Este trabajo, para el que se requiere una importante potencia informática, podría ayudar contra otras enfermedades causadas por virus similares, como el zika y la fiebre amarilla.

Los flavivirus (dengue, zika, virus del Nilo Occidental, fiebre amarilla…) infectan las células humanas por un proceso llamado endocitosis (fusionan su membrana con la pared celular en función de la acidez que detectan). Conocer este mecanismo es clave para obtener fármacos antivirales que eviten la infección y, dado que la interacción entre los virus y las células sanas se produce a través de proteínas muy complejas, para entender el proceso es necesario simular por ordenador cómo se produce la interacción química entre sus moléculas.

Con este enfoque, un estudio de la Universidad Miguel Hernández (UMH) de Elche, publicado en la revista Biochimica Biophysica Acta Biomembranes, ha revelado la secuencia específica de la proteína E del virus del dengue donde se produce la interacción con las células humanas y, por tanto, hacia dónde deberían dirigirse los fármacos para prevenir la infección, según destaca José Villalaín, líder del estudio y profesor de Bioquímica y Biología Molecular de la UMH.

¿Cuál es el punto de partida del proyecto? El virus del dengue ya es endémico en nuestro país, al detectarse casos autóctonos. Según Villalaín, investigador del Instituto de Desarrollo, Investigación e Innovación en Biotecnologías Sanitaria de la Universidad Miguel Hernández (IdiBE), es de esperar que se produzcan cada vez más casos debido a las altas temperaturas y a las inundaciones periódicas que favorecen la extensión y propagación de los mosquitos Aedes aegypti o Aedes albopictus, cuya picadura puede transmitir la enfermedad.

Anteriores publicaciones de Villalaín demostraron que la proteína E del virus del dengue, responsable de la entrada del virus en la célula huésped, tiene tres puntos de unión a las membranas biológicas. A partir de ese conocimiento, ya que la fusión de las membranas es el primer y más importante paso en la infección del virus del dengue, era necesario «afinar» aún más dónde podía producirse el proceso.

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Este estudio se ha realizado mediante dinámica molecular, un proceso de «simulación virtual» de la interacción entre proteínas que requiere tanta potencia informática que resulta necesario un conjunto de ordenadores para llevar a cabo el experimento. En estas simulaciones, se puede ver cómo se comporta cada átomo que compone las proteínas del virus y, por tanto, estudiar en detalle tanto la interacción entre moléculas como lo que ocurre dentro de las mismas.

Para este tipo de investigaciones, la UMH cuenta con un clúster de computación científica, un grupo de ordenadores unidos mediante una red de alta velocidad, gestionada por el Servicio de Innovación y Planificación Tecnológica. Según Villalaín, «se analizaron diversas conformaciones proteicas del sensor de pH y su interacción con diferentes lípidos de la membrana. Debido a la complejidad de los sistemas la toma de datos duró unos seis meses».

Gracias a esa labor, se ha demostrado que existe una secuencia específica de la proteína E del virus del dengue que es responsable tanto de la interacción proteína-proteína como proteína-membrana, fundamental en el proceso de activación proteica y en la consecuente fusión de las membranas viral y celular. Ese segmento, además de funcionar como sensor de pH, es decir, ser capaz de detectar la entrada del virus dentro del endosoma tardía, se une a la biomembrana de la célula con una alta afinidad y gran especificidad, lo que lo convierte en una diana terapéutica fundamental con la cual atacar al virus. Respecto al resultado, Villalaín destaca que «no se sabía si solo funcionaba como sensor de pH y/o además interaccionaba con la membrana de un modo específico, como así se ha demostrado».

Aplicación a otros virus similares

La importancia adicional del trabajo radica en que este segmento, encontrado también en otros tipos similares de virus, podría ayudar a encontrar moléculas antivirales que también serían efectivas contra las infecciones de virus similares al dengue, como el zika o la fiebre amarilla. Ese hallazgo, en definitiva, «nos descubre una nueva diana para poder inhibir la entrada del virus del dengue y, posiblemente, la de otros flavivirus». En todas estas patologías, recuerda, «no existen vacunas, son ineficientes o incluso producen efectos secundarios a determinados tipos de paciente». Todo ello podría ayudar a «conseguir un antiviral de efecto genérico contra los flavivirus», además de «estar preparados para nuevos tipos de virus emergentes de la misma familia que, posiblemente, a medio y largo plazo puedan ser generadores de nuevas enfermedades».

Fuente: Diario Médico

La preeclampsia, que es un aumento de la presión arterial que pone en riesgo la vida, es una afección enigmática. Cada año, causa la muerte de más de 70 000 mujeres en todo el mundo. Dado que los científicos no conocen sus causas, carecen de estrategias específicas para tratarla.

El parto, el único tratamiento disponible, a menudo no es la cura ideal, según la Dra. en Ciencias Vesna D. Garovic, nefróloga de Mayo Clinic en Rochester, Minnesota, que ha dedicado su carrera a estudiar esta complicación común durante el embarazo.

«Incluso después del parto, las mujeres pueden tener una presión arterial peligrosamente alta durante muchos días o semanas», dice la Dra. «Y siguen corriendo un riesgo elevado de padecer enfermedades cardiovasculares y renales décadas después».

A través de una combinación de experimentos de laboratorio y estudios epidemiológicos, la Dra. Garovic ha demostrado que las mujeres con preeclampsia experimentan un estado de envejecimiento acelerado que las lleva a desarrollar afecciones relacionadas con la edad, como ataques cardíacos, accidentes cerebrovasculares e insuficiencias renales.

Su investigación está revelando un posible mecanismo detrás de la preeclampsia que podría llevar a la obtención de la primera terapia diseñada para tratar una causa subyacente de la afección. También destaca la importancia de aumentar los exámenes de detección y el tratamiento para las mujeres con antecedentes de preeclampsia.

La mayoría de las investigaciones sobre la preeclampsia se basan en la premisa de que la enfermedad se origina en la placenta, el órgano que se materializa con cada embarazo para proteger y alimentar al bebé en desarrollo. Los investigadores creen que, en la preeclampsia, la placenta secreta moléculas en el sistema circulatorio de la madre que causan inflamación e interfieren con la formación de nuevos vasos sanguíneos, un proceso conocido como angiogénesis. Se cree que estas moléculas dañinas pueden causar enfermedades sistémicas en la persona embarazada.

La meta ha sido identificar la molécula o las moléculas responsables, dice la Dra. Garovic.

Durante décadas, los investigadores han notado que las placas extraídas de embarazos de mujeres con preeclampsia a menudo mostraban signos de que estaban envejeciendo más rápido que las placentas extraídas de los embarazos normales: «Sin embargo, era contradictorio decir que la preeclampsia era una enfermedad del envejecimiento cuando estábamos observando a alguien de 25 años», dice la Dra. Garovic.

De hecho, muchas de las moléculas que se elevaban en los embarazos de mujeres con preeclampsia eran marcadores bien conocidos de la senescencia, un estado celular que literalmente significa «el proceso de envejecimiento». La Dra. Garovic teorizó que la senescencia puede ser la vía por la que algunas mujeres desarrollan preeclampsia. Las células senescentes dejan de dividirse, pero no mueren y no siempre se eliminan del organismo. En cambio, a veces se acumulan en los tejidos y secretan moléculas dañinas.

Usando muestras y datos del Proyecto de Epidemiología de Rochester, la Dra. Garovic ha rastreado varios signos de envejecimiento y senescencia tanto en mujeres que padecen preeclampsia en el embarazo como en las que no. Junto con los ginecólogos obstetras de Mayo Clinic, la Dra. Wendy White y la Dra. Yvonne Butler Tobah, descubrió que las mujeres que han tenido preeclampsia tienen una mayor cantidad de afecciones crónicas más adelante en la vida, y las desarrollan a una edad mucho más temprana, que las mujeres sin antecedentes de preeclampsia.

También se asoció con los expertos en senescencia celular de Mayo Clinic, el Dr. en Ciencias James Kirkland y la Dra. Tamara Tchkonia, para demostrar que las mujeres con preeclampsia experimentan un envejecimiento acelerado durante el embarazo, como lo demuestra el reloj epigenético. Estos relojes epigenéticos permiten a los investigadores calcular el envejecimiento biológico de la sangre y otros tejidos mediante la medición de la acumulación de marcas de metilo, que cambian con el tiempo en cualquier organismo, en cientos de sitios del genoma.

Los investigadores descubrieron que durante sus embarazos y en el momento del parto, las mujeres con preeclampsia habían envejecido un promedio de 2,4 años más rápido que las mujeres sin la complicación del embarazo.

La Dra. Garovic tiene la esperanza de que los nuevos medicamentos que se desarrollan en el campo de la senescencia algún día demuestren ser seguros para usarse durante el embarazo, lo que proporcionaría más opciones a las mujeres en riesgo.

Incluso si no hay tratamientos específicos disponibles en este momento para atacar las células senescentes en mujeres con antecedentes de preeclampsia, la Dra. Garovic cree que la investigación sobre las asociaciones entre esta complicación del embarazo y los problemas médicos futuros tendrá un gran impacto.

Sus estudios y otros ya están dando lugar a nuevas pautas para los exámenes de detección y el tratamiento de las mujeres en riesgo, con el objetivo final de mejorar los resultados y salvar vidas. Por ejemplo, la Dra. Garovic formó parte de un grupo de trabajo de la Asociación Americana del Corazón que examinaba la hipertensión en el embarazo y escribió la declaración científica de la asociación, que pedía que se realizara más trabajo para proteger a las mujeres de las complicaciones de los embarazos con hipertensión y las posibles consecuencias posteriores al embarazo.

«Con respecto a las mujeres que han tenido preeclampsia, es necesario controlar su presión arterial, colesterol y función renal», dice la Dra. «Debemos hacer un seguimiento de su IMC y peso e intentar controlar sus modificaciones en el estilo de vida y la salud a largo plazo».

Para obtener más información, consulte Discovery’s Edge de Mayo Clinic.

Fuente: EurekaAlert  

Referencia:

Suvakov S, Ghamrawi R, Cubro H, Tu H, White WM, Tobah YSB, et al. Epigenetic and senescence markers indicate an accelerated ageing-like state in women with preeclamptic pregnancies. EBioMedicine. 2021 Aug; 70:103536. doi: 10.1016/j.ebiom.2021.103536. Epub 2021 Aug 11. PMID: 34391091; PMCID: PMC8365351     https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34391091/

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Un estudio vincula el lorazepam con un peor pronóstico del cáncer de páncreas y otros tumores. Otras benzodiacepinas podrían tener un efecto protector.

Los pacientes con cáncer de páncreas que tomaron lorazepam casi cuadruplicaron las posibilidades de progresión o muerte.

Pese a que la prescripción de benzodiacepinas es habitual en los pacientes oncológicos, pocas veces la investigación ha abordado cómo estos fármacos pueden afectar al pronóstico. Un nuevo estudio publicado en Clinical Cancer Research muestra que los pacientes con cáncer de páncreas que tomaron lorazepam tuvieron una supervivencia libre de progresión más corta que los pacientes que no recibieron este ansiolítico.

Por el contrario, los pacientes que recibieron alprazolam presentaron una supervivencia libre de progresión significativamente más larga que los pacientes que no tenían prescrito este fármaco.

«Cuando se estudia la respuesta a la terapia, se piensa en tratamientos como la quimioterapia o la inmunoterapia, pero los pacientes (oncológicos) también reciben muchos medicamentos para la ansiedad y el dolor», explica Michael Feigin, profesor asociado de Farmacología y Terapéutica en el Centro Oncológico Integral Roswell Park (en Búfalo, Nueva York) y autor principal del estudio.

Alto consumo

Para su estudio, los investigadores evaluaron cuántos pacientes oncológicos habían sido tratados con benzodiazepinas. Entre los pacientes tratados en el Roswell Park comprobaron que el 30,9 % de los que tenían cáncer de próstata, páncreas, ovario, riñón, cabeza y cuello, endometrio, colon, mama, cerebro o cerebro habían recibido benzodiacepinas. Los pacientes con cáncer de próstata presentaban la tasa de consumo más alta: un 40,6 %.

Tras ajustar factores como edad, raza, sexo, etapa y progresión de la enfermedad y tratamientos recibidos, el uso de benzodiacepinas se asoció con un riesgo un 30 % menor de muerte por cáncer de páncreas.

Sin embargo, al analizar los resultados por tipo de benzodiacepinas se encontraron grandes diferencias. Aparte de las benzodiazepinas de acción corta utilizadas como parte de la anestesia ante una cirugía, las dos benzodiazepinas más utilizadas fueron lorazepam (40 pacientes) y alprazolam (27 pacientes).

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Los pacientes que tomaron alprazolam tuvieron un 62 % menos de riesgo de progresión de enfermedad o muerte en comparación con los que no tomaron alprazolam (42 pacientes). Por el contrario, los pacientes que tomaban lorazepam tenían un riesgo 3,83 veces mayor de progresión de la enfermedad o muerte que los pacientes que no recibieron este medicamento (29 pacientes).

Cuando los investigadores investigaron las asociaciones entre el uso de lorazepam y alprazolam en pacientes con otros tipos de cáncer, encontraron que el alprazolam rara vez se asoció con resultados significativamente diferentes.

Sin embargo, el lorazepam se correlacionó con una supervivencia global significativamente inferior en el cáncer de próstata, ovario, cabeza y cuello, útero, colon y mama, así como en el melanoma, con efectos que van de un aumento del riesgo del 25 % hasta el 116 %.

Mecanismo de acción

El siguiente paso fue investigar por qué. Abigail Cornwell, primera autora del estudio y estudiante de posgrado en el laboratorio de Feigin, dirigió estudios mecanísticos que muestran que el lorazepam puede activar una proteína llamada GPR68, que se expresa en gran medida en los fibroblastos involucrados en el tumor.

GPR68 aumenta la expresión de la citoquina IL-6, que promueve la inflamación en el microambiente del cáncer pancreático, lo que conduce a un mayor crecimiento tumoral.

Sin embargo, solo ciertas benzodiazepinas, como lorazepam, clonazepam, nordiazepam y oxazepam, podrían activar GPR68. Otras, como alprazolam, diazepam y temazepam, no tuvieron efecto sobre la activación de GPR68.

«Creemos que el mecanismo se reduce a una diferencia en la estructura entre diferentes benzodiazepinas», aclara Feigin. “El alprazolam tiene el efecto contrario al lorazepam; no tiene impacto en GPR68, pero reduce de forma potente la IL-6, y creemos que esto reduce el potencial inflamatorio de estos tumores».

Sin embargo, el investigador alerta que «es demasiado pronto para decir que los pacientes que deben dejar de tomar un medicamento o comenzar a tomar otro». Y afirma que «hay mucho más que aprender en términos de implicaciones clínicas».

Feigin señala que lo deseable es que el siguiente paso sea el desarrollo de un ensayo clínico para evaluar prospectivamente los efectos del lorazepam y el alprazolam en los resultados del cáncer de páncreas y el microambiente de este tumor.

Fuente: Diario Médico

Referencia: Abigail C. Cornwell, Arwen A. Tisdale, Swati Venkat, Kathryn E. Maraszek, Abdulrahman A. Alahmari, Anthony George, Kristopher Attwood, Madison George, Donald Rempinski, Janusz Franco-Barraza, Mukund Seshadri, Mark D. Parker, Eduardo Cortes Gomez, Christos Fountzilas, Edna Cukierman, Nina G. Steele, Michael E. Feigin; Lorazepam Stimulates IL6 Production and Is Associated with Poor Survival Outcomes in Pancreatic Cancer. Clin Cancer Res 2023; https://doi.org/10.1158/1078-0432.CCR-23-0547

https://aacrjournals.org/clincancerres/article/doi/10.1158/1078-0432.CCR-23-0547/728435/Lorazepam-Stimulates-IL6-Production-and-Is?searchresult=1

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