Investigadores y médicos colaboradores del Boston Children’s Hospital y el Brigham and Women’s Hospital han evitado una enfermedad mortal del desarrollo tratando una malformación vascular agresiva en el cerebro de un bebé antes del nacimiento. El caso, que constituye la primera intervención cerebrovascular realizada en el útero en los Estados Unidos, se describe en un artículo publicado hoy en Stroke, la principal revista revisada por expertos de la American Stroke Association, una división de la American Heart Association.

Como parte de un ensayo clínico en curso para tratar la malformación de la vena de Galeno (VOGM) en el útero, el Boston Children’s Hospital se asoció con el Programa de Terapia Fetal del Brigham and Women’s Hospital para realizar el procedimiento en un quirófano obstétrico, con un especialista en medicina materno-fetal y un radiólogo fetal.

«En cada cirugía fetal, hay dos pacientes: el bebé y la madre, y cuidar tanto del feto como de la madre es un aspecto importante de los procedimientos fetales», dijo la coautora Carol Benson, MD, radióloga de planta del BWH y ex codirectora del Servicio de Ecografía Obstétrica de Alto Riesgo del BWH. «Hay que asegurarse de que todo esté perfectamente alineado, y no podríamos hacer nada sin la comunicación precisa y el trabajo en equipo de todos los implicados».

«En nuestro ensayo, estamos utilizando la embolización transuterina guiada por ecografía para tratar la malformación de la vena de Galeno antes del nacimiento, y en nuestro primer caso tratado, nos emocionó ver que el deterioro agresivo que suele observarse después del nacimiento simplemente no aparecía. Nos complace informar de que, a las seis semanas, el bebé evoluciona extraordinariamente bien, no toma medicación, come con normalidad, aumenta de peso y está de vuelta en casa. No hay signos de efectos negativos en el cerebro», afirma el autor principal del estudio, el Dr. Darren B. Orbach, codirector del Centro de Cirugía e Intervenciones Cerebrovasculares del Boston Children’s Hospital y profesor asociado de radiología de la Facultad de Medicina de Harvard. «Aunque éste es sólo nuestro primer paciente tratado y es vital que continuemos el ensayo para evaluar la seguridad y eficacia en otros pacientes, este enfoque tiene el potencial de marcar un cambio de paradigma en el tratamiento de la malformación de la vena de Galeno, en el que reparamos la malformación antes del nacimiento y atajamos la insuficiencia cardiaca antes de que se produzca en lugar de intentar revertirla después del nacimiento. Esto puede reducir notablemente el riesgo de daño cerebral a largo plazo, discapacidad o muerte entre estos bebés».

La VOGM es una enfermedad rara que se produce cuando las arterias deformadas del cerebro se conectan directamente a las venas en lugar de a los capilares. Esto ralentiza el flujo sanguíneo y puede hacer que fluya sangre a alta presión hacia las venas. Este aumento de la presión puede impedir que el cerebro del bebé drene adecuadamente y provocar lesiones cerebrales generalizadas o una grave pérdida de tejido cerebral. En la actualidad, lo habitual es tratar a los bebés con VOGM después de nacer, pero en muchos casos ya se han producido daños cerebrales.

«A pesar de décadas de perfeccionamiento de la técnica de embolización después del nacimiento y de la creación de centros especializados de referencia en todo el mundo, los fetos diagnosticados de malformación de la vena de Galeno siguen presentando una elevada mortalidad y altas tasas de deterioro neurológico grave», afirma Orbach. «Corregir la malformación antes del nacimiento puede evitar lesiones cerebrales y el deterioro, a menudo rápido, que se observa tras el nacimiento, y puede conducir a mejores resultados en general para estos bebés».

Debido al flujo sanguíneo anormalmente alto de la malformación, los niños que nacen con VOGM no viven lo suficiente como para que se les diagnostique, y muchos de ellos mueren en los primeros días por insuficiencia cardiaca. En este caso, tras el tratamiento en el útero, el recién nacido no necesitó cirugía adicional después del nacimiento y la resonancia magnética del cerebro no mostró accidentes cerebrovasculares, acumulación de líquido ni hemorragias que suelen producirse con la VOGM. El bebé, que nació a mediados de marzo, fue dado de alta tras varias semanas en la UCIN y está alcanzando todos sus hitos.

«La historia de 20 años de cirugía fetal en el Brigham subraya el compromiso con la mejora continua y la colaboración entre el Boston Children’s Hospital y el Brigham and Women’s Hospital», dijo la coautora Louise Wilkins-Haug, MD, Directora de la División de Medicina Materno-Fetal del Brigham and Women’s Hospital. «Esta prueba de concepto fue un esfuerzo de gran colaboración entre nuestras dos organizaciones durante muchos años, y ver que tiene tanto éxito es realmente un testimonio de esa misión».

Mayo 6/2023 (EurekaAlerts!) – Tomado de News Releases- Peer-Reviewed Publication (BRIGHAM AND WOMEN’S HOSPITAL)  Copyright 2023 by the American Association for the Advancement of Science (AAAS)

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En mujeres con cáncer de mama homonosensible que desean ser madres, pausar la terapia endocrina para intentar quedarse embarazadas durante un tiempo máximo de dos años no incrementa el riesgo de recaídas a corto plazo. Así lo avalan los resultados del ensayo clínico Positive, publicado en The New England Journal of Medicine, y coordinado en España por el Grupo Solti, de investigación clínica en cáncer, y por el Grupo Español de Investigación en Cáncer de Mama (Geicam).

Tras tres años y medio de seguimiento, los resultados, que ya que se avanzaron en el último congreso internacional San Antonio Breast Cancer Symposium 2022 (SABCS), muestran un riesgo de recaída en estas pacientes del 8,9%, frente a un 9,2% en pacientes que no pausaron la terapia en busca de un embarazo.

La terapia endocrina, indicada para el tratamiento adyuvante en cáncer de mama con receptores hormonales positivos, puede provocar malformaciones en el feto, por lo que se desaconseja a las pacientes que se queden embarazadas durante el tratamiento. Asimismo se considera el aumento de estrógenos durante la gestación puede aumentar el riesgo de recaídas en tumores con receptor hormonal positivo.

Positive es el primer estudio prospectivo diseñado para dar respuesta a mujeres que se diagnostican de cáncer de mama en edad temprana y sin haber completado su deseo de ser madres. Se estima que entre el 40% y el 60% de las pacientes a las que se diagnostica un cáncer de mama a los 40 años o antes están preocupadas por su futura fertilidad.

Cada vez más frecuente

«Sabemos que el cáncer de mama es cada vez más frecuente en mujeres jóvenes y, por tanto, coincide con el deseo de ser madre de muchas de ellas. Por esta razón, fertilidad y embarazo resultan preocupaciones importantes tanto para las pacientes oncológicas como para los investigadores», comprende Manuel Ruiz Borrego, co-coordinador del estudio Positive en España, miembro de la Junta Directiva de Geicam y jefe de la Unidad de Cáncer de Mama del Hospital Virgen del Rocío de Sevilla.

Este nuevo estudio «abre la posibilidad de un embarazo seguro para aquellas pacientes con cáncer de mama que lo deseen, una vez que han realizado al menos 18 meses de terapia endocrina adyuvante», señala Cristina Saura, coordinadora del estudio en España, miembro de la junta directiva de Solti y jefa de la Unidad de Cáncer de Mama del Hospital Vall d’Hebron y VHIO.

Hasta ahora la recomendación era empezar a buscar el embarazo pasados un mínimo de 5 años tras haber superado el cáncer de mama, y siempre que no hubiera habido recaídas. Según la experta, los resultados de Positive «pueden cambiar las guías clínicas actuales», pero advierte de que «el seguimiento a largo plazo de estas pacientes será fundamental para corroborar estos datos».

El presidente de Geicam, Miguel Martín, que es además jefe del Servicio de Oncología Médica del Hospital Gregorio Marañón, advierte de que «este estudio da tranquilidad a los médicos y pacientes que ya anteriormente se decidían a una interrupción de la terapia endocrina, después de al menos dos años, para permitir un embarazo».

«Ya se sabía que el embarazo no empeoraba el pronóstico de las mujeres con cáncer de mama. También muchos oncólogos debatíamos con las pacientes la posibilidad de interrumpir transitoriamente el tratamiento endocrino para permitir un embarazo muy deseado y lo hacíamos, pero ahora hay evidencia prospectiva que apoya esa opción», sostiene

El estudio

Para examinar el impacto de la pausa de la terapia endocrina con el objetivo de buscar un embarazo, el estudio Positive incluyó a 518 mujeres de 42 años o menos, procedentes de veinte países, con cáncer de mama de receptores hormonales (RH) positivos que deseaban quedarse embarazadas. De estas, 72 pacientes procedían de 18 hospitales españoles y fueron reclutadas a través de los grupos de investigación Solti y Geicam.Antes de pausar su tratamiento, las pacientes habían completado entre 18 y 30 meses de terapia endocrina adyuvante. Además, se instó a las participantes en el ensayo que reanudaran el tratamiento endocrino tras un intento de embarazo o un paréntesis de su tratamiento hormonal de dos años para intentarlo.

Los datos actuales surgen tras un seguimiento de 3 años y medio. No obstante, los investigadores continuaran el seguimiento de las participantes en el estudio durante 10 años.

Curiosamente los resultados muestran tasas de concepción y parto que están a la par o son superiores a las de la población en general; de 497 mujeres a las que se hizo seguimiento para ver si se habían quedado embarazadas, 317 dieron a luz al menos a un hijo y nacieron un total de 365 niños, debido a embarazos múltiples o consecutivos.

Mayo 6/2023 (Diario Médico) – Tomado de Oncología – Resultados publicados en ‘The New England Journal of Medicine’ Copyright Junio 2018 Unidad Editorial Revistas, S.L.U.

La incidencia del cáncer colorrectal sigue en aumento en ambos sexos, y, de forma preocupante, entre la población menor de 50 años. Los programas de cribado han contribuido a una detección del cáncer en sus fases más incipientes, no obstante, un número nada desdeñable de pacientes se diagnostica con la enfermedad avanzada.

Según DM Elena Élez, jefa del Grupo de Cáncer Colorrectal del Vall d’Hebron Instituto de Oncología (VHIO) y oncóloga médica en el Hospital Universitario Vall d’Hebron, en Barcelona “la terapia dirigida es bastante limitada en el cáncer colorrectal, y en la inmensa mayoría de pacientes se utilizan dos líneas de tratamiento. Por tanto, hay una cantidad reseñable de pacientes con cáncer colorrectal metastásico refractario”.

Un nuevo esquema de tratamiento vendría a reforzar el abordaje de estos pacientes. La combinación se ha analizado en el estudio Sunlight, un ensayo clínico multicéntrico internacional de fase III coordinado por Josep Tabernero, director del VHIO, y liderado en el Hospital Universitari Vall d’Hebron por Elena Élez.

El nuevo esquema

El ensayo demuestra que sumar trifluridina/tipiracilo más bevacizumab mejora la supervivencia en pacientes con cáncer de colon metastásico tratados con dos regímenes de quimioterapia estándar, respecto a los pacientes tratados únicamente con trifluridina/tipiracilo, “una opción de acceso variable en España”, asociada a características clínicas de los pacientes, que en determinadas comunidades autónomas se indica en enfermos que cumplen criterios de buen pronóstico.

Por otra parte, el anticuerpo monoclonal antiangiogénico bevacizumab se administra en combinación en primera y segunda línea de tratamiento, pero “hasta ahora no existía ningún estudio que demostrase su eficacia en la enfermedad refractaria”, recuerda la especialista.

Los resultados definitivos del estudio Sunlight que respaldan esta nueva opción de tratamiento combinado para pacientes de cáncer colorrectal metastático refractario a las terapias estándar, se publican en el número de esta semana de la revista The New England Journal of Medicine. Además, se presentarán los datos en la reunión anual de la Sociedad Americana de Oncología Médica (ASCO), el próximo junio en Chicago, tras el avance ya expuesto en la reunión sobre Tumores Gastrointestinales de la ASCO el pasado enero.

“Los resultados del estudio Sunlight podrían representar un avance significativo en el tratamiento de los pacientes con cáncer colorrectal metastásico que han progresado después de dos tratamientos de quimioterapia estándar”, afirma Josep Tabernero, jefe del Servicio de Oncología médica del Hospital Universitari Vall d’Hebron que ha dirigido este estudio clínico.

En total, se reclutaron a 492 pacientes con cáncer colorrectal metastásico que habían recibido dos regímenes de quimioterapia estándar. A la mitad de los enfermos se les trató con trifluridina/tipiracilo más bevacizumab y a la otra mitad con la monoterapia de trifluridina/tipiracilo.

Los enfermos que recibieron la combinación terapéutica alcanzaron una supervivencia global media de 10,8 meses tras el inicio del abordaje frente a los 7,5 meses de los pacientes que solo recibieron los citotóxicos. También se observaron mejoras significativas en la supervivencia sin progresión que pasó de 2,4 meses con el tratamiento estándar a 5,6 meses en el nuevo esquema.

“El estudio es clínicamente relevante, porque logramos superar la eficacia de la quimioterapia (trifluridina/tipiracilo) en monoterapia al asociarla al antiangiogénico bevacizumab. Es una combinación muy bien tolerada que duplica los beneficios de lo que se considera el tratamiento estándar. Es un paso adelante muy importante porque tenemos a muchos enfermos en esta situación. Además, el tratamiento preserva la calidad de vida de los pacientes”. De hecho, aumentó el tiempo que pasa hasta que el estado de salud del paciente y su calidad de vida se deterioran. Medido con la escala de ECOG (0-4), se observó que los pacientes tratados con trifluridina/tipiracilo más bevacizumab presentaban un deterioro clínico categorizado de ECOG 2 a los 9,3 meses frente a los 6,3 meses en el caso de los que reicibieron monoterapia.

Elena Élez añade que el tratamiento quimioterápico se administra por vía oral, como pastillas, y el anticuerpo monoclonal bevacizumab requiere una administración endovenosa cada dos semanas, “lo que reduce la necesidad de visitas al hospital”.

En cualquier perfil molecular

“Estas mejoras se observaron en todos los subgrupos de pacientes independientemente de la lateralidad o el perfil molecular del tumor” explica Tabernero, “lo que indica que Trifluridine/tipiracil más bevacizumab es una opción para todos los subgrupos clínicamente relevantes”.

Por ello, el tratamiento, apunta Elena Élez, “no necesita de un biomarcador molecular; los pacientes pueden responder igual independientemente de su tipo de tumor. Además, el beneficio obtenido de este nuevo esquema no está limitado a los pacientes de buen pronóstico, algo que puede abarcar una proporción mayor de pacientes, y que es de esperar que contribuya a una mayor y más equitativa accesibilidad”.

Mayo 6/2023 (Diario Médico) – Tomado de Oncología – Dobla supervivencia Copyright Junio 2018 Unidad Editorial Revistas, S.L.U.

Investigadores de la Universidad de Queensland (UQ) han identificado una vía única del dolor en un conocido árbol urticante australiano y afirman que podría abrir el camino a nuevos analgésicos no opiáceos.

La profesora Irina Vetter y su equipo del Instituto de Biociencia Molecular de la UQ han estudiado cómo las toxinas del veneno del árbol Gympie-Gympie causan un dolor intenso que puede durar semanas.

Según la profesora Vetter, las toxinas de la planta -denominadas gimpiétidos en trabajos anteriores del equipo- interactúan con los nervios tras ser inyectadas por los finos pelos en forma de aguja de las hojas.

«La toxina gimpiétida del árbol urticante tiene una estructura similar a las toxinas producidas por los caracoles cono y las arañas, pero la similitud termina ahí», explica Vetter.

«Esta toxina causa dolor de una forma que nunca antes habíamos visto».

Muchas toxinas causan dolor uniéndose directamente a los canales de sodio de las células nerviosas sensoriales, pero los investigadores de la UQ han descubierto que la toxina gimpiéptida necesita ayuda para unirse.

«Necesita una proteína asociada llamada TMEM233 para funcionar, y en ausencia de TMEM233 la toxina no tiene ningún efecto», explicó el profesor Vetter.

«Se trata de un hallazgo inesperado y es la primera vez que vemos una toxina que necesita un socio para afectar a los canales de sodio».

El equipo está trabajando para comprender si la desactivación de este mecanismo del dolor podría conducir al desarrollo de nuevos analgésicos.

«El dolor persistente que provocan las toxinas de los árboles urticantes nos da esperanzas de poder convertir estos compuestos en nuevos analgésicos o anestésicos que tengan efectos duraderos», afirmó el profesor Vetter.

«Nos entusiasma descubrir una nueva vía del dolor que nos permita desarrollar nuevos tratamientos sin los efectos secundarios ni los problemas de dependencia asociados a los analgésicos convencionales».

Los resultados se publican en la revista Nature Communications.

Mayo 4/2023 (MedicalXpress) – Tomado de Medications  Copyright Medical Xpress 2011 – 2023 powered by Science X Network

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Un equipo de ingenieros de la Universidad de California en San Diego ha desarrollado un conjunto de ultrasonidos extensible capaz de obtener imágenes tridimensionales, no invasivas y en serie de tejidos situados a una profundidad de hasta cuatro centímetros por debajo de la superficie de la piel humana, con una resolución espacial de 0,5 milímetros. Este nuevo método ofrece una alternativa no invasiva y más duradera que los métodos actuales, con una profundidad de penetración mejorada.

La investigación procede del laboratorio de Sheng Xu, profesor de nanoingeniería de la Escuela Jacobs de Ingeniería de la Universidad de California en San Diego y autor correspondiente del estudio. El artículo, «Stretchable ultrasonic arrays for the three-dimensional mapping of the modulus of deep tissue», se publicó en el número del 1 de mayo de 2023 de Nature Biomedical Engineering.

«Inventamos un dispositivo portátil que puede evaluar con frecuencia la rigidez del tejido humano», dijo Hongjie Hu, investigador postdoctoral en el grupo de Xu y coautor del estudio. «En concreto, integramos un conjunto de elementos de ultrasonidos en una matriz de elastómero blando y utilizamos electrodos elásticos ondulados en forma de serpentina para conectar estos elementos, lo que permite que el dispositivo se adapte a la piel humana para evaluar en serie la rigidez de los tejidos.»

El sistema de monitorización de la elastografía puede proporcionar una cartografía tridimensional, no invasiva y en serie de las propiedades mecánicas de los tejidos profundos. Esto tiene varias aplicaciones clave:

• En investigación médica, los datos en serie sobre tejidos patológicos pueden aportar información crucial sobre la progresión de enfermedades como el cáncer, que normalmente provoca la rigidez de las células.
• La monitorización de músculos, tendones y ligamentos puede ayudar a diagnosticar y tratar lesiones deportivas.
• Los tratamientos actuales de enfermedades hepáticas y cardiovasculares, junto con algunos agentes quimioterapéuticos, pueden afectar a la rigidez de los tejidos. La elastografía continua podría ayudar a evaluar la eficacia y la administración de estos medicamentos. Esto podría ayudar a crear nuevos tratamientos.

Además de vigilar los tejidos cancerosos, esta tecnología también puede aplicarse en otros escenarios:

• Vigilancia de la fibrosis y la cirrosis hepáticas. Utilizando esta tecnología para evaluar la gravedad de la fibrosis hepática, los profesionales médicos pueden seguir con precisión la progresión de la enfermedad y determinar el tratamiento más adecuado.
• Evaluación de trastornos musculoesqueléticos como tendinitis, codo de tenista y síndrome del túnel carpiano. Mediante el seguimiento de los cambios en la rigidez de los tejidos, esta tecnología puede proporcionar información valiosa sobre la progresión de estas afecciones, lo que permite a los médicos desarrollar planes de tratamiento individualizados para sus pacientes.
• Diagnóstico y seguimiento de la isquemia miocárdica. Mediante el control de la elasticidad de la pared arterial, los médicos pueden detectar los primeros signos de la enfermedad e intervenir a tiempo para evitar daños mayores.
• Los parches de ultrasonidos para llevar puestos cumplen la función de detección de los ultrasonidos tradicionales y también superan las limitaciones de la tecnología de ultrasonidos tradicional, como la realización de pruebas una sola vez, la realización de pruebas sólo dentro de los hospitales y la necesidad de que las maneje el personal.

«Esto permite a los pacientes controlar continuamente su estado de salud en cualquier momento y lugar», afirma Hu.

Esto podría contribuir a reducir los diagnósticos erróneos y las muertes, así como a recortar considerablemente los costes al ofrecer una alternativa no invasiva y de bajo coste a los procedimientos de diagnóstico tradicionales.

«Esta nueva ola de tecnología de ultrasonidos portátil está impulsando una transformación en el campo de la monitorización sanitaria, mejorando los resultados de los pacientes, reduciendo los costes sanitarios y promoviendo la adopción generalizada del diagnóstico en el punto de atención», afirma Yuxiang Ma, estudiante visitante del grupo de Xu y coautor del estudio. «A medida que esta tecnología siga desarrollándose, es probable que veamos avances aún más significativos en el campo de la imagen médica y la monitorización de la atención sanitaria».

El dispositivo

El dispositivo consiste en una matriz de 16 por 16. Cada elemento está formado por un elemento compuesto de 1 a 3 y una capa posterior de un compuesto de plata y epoxi diseñado para absorber las vibraciones excesivas, ampliando el ancho de banda y mejorando la resolución axial.

La matriz se ajusta a la piel humana y se acopla acústicamente a ella, lo que permite obtener imágenes elastográficas precisas validadas con elastografía por resonancia magnética.

Dicha tecnología debe registrar el movimiento de las partículas dispersas en la muestra por la onda ultrasónica y calcular sus campos de desplazamiento basándose en un algoritmo de correlación cruzada normalizada. El tamaño de las partículas de dispersión es muy pequeño, lo que da lugar a que las señales reflejadas sean débiles. Para captar señales tan débiles se requiere una tecnología muy sensible.

Se aplicaron diversas técnicas y estrategias para mejorar la sensibilidad del dispositivo y que tuviera un buen rendimiento en la captura de las señales débiles de partículas dispersas.

«Sería más fácil explorar oportunidades trabajando con médicos, buscando posibles aplicaciones prácticas en clínicas», afirma Gao. «Nuestro dispositivo muestra un gran potencial en la vigilancia estrecha de grupos de alto riesgo, permitiendo intervenciones oportunas en momentos urgentes», dijo Gao.

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Tras un estudio dirigido por la Universidad de Queensland sobre la respuesta de las células inmunitarias al virus, se está más cerca de encontrar un tratamiento que evite la inflamación galopante en pacientes con COVID-19 grave.

La doctora Larisa Labzin y la profesora Kate Schroder, del Instituto de Biociencia Molecular de la UQ, junto con la doctora Sarah Londrigan, del Instituto Peter Doherty de Infección e Inmunidad, han descubierto que la mayoría de las células inmunitarias que contribuyen a la inflamación crónica no están infectadas por el virus SARS-CoV-2 que causa la COVID-19.

Según el Dr. Labzin, en lugar de desencadenar una respuesta protectora para eliminar el virus, estas células no infectadas llamadas macrófagos detectan daños y muerte en las células vecinas y desencadenan una fuerte respuesta inflamatoria.

«Se produce un desequilibrio en la respuesta inmunitaria porque la mayoría de los macrófagos no están infectados por el virus», explica el Dr. Labzin.

«Acabamos con demasiadas células inmunitarias que acuden al lugar de la infección y causan muchos daños colaterales: demasiada inflamación y poca lucha contra el virus».

«Es un arma de doble filo para el organismo: el sistema inmunitario que ataca una enfermedad infecciosa en una fase temprana es protector, pero cuando es prolongado o excesivo, puede provocar una inflamación crónica».

El equipo de investigación del IMB está estudiando cómo actuar selectivamente sobre los macrófagos sin comprometer la capacidad del organismo para luchar contra el virus, con el fin de reducir la incidencia de la COVID grave.

En la actualidad se administran antiinflamatorios a los pacientes hospitalizados por COVID-19 después de que el virus haya alcanzado su pico máximo, para calmar la respuesta inmunitaria hiperactiva, pero los fármacos hacen que los pacientes sean susceptibles a infecciones secundarias.

Con los nuevos conocimientos sobre el funcionamiento de los macrófagos, los investigadores pretenden diseñar antiinflamatorios que puedan administrarse antes para evitar que la inflamación se descontrole.

Según la profesora Kate Schroder, conocer mejor la biología fundamental del sistema inmunitario nos ayudará a combatir mejor las infecciones.

«Tenemos vacunas y antivirales para luchar contra el COVID-19, pero el virus sigue mutando, así que ésta es una forma de prepararnos para el futuro contra nuevas variantes y también contra futuras pandemias e infecciones».

Más información: Larisa I. Labzin et al. (2023). Macrophage ACE2 is necessary for SARS-CoV-2 replication and subsequent cytokine responses that restrict continued virion release. Science Signaling. https://www.science.org/doi/10.1126/scisignal.abq1366

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