La piel, todos lo sabemos, es un importantísimo órgano con el que percibimos, palpamos, el mundo que nos rodea. Gracias a ella sentimos frío o calor, y nos avisa cuando estamos ante un peligro inminente mediante el dolor. Además, la piel nos aísla del medio externo, evitando que perdamos agua y protegiéndonos de lesiones más profundas.

Pero, precisamente en el cumplimiento de estas funciones, la piel se ve a menudo agredida por distintos elementos, desde arañazos hasta cortes o quemaduras. Sabemos que la piel es un órgano con una gran capacidad de curarse, pero no siempre de regenerarse, ya que es frecuente que aparezcan cicatrices al terminar el proceso de curación. Por tanto, es muy deseable contar con agentes que favorezcan la regeneración de la piel.

La melanina cura

Recientemente, científicos de varios centros de investigación han publicado un estudio conjunto en el que se comprueba la gran capacidad de la melanina sintética para favorecer la regeneración de la piel. La melanina es un pigmento natural que fabrica la piel para protegerse, por ejemplo, de la luz solar. Son conocidas sus características de protección y antioxidantes: es capaz de eliminar radicales de oxígeno, secuestrar moléculas dañinas y absorber luz ultravioleta. Pero en muchas ocasiones sería deseable tener más melanina de lo normal en una zona de la piel herida.

Eso es precisamente lo que han estudiado los investigadores. Para empezar, sintetizaron melanina de forma artificial. Con esto obtuvieron nanopartículas de dos tamaños: en torno a 200 nanómetros (partículas SMP Hi) y en torno a 300 nanómetros (SMP Lo).

Después usaron cremas con estas partículas para tratar dos tipos de herida distintas en piel de ratones, unas provocadas con un tratamiento de mostaza de nitrógeno, un compuesto corrosivo; y otras generadas con luz ultravioleta (UV).

Las heridas curan más rápido y se reduce la inflamación

Los resultados sobre la curación de las heridas por mostaza de nitrógeno fueron reveladores. Además de aumentar la velocidad de curación, el aspecto final de la piel fue mejor cuando se usó melanina sintética que cuando no se usó.

Al estudiar el efecto sobre la inflamación local se observó que la melanina sintética reducía la inflamación en la piel y el enrojecimiento.

No solo eso: a más largo plazo se observó que limitaba la activación excesiva de las células inmunes y favorecía un equilibrio adecuado en la producción de ROS (siglas en inglés de especies reactivas de oxígeno). Las ROS, generadas en cantidades correctas, favorecen la regeneración. Sin embargo, producidas en exceso provocan más daño en los tejidos.

Por si esto fuera poco, también se observó que los animales tratados con la melanina sintética presentaban menos activación general del sistema inmune en todo el cuerpo.

La melanina sintética también protege de la luz ultravioleta

Los investigadores quisieron comprobar si la melanina sintética también mejoraba las quemaduras provocadas por luz UV, en un intento de simular las quemaduras por exposición al sol. También en este caso, la cicatrización se vio favorecida por la presencia de melanina sintética.

Los investigadores han encontrado indicios de que la acción positiva de la melanina sintética es debida a varias razones. La primera, una desactivación directa del exceso de ROS en la zona de la herida. La segunda, un aumento de la actividad de una proteína llamada superóxido dismutasa, que también inactiva el exceso de ROS.

En tercer lugar parece que las nanopartículas de melanina podrían ser incorporadas por los macrófagos cercanos. Esto haría que se comportaran de un modo menos propenso a la inflamación, tanto local en la herida como general en todo el cuerpo.

Macrófagos cargados de melanina en la piel.

A más largo plazo (días o incluso semanas), las nanopartículas de melanina sintética parecen favorecer la reconstrucción de la piel. Actúan como pequeños “andamios” que promueven el crecimiento de la piel y evitan las cicatrices.

La melanina sintética como posible terapia en humanos

Pero ¿podemos pensar en aplicar este material en seres humanos? Los científicos ya han realizado un experimento en este sentido. Utilizando muestras de piel sobrantes de otras operaciones, usaron melanina sintética en “heridas” producidas con mostaza de nitrógeno. Los resultados fueron muy positivos, ya que se observó mucha menor muerte de las células de la piel cuando se usó la melanina sintética. En general, la estructura de la piel estuvo mucho menos alterada tras el uso de las nanopartículas de melanina.

La melanina, ya sea natural o sintética, presenta una serie de propiedades fascinantes. Esto la convierte en un material muy interesante para aplicaciones biomédicas: regeneración de tejidos, protección contra distintos tipos de agresiones, terapia fototérmica y fotodinámica contra el cáncer, etc. Con la indiscutible ventaja de que es un material absolutamente compatible con los tejidos del cuerpo, dado que el propio organismo la sintetiza.

Ver más información:  Biyashev D, Siwicka ZE, Onay UV, Demczu M, Xu D, Ernst MK, et al. Topical application of synthetic melanin promotes tissue repair. NPJ Regen Med [Internet].2023[citado 28 nov 2023]; 8(61). https://doi.org/10.1038/s41536-023-00331-1

28 noviembre 2023 | Fuente: Conversation

Este hallazgo puede marcar un hito en el desarrollo de fármacos de nueva generación

En las últimas décadas se ha desarrollado la terapia dirigida con el uso de los primeros fármacos que actúan específicamente contra dianas (causas) moleculares del cáncer, lo que aumenta su eficacia y reduce los efectos secundarios. Muchos de ellos son fármacos que inhiben la acción de enzimas llamadas tirosina-quinasas, y han supuesto un avance significativo en el tratamiento dirigido contra varios tipos de cáncer. Por eso es relevante que el grupo del investigador Iván Plaza-Menacho, del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO), haya descubierto un nuevo mecanismo de activación para la primera tirosina-quinasa conocida, que es también el primer oncogén.

“Hemos descubierto un nuevo paradigma en el mecanismo de acción del primer oncogén identificado, c-Src, con importantes implicaciones en el descubrimiento de fármacos de nueva generación”, explica Plaza-Menacho, jefe del Grupo de Quinasas, Fosforilación de Proteínas y Cáncer del CNIO.    El estudio se publica en Nature Communications.

Un oncogén sobreactivado en los tumores más prevalentes

Las quinasas modifican químicamente otras proteínas agregándoles el grupo químico fosfato, y esa modificación (la fosforilación) actúa como señal química que activa la proliferación celular. Cuando las quinasas funcionan mal las células reciben constantemente la orden de proliferar, dando lugar a la formación de un tumor.

Esta relación entre el cáncer y c-Src se descubrió molecularmente a finales de los años setenta, pero pese al tiempo transcurrido aún no se entiende del todo, y se sigue investigando. El oncogén c-Src aparece sobreactivado en aproximadamente el 50 por ciento de tumores de colon, hígado, pulmón, mama, próstata y páncreas. Lo que desvela el nuevo trabajo es un nuevo mecanismo, inesperado, por el que c-Src puede activarse a sí mismo de forma autónoma mediante la autofosforilación (el proceso por el cual una proteína se fosforila así misma) y provocar cáncer.

El oncogén c-Src aparece sobreactivado en aproximadamente el 50% de tumores de colon, hígado, pulmón, mama, próstata y páncreas

Hasta la fecha se sabía que la función y actividad del oncogén c-Src están controlados por otra proteína quinasa, CSK, que fosforila una tirosina clave en c-Src para inhibir su actividad. Pero los investigadores del CNIO muestran ahora que c-Src, además, “tiene la capacidad de regular de forma autónoma la fosforilación de dicha tirosina clave fosforilándose así misma”, señala Iván Plaza.

Los autores han logrado diseccionar a alta resolución la secuencia de autofosforilación, y también cómo se produce el ensamblaje de la molécula activa que actúa como quinasa, con la molécula que es fosforilada que actúa como substrato.

Nueva diana terapéutica

Existen inhibidores dirigidos contra la actividad de c-Src con aplicaciones terapéuticas. Por ejemplo, dasatinib ha sido aprobado para el tratamiento de pacientes con leucemia mieloide múltiple y leucemia linfocítica aguda. Actualmente hay en curso ensayos clínicos con pacientes de cáncer de mama metastático, cáncer de colon y próstata con inhibidores que actúan sobre la actividad de c-Src con otras quinasas, por ejemplo, bosutinib, bafetinib o saracatinib.

Los nuevos resultados obtenidos por el grupo del CNIO tienen implicaciones importantes en el diseño y búsqueda de nuevos fármacos

Los nuevos resultados obtenidos por el grupo del CNIO “tienen implicaciones importantes en el diseño y búsqueda de fármacos de nueva generación que bloqueen de una manera más específica la función alostérica y no catalítica como substrato de c-Src”, señala Iván Plaza-Menacho. El investigador avanza que “en el futuro queremos determinar la estructura tridimensional de c-Src en su formato completo, y saber cómo se ensambla y con qué moléculas es capaz de interaccionar y regular a nivel celular cuando está hiperfosforilada en cáncer”.

Referencia

Cuesta-Hernández H N, Contreras J, Soriano-Maldonado P, Sánchez Wndelmer J, Yeung W, Martín Hurtado A, et al. An allosteric switch between the activation loop and a c-terminal palindromic phospho-motif controls c-Src function. Nat Commun[Internet].2023[citado 4 nov 2023]; 6548. https://doi.org/10.1038/s41467-023-41890-7

6 noviembre 2023 | Fuente: CNIO| Tomado de Noticias

Los pacientes con anemia de células falciformes podrían tener pronto dos nuevos tratamientos para probar.

El martes, un comité asesor de la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) de EE. UU. evaluará los méritos de una nueva terapia génica para esta dolorosa condición hereditaria, que típicamente afecta a personas afroamericanas.

Se espera que la agencia tome una decisión sobre esa terapia a principios de diciembre, y también planea decidir sobre un segundo nuevo tratamiento antes de fin de año, informó la Associated Press.

El tratamiento que se revisará el martes se basa en la tecnología CRISPR, una herramienta de edición genética. Los inventores de esa herramienta ganaron el Premio Nobel en 2020 por su trabajo, informó la AP.

“Exa-cel”, un tratamiento de única ocasión, es producido por Vertex Pharmaceuticals y CRISPR Therapeutics, y cambia permanentemente el ADN en las células sanguíneas de un paciente.

¿Cómo funciona? Se extraen células madre de la sangre de un paciente, y luego CRISPR desactiva un gen que desencadena el desarrollo de células sanguíneas defectuosas en forma de media luna. Mientras tanto, un medicamento elimina las células productoras de sangre defectuosas en los pacientes, a quienes luego se les devuelven sus propias células madre alteradas.

“Cualquier cosa que pueda ayudar a aliviar a alguien con esta condición del dolor y las múltiples complicaciones de salud es asombroso”, dijo la Dr. Allison King, profesora en la Facultad de Medicina de la Universidad de Washington en St. Louis, a la AP. “Es terriblemente doloroso. Algunas personas dirán que es como ser apuñalado por todas partes”.

El martes, los asesores de la FDA considerarán si se necesita más investigación sobre posibles consecuencias no deseadas de la nueva terapia génica.

En documentos presentados al comité asesor, Vertex dijo que 46 personas recibieron el tratamiento en su estudio. Entre los 30 que tuvieron 18 meses de seguimiento, 29 estuvieron libres de crisis de dolor durante al menos un año y los 30 evitaron ser hospitalizados por crisis de dolor.

Aun así, el panel asesor de la FDA está pidiendo a los expertos externos en terapia génica que discutan la posibilidad de “efectos fuera del blanco”, que son cambios inesperados en el genoma de una persona.

La FDA quisiera determinar si la investigación de la empresa sobre estos posibles efectos ha sido adecuada o si se necesitan más estudios, informó la AP.

La compañía ha propuesto un estudio de seguridad post-aprobación y un etiquetado del producto que señale los posibles riesgos, dijo la AP.

Victoria Gray, quien recibió la terapia génica, compartió su experiencia con los investigadores en una conferencia científica recientemente, diciendo que sintió que “estaba renaciendo” cuando recibió la terapia, informó la AP. Gray había experimentado episodios de dolor terrible desde su infancia.

Ahora, ella está activa con sus hijos y trabaja a tiempo completo.

“Mis hijos ya no tienen miedo de perder a su madre a causa de la enfermedad de células falciformes”, dijo.

La anemia de células falciformes afecta la proteína que transporta oxígeno en los glóbulos rojos. Las células pueden adoptar una forma de media luna debido a una mutación genética. Esto puede bloquear el flujo sanguíneo y causar dolor, daño a los órganos y accidentes cerebrovasculares. La enfermedad afecta a millones de personas en todo el mundo, incluyendo 100,000 en los Estados Unidos.

Ocurre más a menudo en lugares donde la malaria es común, como África y la India. Ser portador del rasgo puede proteger contra la malaria grave.

Los tratamientos estándar incluyen medicamentos y transfusiones de sangre. Un trasplante de médula ósea de un donante compatible sin la enfermedad es la única cura.

La segunda terapia génica para la enfermedad de células falciformes que la FDA considerará está destinada a funcionar haciendo copias funcionales de un gen modificado, informó la AP. Esto ayuda a los glóbulos rojos a producir hemoglobina que no está deformada. Ese tratamiento es producido por Bluebird Bio.

Los precios de las dos terapias génicas no han sido publicados, informó la AP.

Sin embargo, se consideraría rentable una etiqueta de precio de alrededor de $2 millones porque los tratamientos existentes cuestan alrededor de $1.6 millones para las mujeres y $1.7 millones para los hombres desde el nacimiento hasta los 65 años, según investigaciones recientes.

«Pero si lo piensas», dijo King, «¿cuánto vale para alguien sentirse mejor y no estar en dolor y no estar en el hospital todo el tiempo?»

Referencia

Vertex. Exagamglogene autotemcel (exa-cel) for the treatment of sickle cell disease in patients 12 years and older with recurrent vaso-occlusive crises[sponsor briefing document cellular, tissue and gene therapies].2023[citado 2 nov 2023]. Disponible en: https://www.fda.gov/media/173415/download

2 noviembre 2023| Fuente: HealthDay| Tomado de Noticias de Salud

La cardiomiopatía arritmogénica es una enfermedad incurable del músculo cardíaco a la que se atribuyen hasta un 20 por ciento de las muertes súbitas documentadas en atletas.

Un equipo del Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares (CNIC) ha descubierto un posible tratamiento para una enfermedad que causa la muerte de deportistas de élite sin preaviso, la cardiomiopatía arritmogénica, una enfermedad incurable del músculo cardíaco a la que se atribuyen hasta un 20 por ciento de las muertes súbitas documentadas en atletas.

El estudio, dirigido por el doctor Juan A. Bernal, director de la Unidad de Vectores Virales del CNIC, y publicado en la revista ´Nature Communications´, ha descubierto un tratamiento para recuperar la capacidad de contracción del músculo cardíaco en modelos de cardiomiopatía arritmogénica.

Dos componentes patológicos principales caracterizan la cardiomiopatía arritmogénica; por un lado, los problemas de contracción cardíaca, y, por otro, arritmias ventriculares malignas. Como consecuencia, estos pacientes pueden sufrir eventos adversos como sincopes o incluso muerte súbita, frecuentemente asociados a episodios de ejercicio extremo.

Estudiando mutaciones en la proteína Placofilina-2 (PKP2), que provocan esta afección, han descrito por primera vez una función desconocida hasta el momento de la proteína PKP2 que controla la unión funcional de las células musculares del corazón.

Como comenta el investigador responsable de la publicación, Juan A. Bernal, «nuestro trabajo se centra en estudiar el problema muscular del corazón en esta enfermedad. Hacerlo nos ha permitido entender por qué las células musculares del corazón no se contraen adecuadamente y, además, cómo solucionarlo. Entender el funcionamiento de esta patología es esencial para desarrollar nuevos tratamientos inexistentes hasta la fecha».

Hasta el momento se han descrito más de 350 mutaciones en la proteína PKP2, «pero no sabemos cuáles de ellas son patológicas, y si lo son, si serán más o menos agresivas», asegura el investigador del CNIC. Lo que sí sabemos, desde hace unos años, «es que el ejercicio extremo acelera el desarrollo de la enfermedad», como ya demostró el grupo del doctor Bernal hace unos años.

Aunque se está lejos de entender completamente las bases moleculares de esta afección, este trabajo identifica un grupo de mutantes que siempre se asocian con problemas contráctiles graves y que responden al tratamiento farmacológico con un activador de las miosinas reguladoras, el 4-hidroxiacetofenona (4-HAP).

«Los resultados son una prueba de concepto que demuestra que generar un atlas completo de todas las mutaciones de PKP2 y poder categorizar qué pacientes son susceptibles de sufrir un síncope o una muerte súbita, es posible, y que casos como el de Antonio Puerta, podrían ser evitables en el futuro», enfatiza la doctora Nieves García-Quintáns, primera autora de la publicación.

«Nuestro trabajo en busca de tratamientos para esta terrible enfermedad, que se ceba con jóvenes deportistas, no hubiera sido posible sin la aportación público-privada del CNIC, el Ministerio de Ciencia, Innovación y Universidades, la Fundación Bancaria «la Caixa», o la Cátedra Real Madrid-Universidad Europea. Y si cualquier club quiere ficharnos y continuar colaborando con nosotros en estas investigaciones, escuchamos ofertas», añade Bernal.

Referencia

 García-Quintáns N, Sacristán S, Márquez-López C, Sánchez Ramos C, Martinez de Benito F, Siniscalco D, et al. MYH10 activation rescues contractile defects in arrhythmogenic cardiomyopathy (ACM). Nat Commun[Internet].2023[citado 23 oct 2023]; 6461. https://doi.org/10.1038/s41467-023-41981-5

24 octubre 2023| Fuente: IMMedico| Tomado de Noticia Atención Primaria| Cardiología

Se abre la vía para encontrar terapias más eficientes, ya que las actuales implican la aparición de mecanismos de resistencia.

Un equipo de científicos del Centro de Investigación del Cáncer (CSIC-Universidad de Salamanca) y el Instituto de Biomedicina de Sevilla (CSIC-Junta de Andalucía- Universidad de Sevilla) ha identificado nuevas dianas terapéuticas para el tratamiento de tumores de pulmón en los que se encuentra mutado el gen KRAS.

Los resultados, que aparecen publicados en la revista ´Nature Communications´, abren la vía para encontrar terapias más eficientes, ya que las actuales implican la aparición de mecanismos de resistencia.

Los resultados de esta investigación suponen la primera descripción de que la eliminación de una proteína denominada SOS1 puede incrementar el efecto antitumoral en la modulación del microentorno tumoral. «En concreto, hemos descubierto que la eliminación de la proteína SOS1 reduce la actividad de distintos tipos celulares, como los fibroblastos o los macrófagos, que se encuentran en el microentorno tumoral, lo que a su vez incrementa el efecto antitumoral», explica Eugenio Santos, investigador principal del Centro de Investigación del Cáncer (CIC) y del Ciberonc.

El trabajo se ha centrado en el efecto de la eliminación de SOS1/2 en el inicio y el progreso del adenocarcinoma de pulmón con mutación en KRAS. «SOS1 y SOS2 pueden ser potenciales dianas terapéuticas en otros tipos tumorales con la misma mutación, como, por ejemplo, en el cáncer de páncreas y el cáncer colorrectal. Por tanto, este trabajo abre nuevas hipótesis de trabajo para estos tipos de tumores», indica

Fernando Calvo Baltanás, investigador en el laboratorio de Fisiopatología de células madre neurales en el Instituto de Biomedicina de Sevilla (IBiS) y profesor del Departamento de Fisiología Médica y Biofísica de la Universidad de Sevilla.

INHIBIDORES PARA SOS1

En los últimos tres años, al menos tres farmacéuticas han desarrollado inhibidores específicos para la proteína SOS1, e, incluso, alguno de ellos se encuentra en ensayos clínicos en fase I. En este contexto, el grupo de investigación dirigido por Santos dispone de los modelos de ratones de investigación modificados genéticamente que tienen la mutación que inhibe la expresión de la proteína Sos1, además una de sus líneas de investigación principales es el estudio de la función de Sos1 en condiciones fisiológicas y patológicas.

Este trabajo ha demostrado en modelos murinos que eliminar la expresión de SOS1 tiene un efecto antitumoral en ciertos tipos de adenocarcinoma de pulmón. Si los ensayos clínicos avanzan satisfactoriamente, estos compuestos podrían ser evaluados en pacientes que padezcan esta misma patología.

Hasta hace unos años, el dogma establecido era que para el tratamiento de tumores con mutaciones en el oncogén RAS se centraba en la búsqueda de fármacos que actuaran directamente contra RAS o bien contra proteínas que se encuentran activadas por RAS. En este contexto SOS1 y SOS2 no se encuentran en esta posición, sino que son ellas las que activan a RAS, así que, inicialmente inhibir SOS1/2 no debería tener a priori ningún efecto antitumoral.

Sin embargo, trabajos anteriores del grupo demostraron que la eliminación de SOS1 muestra un efecto antitumoral en un tipo de cáncer de piel generado químicamente y que presentaba mutación en HRAS, lo que abría la posibilidad de evaluar esta línea de investigación en otros tipos tumorales con mutaciones en RAS.

Para demostrar esta hipótesis, en este trabajo se han empleado una amplia batería de metodologías que incluyen el empleo de modelos murinos y líneas celulares modificadas genéticamente, el uso de fármacos, la evaluación de distintos parámetros fisiológicos (saturación de oxígeno, electrocardiograma), técnicas de imagen avanzada como la microtomografía computerizada, técnicas de biología molecular como el Elisa, la PCR cuantitativa a tiempo real o el Western-blot o técnicas immunohistoquimicas y de histología, entre otras.

Este estudio ha contado con la financiación de fondos Feder y cuenta con el apoyo del Programa de Apoyo a Planes Estratégicos de Investigación de Estructuras de Investigación de Excelencia de la Junta de Castilla y León (CLC-2017-01) y del programa de excelencia de la Asociación Española Contra el Cáncer Stop Ras Cancers (EPAEC222641CICS).

Referencia

Baltanás FC, García-Navas R, Rodríguez-Ramos P, Calzada N, Cuesta C, Borrajo J, et al. Critical requirement of SOS1 for tumor development and microenvironment modulation in KRASG12D-driven lung adenocarcinoma. Nat Commun[Internet].2023[citado 21 oct 2023]; 14(1): 5856. doi: 10.1038/s41467-023-41583-1.

21 octubre 2023 | Fuente: IMMedico| Tomado de Neumología| Oncología 

Las células madre extraídas de la médula ósea o de la sangre, en forma de trasplante autólogo de células madre hematopoyéticas (TCMHa), pueden ralentizar de forma segura la progresión de la forma más común de la esclerosis múltiple (EM), según un estudio publicado en Journal of Neurology Neurosurgery & Psychiatry.

Los investigadores identificaron a 231 pacientes con EM remitente-recurrente, 174 de los cuales habían sido tratados con TCMHa antes de 2020: en 2004 fue cuando se trató al primero de estos pacientes con TCMHa. Su edad media en el momento del tratamiento era de 31 años, y casi dos tercios (64%) eran mujeres. La eficacia del TCMHa se evaluó analizando los datos recogidos en el registro sueco de EM. Y su seguridad se evaluó examinando las historias clínicas electrónicas de los pacientes durante los 100 días siguientes al procedimiento. Por término medio, los pacientes llevaban más de 3 años con la enfermedad y habían recibido una media de 2 lotes de tratamiento estándar (fármacos modificadores de la enfermedad) antes del TCMHa; 23 no habían recibido ningún tratamiento. Alrededor de casi 3 años, de media, después de someterse a un TCMHa, 20 pacientes (11%) recibieron un fármaco modificador de la enfermedad.

Este estudio demostró que no había indicios de actividad de la enfermedad en casi 3 de cada 4 (73%) de las personas tratadas después de 5 años y en casi dos tercios (65%) después de 10 años. Entre los 149 pacientes con EM que presentaban alguna discapacidad al principio, más de la mitad (54%; 80) mejoraron, algo más de un tercio (37%; 55) permanecieron estables y alrededor de 1 de cada 10 (9%;14) empeoraron. La tasa de recaída anualizada fue de 1,7 el año anterior al TCMH y de 0,035 durante el periodo de seguimiento, que fue de 5,5 años de media. Dicho de otro modo, por término medio, un paciente tuvo 1,7 recaídas en el año anterior al tratamiento con TCMHa, y 1 recaída cada treinta años después del tratamiento con TCMHa.

Referencia

Silfverberg T, Zjukovskaja C, Ljungman P, Nahimi A, Ahlstrand E, Dreimane A, et al. Haematopoietic stem cell transplantation for treatment of relapsing-remitting multiple sclerosis in Sweden: an observational cohort study. J Neurol Neurosurg Psychiatry [Internet]. 2023[citado 29 sep 2023]; 331864. doi: 10.1136/jnnp-2023-331864. Epub ahead of print. PMID: 37748927.

23 septiembre |Fuente: Neurologia.com| Tomado de Noticia