Existe una masculinización del metabolismo intermedio en pacientes con síndrome de ovario poliquístico.

El síndrome de ovario poliquístico (SOP) es el trastorno endocrino-reproductivo más frecuente en mujeres premenopáusicas y se asocia a resistencia a la insulina, a la obesidad y a problemas de salud cardiometabólicos. Ahora, dos trabajos del Hospital Ramón y Cajal – IRYCIS y el área de Diabetes y Enfermedades Metabólicas Asociadas del CIBER (CIBERDEM) estudian la hipótesis de que el exceso de andrógenos en las mujeres está relacionado con cómo su cuerpo responde a los procesos metabólicos, tanto en ayunas como después de ingerir alimentos de diversa composición nutricional; y cómo esta respuesta puede estar influenciada por la obesidad.

El primer estudio del Hospital Ramón y Cajal- IRYCIS, ‘Serum metabolomics profiling by proton nuclear magnetic resonance spectroscopy reveals sexual dimorphism and masculinization of intermediate metabolism in women with polycystic ovary syndrome (PCOS)’, liderado por Héctor Escobar Morreale y Mª Ángeles Martínez-García, muestra que el perfil metabolómico en sangre es diferente en hombres y mujeres. Además, revela que existe una masculinización del metabolismo intermediario en mujeres con síndrome de ovario poliquístico.

En esta investigación participaron 53 adultos jóvenes. Mujeres con síndrome de ovario poliquístico, que se caracterizan por presentar una clínica y/o bioquímica de exceso androgénico y disfunción ovulatoria. Así como mujeres sin hiperandrogenismo y con ciclos menstruales regulares, y hombres sanos. La mitad de los sujetos de cada grupo presentaba obesidad. A partir del suero de muestras de sangre obtenidas en ayunas se identificaron 36 metabolitos de bajo peso molecular. Todo ello mediante espectroscopía de resonancia magnética nuclear de protones. Los resultados revelaron que el impacto negativo de la obesidad en el perfil metabolómico se limitó a las mujeres, con o sin el síndrome. Los hombres obesos no mostraron un deterioro adicional en comparación con los varones sin obesidad.

Respuesta diferente ante la ingesta de nutrientes

Por otra parte, el estudio ‘Serum metabolomics profiling by proton nuclear magnetic resonance spectrometry of the response to single oral macronutrient challenges in women with polycystic ovary syndrome (PCOS) compared with male and female controls’, llevado a cabo por el mismo equipo de investigadores, ha ahondado en las diferencias entre sexos en la respuesta postprandial tras la ingesta de diferentes macronutrientes (glucosa, proteínas y lípidos).

De acuerdo con los resultados del análisis del perfil metabolómico, las diferencias en los procesos metabólicos parecen estar impulsadas por los efectos de la insulina después de las comidas. Especialmente la obesidad, y en menor medida el síndrome de ovario poliquístico, ejercen un papel modulador, probablemente derivado de la resistencia a la insulina.

“Que nuestro cuerpo responda de manera diferente a las comidas dependiendo de si somos hombres o mujeres se debe principalmente a cómo la insulina actúa después de comer, especialmente si tenemos sobrepeso”, explica Manuel Luque Ramírez, investigador del Hospital Ramón y Cajal-IRYCIS y CIBERDEM. Además, concluye que “la obesidad puede afectar a nuestra capacidad de adaptarnos y procesar diferentes tipos de alimentos, pero también el sexo y las hormonas sexuales juegan un papel importante en cómo nuestro organismo regula el metabolismo tras su ingestión”.

Ver más información:  Escobar-Morreale HF, Martínez-García MÁ, Insenser M, Cañellas N, Correig X,  Luque Ramírez M.  Serum metabolomics profiling by proton nuclear magnetic resonance spectroscopy reveals sexual dimorphism and masculinization of intermediate metabolism in women with polycystic ovary syndrome (PCOS). Biol Sex Differ[Internet].2023[citado 4 dic 2023]; 14(21). https://doi.org/10.1186/s13293-023-00507-w

6 diciembre 2023 | Fuentes: Gaceta Médica| Tomado de |Investigación

La Organización Panamericana de la Salud (OPS), a través de su subdirectora, la doctora Rhonda Sealey-Thomas, calificó este lunes como ‘día histórico’ la jornada que la COP28 de Dubái dedicó ayer a los problemas relacionados entre clima y salud, así como la iniciativa que sitúa esta materia en el centro de la acción climática. Un total de 123 países, entre los que se encuentran potencias como Estados Unidos, la Unión Europea o Japón pero no las dos naciones más pobladas del mundo, China e India, firmaron la Declaración de Clima y Salud de la COP28, por la cual reconocen que hay que reducir emisiones y contaminación para mitigar los efectos del cambio climático en la salud de las personas.

De esta forma, Sealy-Thomas urgió a apoyar a los gobiernos a adaptar sus sistemas de salud a las nuevas enfermedades o al incremento de las mismas, en un camino en el que considera que se debe trabajar bajo ‘principios de solidaridad’ en los que todos los países se ayuden entre ellos para lograr los avances.

En un panel organizado por el Banco Interamericano de Desarrollo, la viceministra de Salud de Panamá, Ivette Berrío, advirtió que en su país están sufriendo un aumento de casos de dengue y malaria, derivados del incremento de la población de mosquitos por el calentamiento global. ‘Por décadas hemos sido referentes en el control de esta plaga, pero en el último año se ha disparado en tres regiones del país. Así que hemos tenido que reactivar esos programas que habíamos descuidado por el enfoque del COVID-19′, reconoció Berrío.

Además, consideró necesario que, para atajar estos problemas, deben tener el apoyo financiero de entidades internacionales que conozcan las particularidades de la región; sumado a un enfoque multisectorial que tenga en cuenta diversos aspectos como políticas sociales, económicas, medioambientales y, por supuesto, sanitarias. Por último, la investigadora de la revista especializada The Lancet, Stella Hartinger, reveló que los efectos del cambio climático están acelerando ‘desproporcionadamente’ las consecuencias en ‘poblaciones vulnerables de Suramérica’, donde se espera que el incremento de enfermedades derivadas del clima sean un 35 % más en la próxima década.

6 diciembre 2023|Fuente: EFE| Tomado de la Selección Temática sobre Medicina de Prensa Latina. Copyright 2019. Agencia Informativa Latinoamericana Prensa Latina S.A.

La mayoría de las oncoproteínas humanas pertenecen a una clase de proteínas llamadas “factores de transcripción”, pero hasta ahora no se había conseguido diseñar medicamentos para bloquear o amplificar su efecto.

Un equipo internacional de investigadores, liderado por el IRB Barcelona, ha descubierto un nuevo enfoque para dirigirse al receptor de andrógenos, un factor de transcripción clave en el cáncer de próstata, basado en su propensión a formar condensados.

Los resultados descritos en esta publicación sentaron las bases para la creación de Nuage Therapeutics, spin-off de IRB Barcelona e ICREA.

Los resultados se publican en Nature Structural & Molecular Biology.

Barcelona, 4 de diciembre de 2023 – Los factores de transcripción son proteínas reguladoras que se unen al ADN, activan o desactivan genes y controlan la velocidad a la que se transcribe el ADN en ARN mensajero, necesario para la síntesis de proteínas. Debido a su papel central en el control de la formación de nuevas proteínas, muchas enfermedades pueden atribuirse a factores de transcripción desregulados.

Inhibir su actividad, especialmente en el cáncer, ofrece un potencial terapéutico, pero muchos factores de transcripción esconden un as bajo la manga. Sus dominios de activación son intrínsecamente desordenados, lo que significa que carecen de una estructura tridimensional clara. La falta de una estructura 3D estable hace prácticamente imposible diseñar medicamentos que se unan a los dominios de activación.

Un equipo liderado por los investigadores del IRB Barcelona, Dr. Xavier Salvatella (Profesor de Investigación ICREA) y Dr. Antoni Riera (Profesor de la Universidad de Barcelona), y por el Dr. Denes Hnisz del Instituto Max Planck de Genética Molecular, y la Dra. Marianne D. Sadar del BC Cancer (Universidad de British Columbia, Canadá) se centró en la tendencia de las proteínas intrínsecamente desordenadas a formar condensados moleculares. Descubrieron que los mecanismos involucrados en la condensación podrían ser utilizados para inhibir la actividad del receptor de andrógenos en el cáncer de próstata.

«La lógica que hemos seguido para optimizar un inhibidor del receptor de andrógenos podría ser explotada para inhibir otros factores de transcripción, lo que abre nuevas posibilidades para abordar necesidades médicas no cubiertas», explica el Dr. Salvatella, jefe del laboratorio de Biofísica Molecular del IRB Barcelona.

Los condensados, un nuevo enfoque para dirigirse a los factores de transcripción

En el microscopio, los condensados moleculares parecen manchas de proteína flotando en agua. Los condensados se forman en un proceso llamado “separación de fases líquido-líquido”, similar a cómo las gotas de aceite se fusionan cuando se mezclan en agua.

«Habíamos observado anteriormente que el receptor de andrógenos forma condensados moleculares cuando se agrega incluso una pequeña cantidad de una molécula activadora, como la testosterona, a las células», explica el Dr. Shaon Basu, actualmente biólogo computacional en Charité en Berlín, y uno de los primeros autores del estudio junto con la Dra. Paula Martínez-Cristóbal del IRB Barcelona.

Los científicos plantearon la hipótesis de que podría haber una conexión entre la activación del receptor de andrógenos y su propensión a formar condensados. En el laboratorio del Dr. Salvatella, se utilizaron técnicas de resonancia magnética nuclear para identificar varios fragmentos cortos dentro del dominio de activación intrínsecamente desordenado que son esenciales para la separación de fases.

Además, estos fragmentos cortos resultaron ser también necesarios para la función de activación génica del receptor. «Descubrimos secuencias cortas en el dominio de activación que tienden a estar desordenadas cuando la proteína es soluble, y sorprendentemente, estas regiones parecen formar hélices más estables cuando la proteína se concentra en condensados», añade el Dr. Hnisz. Las hélices cortas crean puntos de unión transitoria que pueden ser el objetivo de inhibidores cuando, el receptor está en forma de condensados.

 Mejora de los compuestos para el tratamiento del cáncer de próstata

Trabajando con los laboratorios del Dr. Antoni Riera y la Dra. Marianne Sadar, el equipo mejoró un inhibidor experimental de molécula pequeña para adaptarse casi perfectamente a estos puntos transitorios. Luego, probaron en modelos celulares y de ratones si estos cambios aumentarían la eficacia en una forma agresiva y en una etapa avanzada de cáncer de próstata.

«Modificamos las características químicas del compuesto para que coincidan con las características de la condensación del receptor de andrógenos, lo que resultó en un aumento diez veces mayor en la potencia de la molécula en el cáncer de próstata resistente a la castración», explica la Dra. Paula Martínez-Cristóbal, también primera autora del estudio. «Esto es realmente importante, porque el cáncer de próstata resistente a la castración es extremadamente agresivo y es resistente a los tratamientos actuales», añade.

Sin embargo, los autores coinciden en que se necesita más investigación antes de que estos hallazgos se traduzcan en terapias nuevas y seguras. El equipo espera que los mecanismos básicos que han descubierto puedan aplicarse a otros factores de transcripción, abriendo la puerta a dirigirse a estas importantes moléculas en muchas enfermedades. «Creemos que la idea de que ciertas secuencias dentro de los dominios de proteínas intrínsecamente desordenadas adopten una estructura transitoria estable en forma de condensados es probablemente generalizable a otros factores de transcripción», concluye el Dr. Hnisz.

 La empresa biotecnológica Nuage Therapeutics

Fundada por el Dr. Xavier Salvatella, el Dr. Mateusz Biesaga, Denes Hnisz y la Dra. Judit Anido, la empresa biotecnológica Nuage Therapeutics desarrolla ensayos de cribado de fármacos dirigidos a proteínas intrínsecamente desordenadas que experimentan condensación biomolecular, proporcionando así nuevos tratamientos para enfermedades que actualmente se consideran difíciles de tratar.

Los hallazgos publicados en Nature Structural & Molecular Biology sentaron las bases para la fundación de esta empresa en septiembre de 2021. El potencial de su ciencia llevó a una ronda de financiación inicial de 12 millones de euros en junio de 2023.

Ver más información: Basu S, Martínez Cristóbal P, Frigolé Vivas M, Pesarrodona M, Lewis M, Szulc E, et al.  Rational optimization of a transcription factor activation domain inhibitor. Nature Structural & Molecular Biology [Internet].2023[citado 4 dic 2023]; DOI 10.1038/s41594-023-01159-5 

6 diciembre 2023|Fuente: EurekAlert| Tomado de | Comunicado de Prensa

Un estudio llevado a cabo por los equipos de Guadalupe Sabio y José Jalife en el Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares de Madrid (CNIC) ha descubierto una nueva vía de señalización que estaría detrás de la aparición de la fibrilación ventricular, un tipo de arritmia cardiaca. El trabajo, que se acaba de publicar en la revista Nature Cardiovascular Research, ofrece nuevas esperanzas para abordar esta afección potencialmente mortal.

La fibrilación ventricular es la principal causa inmediata de muerte súbita cardiaca. Aunque el envejecimiento es uno de los factores de riesgo mejor establecidos para el desarrollo de arritmias cardiacas, los mecanismos detrás de esta conexión han sido esquivos, obstaculizando el desarrollo de tratamientos específicos.

El corazón late de manera regular y coordinada para bombear sangre de manera eficiente a través del cuerpo. Para ello tiene que coordinar la contracción de todas sus células y cada latido tiene que seguir un patrón meticulosamente orquestado. Cuando aparece una arritmia, el ritmo cardiaco se altera, se acelera, se vuelve irregular y es potencialmente mortal.

Estudiando modelos animales, los investigadores del CNIC descubrieron la relación existente entre las proteínas quinasas del estrés p38γ y p38δ y el desarrollo de la fibrilación ventricular, independientemente del sexo.

Este descubrimiento abre nuevas puertas para posibles intervenciones terapéuticas para esta patología.

Los investigadores observaron que la activación de p38γ y p38δ aumentaba en los corazones de ratones envejecidos y aquellos con condiciones genéticas o inducidas por fármacos que predisponen a arritmias, lo que sugería que esta vía tenía un papel crítico en el desarrollo de esta afección.

Según Rafael Romero, primer firmante del artículo e investigador del CNIC, “cuando nos dimos cuenta de que la activación de estas p38 era común en distintas situaciones arritmogénicas, supimos que podían tener un papel clave que había que investigar”.

El estudio exhaustivo de esta vía de señalización reveló que, cuando estas proteínas quinasas se activan, alteran las propiedades eléctricas de los cardiomiocitos, propiciando la aparición de arritmias. Esto sucede por la alteración de unos canales iónicos existentes en las células musculares del corazón responsables de coordinar la contracción celular.

Los investigadores encontraron que p38γ y p38δ fosforilan al receptor de rianodina 2 (RyR2) y a la proteína SAP97 perturbando la localización del canal Kv4.3. En última instancia, estos cambios moleculares resultaron en la aparición de actividad ventricular prematura y una mayor susceptibilidad a la fibrilación ventricular.

Estos hallazgos podrían abrir nuevas perspectivas para la prevención de la fibrilación ventricular sostenida y la protección contra esta grave afección cardíaca, ofreciendo una prometedora diana terapéutica para futuras investigaciones.

Ver más información:  Romero-Becerra R, Cruz FM, Mora A, Lopez JA, Ponce Balbuena D, Allan A, et al. p38γ/δ activation alters cardiac electrical activity and predisposes to ventricular arrhythmia. Nat Cardiovasc Res [Internet].2023[citado 4 dic 2023];. https://doi.org/10.1038/s44161-023-00368-x

6 diciembre 2023 | Fuente: Genotipia| Tomado de | Genética Médica

Zimbabue registró al menos 200 muertes de cólera y 9 000 casos sospechosos desde el pasado septiembre, cuando estalló un brote de esta enfermedad que llevó a decretar el estado de emergencia la semana pasada en la capital, Harare, donde se confirmaron 1 400 contagios, informaron este lunes las autoridades.

El portavoz del Ayuntamiento de Harare, Stanley Gama, explicó a EFE que se han identificado varios factores que contribuyen a la propagación del brote, como el consumo de agua de pozos sin tratar. También mencionó las reuniones públicas, los apretones de manos, la presencia de alcantarillas rotas y el consumo de alimentos cocinados de vendedores sin licencia.

El Tribunal Superior de Zimbabue ordenó hoy al Gobierno del país y a los ministerios de Administración Local y Sanidad que suministren agua potable portátil a los habitantes de Harare para evitar un brote pandémico de cólera. La orden fue dictada por la jueza Mary Zimba Dube a raíz de una solicitud urgente presentada por Wellington Mariga, residente en Harare y en la circunscripción de Kuwadzana.

En su solicitud, Mariga argumentó que la circunscripción de Kuwadzana ha sido una de las más afectadas por el brote de cólera en la provincia de Harare, ya que los residentes no reciben agua de las autoridades municipales. También exigió que el Ayuntamiento de Harare, en colaboración con el Ministerio de Sanidad, proporcionará fuentes de agua a los residentes para complementar su suministro de agua.

Tinashe Shomwe, abogado que representa a Mariga, declaró a EFE que el Tribunal había dado una orden al Ministerio de Sanidad y la administración local para que suministren agua potable a los residentes con efecto inmediato. ‘La jueza señaló que el agua es una cuestión humana básica en nuestra Constitución y que debe estar a disposición de los residentes para salvar vidas’, declaró Shomwe a EFE.

El ministro de Sanidad, Douglas Mombeshora, también declaró a EFE que su departamento acatará la sentencia judicial para proporcionar agua potable y lavabos, ya que los casos de cólera siguen aumentando en la capital. Según Mombeshora, esta enfermedad se ha extendido al menos a 17 distritos del país, pero Harare registra las cifras más elevadas, afectando a residentes en las circunscripciones de Kuwadzana , Budiriro y Glen View. En 2008, Zimbabue sufrió un brote de cólera que mató a 4 000 personas en Harare y a 100 000 en todo el país.

El cólera es una enfermedad diarreica aguda causada por la ingestión de alimentos o agua contaminados con la bacteria ‘Vibrio cholerae’. Según la Organización Mundial de la Salud (OMS), el cólera sigue siendo ‘una amenaza mundial para la salud pública y un indicador de desigualdad y falta de desarrollo’.

6 diciembre 2023|Fuente: EFE| Tomado de la Selección Temática sobre Medicina de Prensa Latina. Copyright 2019. Agencia Informativa Latinoamericana Prensa Latina S.A.

Un estudio publicado en ‘Science‘ y realizado por el descubridor del primer gen del reloj biológico en mamíferos, Joseph Takahashi, ha probado un método experimental usado para prolongar la vida en animales modelo y ha demostrado que la hora a la que se come puede influir en la longevidad.

La investigación de Takahashi muestra que el reloj biológico influye más de lo que se creía en numerosas funciones del organismo, en particular en el metabolismo. Según ha afirmado en una conferencia en el Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO), ‘hay una relación directa entre el reloj biológico y la salud y entenderla a escala molecular permitirá abrir nuevas vías contra el cáncer y otras enfermedades’.

Con respecto a la nueva investigación sobre la relación entre el reloj biológico y la longevidad, Takahashi ha demostrado que la restricción calórica (ingerir menos calorías de manera controlada) es más efectiva si se aplica teniendo en cuenta los ritmos biológicos. En la investigación varios grupos de ratones comieron toda su vida un 30 por ciento menos de lo habitual, pero algunos lo hicieron con restricciones horarias. Los que podían comer en cualquier momento del día fueron un 10 por ciento más longevos; los que comían solo de día vivieron un 20 por ciento más; y los que comían solo de noche, cuando los ratones son más activos, un 35 por ciento más. ‘Esto sorprendió mucho a toda la comunidad de longevidad, porque muestra que la hora en que se come es quizás el factor más importante’, ha afirmado Takahashi.

‘El poder de este experimento es que los animales comen exactamente lo mismo cada día, la única diferencia es el patrón temporal que siguen al hacerlo. Estamos muy emocionados con este resultado’, ha añadido. Así, el investigador ha asegurado que ‘el reloj biológico está en la base de todos los mecanismos del organismo que están relacionados con la longevidad’.

El primer gen relacionado con ritmos circadianos se identificó en la mosca de la fruta -la ‘Drosophila melanogaster’- en los años setenta. Los años siguientes empezó una carrera por encontrar más bases genéticas de relojes circadianos. Takahashi encontró el gen CLOCK en 1997, y poco después BMAl1. Son genes que activan la lectura de otros implicados en ritmos circadianos, de los que se conoce ya una decena. Estos genes interactúan formando un sistema que se sincroniza con el entorno, y su acción influye en miles de otros genes.

Takahashi ha descubierto que alrededor del 10 por ciento de los genes que se expresan en cualquier tejido están sometidos a control circadiano. Muchos son genes implicados en rutas metabólicas y del ciclo celular.

En su investigación con restricción calórica, Takahashi observó que, en el hígado, los patrones de lectura (transcripción) de unos 2 500 genes variaban según los animales comieran de día o de noche. El grupo en que esta lectura de las instrucciones genéticas se desviaba menos de la habitual era el de los ratones más longevos -los que comían solo por la noche, coincidiendo con su periodo natural de actividad.

Los investigadores registraron también una mayor pérdida de peso en este grupo. El grupo de Takahashi quiere ahora investigar si alterar el gen CLOCK tiene efectos sobre la longevidad, y también buscan modular la actividad de este gen mediante un fármaco.

Ver más información: Acosta-Rodríguez V, Rijo Ferreira F, Izumo M, Xu P, Wight Carter M, Takahashi J.  Circadian alignment of early onset caloric restriction promotes longevity in male C57BL/6J mice. Science[Internet]. 2023[citado 4 dic 2023]; 376(6598): 1192-1202. DOI: 10.1126/science.abk0297

6 diciembre 2023|Fuente: Europa Press| Tomado de la Selección Temática sobre Medicina de Prensa Latina. Copyright 2019. Agencia Informativa Latinoamericana Prensa Latina S.A.