Un reciente estudio revela el mecanismo por el que una mutación en el gen ACTA2 predispone al desarrollo temprano de enfermedad coronaria en ausencia de factores de riesgo cardiovascular como los niveles elevados de colesterol en sangre.

aterosclerosis-canva-300x251Una mutación en el gen ACTA2 deriva en la formación de placas ateroscleróticas en la aorta y mayor riesgo de enfermedad coronaria, independientemente de los niveles de colesterol y otras grasas. Un reciente estudio revela por qué.

Desde su identificación en 2009, la mutación p.Arg149Cys del gen ACTA2 ha planteado un enigma para los investigadores. Como otras mutaciones en el gen ACTA2, p.Arg149Cys predispone al desarrollo de enfermedad torácica aórtica. Además, esta mutación aumenta el riesgo a desarrollar enfermedad coronaria de forma prematura (a los 30 años o antes) en personas que no presentan factores de riesgo cardiovascular.

“El gen ACTA2 codifica una proteína específica que no tiene nada que ver con el colesterol”, ha señalado Dianna Milewicz, profesora y directora de la División de Genética Médica en la Escuela de Medicina McGovern en UTHealth Houston. “Fue una sorpresa descubrir que las personas con la mutación genética tenían demasiada aterosclerosis a una edad temprana y sin factores de riesgo.”

Recientemente, a partir de diferentes estudios en ratón, el equipo de Milewicz ha identificado cómo se produce el efecto patogénico de p.Arg149Cys, mecanismo que tiene repercusiones clínicas para el tratamiento de algunos pacientes con enfermedad cardiovascular. Los resultados se han publicado en la revista European Heart Journall.

De la mutación al mecanismo de patogenicidad

ACTA2 codifica para SMA, una proteína del citoesqueleto de las células musculares que recubren los vasos sanguíneos. Como elemento estructural necesario para la contracción de estas células, su conexión con la aterosclerosis que provoca la enfermedad coronaria no estaba clara en un principio.

Para resolver el papel de la mutación p.Arg149Cys en la aterosclerosis, en primer lugar, el equipo confirmó en ratones modelo que la presencia de la mutación deriva en la formación de placas ateroscleróticas en la aorta, independientemente de los niveles de colesterol y otras grasas.

A continuación, a partir de diferentes experimentos  (estudio histopatológico, estudios celulares, análisis de expresión y otros) los investigadores analizaron en detalle los efectos de la mutación p.Arg149Cys.

A partir de la información obtenida los investigadores han establecido que el cambio de aminoácido que produce la mutación da lugar a un mal plegamiento de la proteína, que activa una respuesta de estrés en las células. Este estrés fuerza a las células a producir más colesterol en su interior, independientemente de cuánto colesterol haya en la sangre. Finalmente, el aumento en los niveles de colesterol (en este caso internos) deriva en la formación de las placas ateroscleróticas que comprometen el flujo sanguíneo y derivan en la enfermedad cardiovascular.

Implicaciones terapéuticas del estudio

La identificación del estrés intracelular de las células musculares de los vasos sanguíneos como un nuevo mecanismo que puede dar lugar a aterosclerosis, tiene diversas implicaciones relevantes a nivel clínico.

“Este hallazgo es único en el sentido de que hemos descubierto una vía completamente nueva hacia la aterosclerosis. Esto explica por qué durante años hemos sabido que las estatinas protegen a las personas de los ataques cardíacos, incluso a aquellas cuyos niveles de colesterol en sangre son normales. En las personas con mutaciones en el gen ACTA2, las estatinas bloquean el colesterol producido por las células musculares lisas estresadas”, ha señalado Milewicz, director del estudio.

De hecho, en los ratones modelo, el equipo detectó que el tratamiento con la estatina pravastatina revertía el aumento de aterosclerosis. “Estos resultados tienen implicaciones directas para el manejo de los individuos en riesgo de enfermedad coronaria que no tienen hipercolesterolemia”, concluyen los autores del estudio. “Estos datos apoyan la utilización terapéutica de estatinas en pacientes con variantes en el gen ACTA2 en ausencia de hipercolesterolemia”.

Puesto que el estrés de las células musculares lisas asociadas a la aterosclerosis deriva en el depósito de calcio en las arterias, Milewicz también plantea que estudiar esta característica mediante imagen podría ser útil para diagnosticar de forma temprana o monitorizar el desarrollo de aterosclerosis temprana en las personas con mutaciones en ACTA2. “Esto permitiría a los médicos decidir a qué edad pueden empezar estos pacientes con estatinas”, señala el investigador.

Nuevas cuestiones para estudios futuros

Los resultados del trabajo también plantean preguntas a resolver en estudios futuros. “En nuestro estudio, la proteína mutante producida por la mutación de ACTA2 provocó que las células en la pared de la arteria estuvieran estresadas, pero hay muchos otros factores que pueden estresar a las células. Ahora estamos investigando los factores de riesgo de la enfermedad de las arterias coronarias, como la hipertensión, que también estresarían a las células y activarían esta nueva vía para la enfermedad de las arterias coronarias.”

Además, puesto que la proteína SMA se expresa prácticamente solo en las células musculares de los vasos sanguíneos, los investigadores plantean que podría haber otras variantes que tuvieran un efecto similar.

Fuente: Genética Médica News

Referencia: Kaw K, et al. Smooth muscle α-actin missense variant promotes atherosclerosis through modulation of intracellular cholesterol in smooth muscle cells. Eur Heart J. 2023 Jun 28:ehad373. doi: http://dx.doi.org/10.1093/eurheartj/ehad373https://academic.oup.com/eurheartj/article/44/29/2713/7209229?login=false

 

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