterapias», afirma Kokane. «Estamos en una fase muy temprana de esta investigación, pero tiene potencial. Nuestros hallazgos sugieren que la investigación debería orientarse hacia el desarrollo de farmacoterapias que se dirijan específicamente a los cambios funcionales que se desarrollan durante la abstinencia de heroína en tipos concretos de neuronas, como los que identificamos en el córtex prelímbico.»

Hasta entonces, el equipo está entusiasmado por continuar su investigación preclínica para arrojar luz sobre el control prelímbico de la búsqueda de opiáceos y la recaída y descubrir objetivos adicionales.

«Es importante tener en cuenta que el cerebro se adapta constantemente al entorno y que los cambios que hemos documentado en el córtex prefrontal durante la abstinencia de heroína, aunque persistentes, no son necesariamente permanentes y pueden revertirse», afirma McGinty.

Mayo 13/2023 (MedicalXpress) – Tomado de Neuroscience – Addiction  Copyright Medical Xpress 2011 – 2023 powered by Science X Network

Un equipo de bioquímicos de la Universidad de Notre Dame ha hallado una posible nueva forma de tratar a los pacientes infectados por Clostridium difficile, un tipo de bacteria que causa graves problemas gastrointestinales. En su estudio, publicado en Proceedings of the National Academy of Sciences, el grupo buscó en bases de datos médicas moléculas antibacterianas que pudieran funcionar mejor en pacientes con infecciones por C. difficile.

Las infecciones por C. difficile pueden provocar desde pequeñas molestias hasta episodios potencialmente mortales: cada año mueren unas 13.000 personas. Una vez infectados (muy a menudo mientras están hospitalizados por otra causa), los pacientes suelen recibir un antibiótico para tratar la infección. Desgraciadamente, los antibióticos son cada vez menos eficaces a medida que C. difficile desarrolla resistencias.

Actualmente sólo se utiliza uno: la vancomicina. Otro problema es que C. difficile produce esporas que no son eliminadas por el antibiótico, lo que significa que muchas personas sufren reinfecciones. La vancomicina no funciona bien en estos pacientes, y menos aún en infecciones posteriores. Por estas razones, el equipo de Indiana se propuso encontrar un tratamiento más eficaz para estas infecciones.

El trabajo consistió en buscar en bases de datos antibacterianas moléculas que se sabe que se unen a una proteína específica asociada a C. difficile. Así se llegó a dos compuestos: los oxadiazoles 1 y 2. Las pruebas in vitro demostraron que ambos eran eficaces para eliminar la C. difficile cuando se administraban a la misma dosis que la vancomicina.

A continuación, el equipo comprobó la rapidez con la que se absorbían en el torrente sanguíneo si se administraban por vía oral. El oxadiazol 1 se absorbía con rapidez, lo que lo hacía inadecuado para combatir las bacterias intestinales. En cambio, el oxadiazol 2 se absorbía lentamente, lo que lo convertía en el candidato ideal para una nueva terapia contra las infecciones por C. difficile. En ratones, previno la muerte un 30% mejor que la vancomicina.

El estudio también descubrió que el oxadiazol 2 ayudaba a prevenir la pérdida de peso mejor que la vancomicina. Y lo mejor de todo es que las pruebas fecales no mostraron indicios de esporas: tras tres semanas de pruebas, ninguno de los ratones presentaba reinfecciones.

Mayo 10/2023 (MedicalXpress) – Tomado de Medications – Gastroenterology  Copyright Medical Xpress 2011 – 2023 powered by Science X Network.

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Las mujeres tienen el doble de probabilidades que los hombres de ser diagnosticadas con la enfermedad de Alzheimer. En parte se debe a la edad: la edad avanzada es el principal factor de riesgo de padecer Alzheimer. Pero los investigadores del Alzheimer siguen buscando otras razones por las que las mujeres tienen un mayor riesgo de padecer esta mortal enfermedad neurodegenerativa.

El estrés puede ser una de esas razones. Un estudio realizado por investigadores de la Facultad de Medicina de la Universidad de Washington en San Luis muestra que el efecto del estrés en el cerebro difiere según el sexo, al menos en ratones. En situaciones de estrés, los niveles de la proteína beta amiloide del Alzheimer aumentan bruscamente en el cerebro de las hembras, pero no en el de los machos. Además, los investigadores identificaron una vía molecular activa en las células cerebrales de las hembras, pero no en las de los machos, y demostraron que explica las respuestas divergentes al estrés.

Los resultados, publicados el 2 de mayo en la revista Brain, se suman a la creciente colección de pruebas de que el sexo (masculino, femenino) es importante en temas de salud y de enfermedad. Desde el cáncer a las cardiopatías, pasando por la artritis, los científicos han descubierto diferencias entre machos y hembras que podrían afectar al modo en que hombres y mujeres responden a los esfuerzos por prevenir o tratar las enfermedades crónicas.

«Cómo responden las mujeres al estrés frente a cómo lo hacen los hombres es un área de investigación importante que tiene implicaciones no sólo para la enfermedad de Alzheimer, sino también para otras afecciones», afirma la coautora Carla M. Yuede, profesora asociada de psiquiatría. «En los últimos años, los Institutos Nacionales de Salud (NIH) han dado prioridad a la comprensión de las diferencias de sexo en medicina. El estrés es un área en la que se aprecia claramente una diferencia entre hombres y mujeres. Este estudio demuestra que reducir el estrés puede ser más beneficioso para las mujeres que para los hombres, en términos de disminución del riesgo de enfermedad de Alzheimer.»

El estrés entra en la categoría de factores de riesgo socioeconómicos, junto con factores como la depresión y el aislamiento social, que en conjunto suponen aproximadamente el 8% del riesgo de desarrollar Alzheimer. Ese cálculo del riesgo, sin embargo, no tiene en cuenta el género. Las mujeres declaran sistemáticamente mayores niveles de estrés que los hombres, y el estrés afecta al organismo de las mujeres de forma diferente al de los hombres en muchos aspectos, como la salud cardiovascular, las respuestas inmunitarias y otras cuestiones.

El Dr. John Cirrito, profesor asociado de neurología, Yuede y Hannah Edwards, primera autora y estudiante de posgrado en el laboratorio de Cirrito, pensaron que el estrés también podría afectar al cerebro de las mujeres de forma diferente al de los hombres, y que estas diferencias podrían ayudar a explicar el desequilibrio entre sexos en la enfermedad de Alzheimer.

Para averiguarlo, midieron los niveles de beta amiloide -una proteína clave del Alzheimer- en los cerebros de ratones cada hora durante 22 horas, comenzando ocho horas antes de que los ratones experimentaran estrés. La experiencia fue igual de estresante para ratones machos y hembras, según los niveles de hormonas del estrés en sangre. Pero las respuestas cerebrales no fueron las mismas.

En los ratones hembra, los niveles de beta amiloide aumentaron significativamente en las dos primeras horas y se mantuvieron elevados hasta el final del periodo de seguimiento. En los ratones macho, los niveles cerebrales de amiloide no cambiaron en general, aunque alrededor del 20% de ellos mostraron un aumento retardado y débil de los niveles de amiloide.

Otros experimentos revelaron que la diferencia se reduce a una vía de respuesta al estrés celular en las células cerebrales. El estrés provoca la liberación de una hormona conocida como factor liberador de corticotropina. Las neuronas de roedores hembra absorben la hormona del estrés, lo que desencadena una cascada de acontecimientos que provoca un aumento de los niveles de beta amiloide en el cerebro. Por el contrario, las neuronas de los roedores macho carecen de la capacidad de absorber la hormona del estrés. Se desconoce si existen diferencias de sexo similares en el modo en que las neuronas humanas captan las hormonas del estrés.

«Hay una diferencia biológica fundamental entre machos y hembras en cómo responden al estrés a nivel celular, tanto en ratones como en personas», afirma Cirrito. «No creemos que el estrés sea el único factor que impulsa la diferencia de sexo en la enfermedad de Alzheimer. Hay muchas otras diferencias entre hombres y mujeres -en hormonas, estilo de vida, otras enfermedades que padecen- que sin duda contribuyen de alguna manera. Pero que el estrés esté impulsando un aspecto de esta diferencia de sexo creo que es muy probable».

Mayo 02/2023 (MedicalXpress) – Tomado de Alzheimer’s disease & dementia – Endocrinology & Metabolism  Copyright Medical Xpress 2011 – 2023 powered by Science X Network

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Según un nuevo estudio, los problemas de seguridad relacionados con el diclofenaco, un analgésico de uso muy extendido, podrían estar vinculados a una enzima metabolizadora del fármaco poco estudiada cuya expresión puede variar hasta 3.000 veces de un individuo a otro.

Los resultados del estudio, publicados en la revista Clinical Pharmacology & Therapeutics, podrían servir para identificar a las personas con riesgo de sufrir efectos secundarios graves a causa del diclofenaco y establecer normas de dosificación más seguras para grupos de población específicos, como mujeres, niños pequeños y personas de determinadas etnias.

Utilizado para combatir el dolor y la inflamación asociados a la artritis, el diclofenaco es uno de los antiinflamatorios no esteroideos más utilizados en todo el mundo.

«La mayoría de los pacientes que utilizan diclofenaco padecen artritis, y muchos de ellos corren el riesgo de sufrir cardiopatías», explica Bhagwat Prasad, autor principal y profesor asociado de la Facultad de Farmacia y Ciencias Farmacéuticas de la Universidad Estatal de Washington. «Así que existe la preocupación de que tomar diclofenaco puede estar poniéndolos en un riesgo aún mayor de eventos cardiovasculares como ataque cardíaco y accidente cerebrovascular».

Hallazgos anteriores del equipo de la WSU habían descubierto un alto grado de variabilidad en la expresión de UGT2B17, una enzima que interviene en el metabolismo del diclofenaco. Ese estudio demostró que la enzima está presente en niveles mucho más bajos en las mujeres que en los hombres, lo que, según los investigadores, podría explicar el mayor riesgo de daño cardiaco observado en las mujeres que toman diclofenaco. También descubrieron que la enzima está ausente en la mayoría de los niños menores de nueve años y que existen grandes diferencias étnicas en el número de personas que carecen por completo del gen de la enzima, que oscila entre el 20% de los caucásicos y el 90% de los japoneses.

En este nuevo estudio, los investigadores de la WSU utilizaron muestras hepáticas e intestinales humanas, junto con modelos informáticos, para cuantificar el grado en que esta enzima contribuye al metabolismo del diclofenaco en relación con otras enzimas relacionadas. Descubrieron que es un factor importante, lo que respalda la idea de que los bajos niveles de la enzima UGT2B17 pueden ser la causa de los daños cardiacos relacionados con el uso de diclofenaco.

«Nadie sabía por qué se produce esta toxicidad cardiaca en algunos individuos», dijo el primer autor Deepak Ahire, estudiante graduado en la Facultad de Farmacia y Ciencias Farmacéuticas de la WSU. «Nuestro estudio demostró, por primera vez, que el UGT2B17 es importante en el metabolismo del diclofenaco y sugiere que las diferencias en la expresión del UGT2B17 son lo que hace que la respuesta de las personas al diclofenaco sea tan variable, provocando toxicidad en algunos mientras que para otros el fármaco simplemente no funciona.»

Ahire señaló que su estudio descubrió que esta enzima metaboliza el diclofenaco principalmente en el intestino, a diferencia de otras enzimas relacionadas que son activas sobre todo en el hígado. En consecuencia, el efecto observado por los investigadores es específico de los comprimidos de diclofenaco tomados por vía oral, que son los que se absorben más rápidamente y alivian el dolor. Según Prasad, menos de la mitad de las recetas de este medicamento en EE.UU. son de diclofenaco oral.

Los hallazgos de los investigadores sugieren que podría ser factible utilizar pruebas genéticas para ayudar a los profesionales sanitarios a evaluar los riesgos de seguridad antes de recetar diclofenaco. Prasad también señaló que las autoridades reguladoras de medicamentos de los países en los que el diclofenaco sigue siendo de venta libre deberían considerar la posibilidad de realizar pruebas de eficacia para determinar la dosis óptima del fármaco para su mercado local.

Los investigadores de la WSU están confirmando sus hallazgos en un ensayo clínico piloto. Su siguiente paso sería buscar colaboraciones con grandes hospitales para estudiar la conexión entre el diclofenaco y el daño cardiaco en los historiales médicos electrónicos de los pacientes.

El estudio ha contado con el apoyo del Instituto Nacional de Salud Infantil y Desarrollo Humano Eunice Kennedy Shriver, dependiente de los Institutos Nacionales de Salud.

Abril 24/2023 (EurekaAlert!) – Tomado de News Release https://www.eurekalert.org/news-releases/986893 Copyright 2023 by the American Association for the Advancement of Science (AAAS).

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