Las terapias dirigidas con anticuerpos monoclonales inmunoconjugados son un avance muy importante de los últimos años en el cáncer de mama HER2-positivo. Una de las novedades más recientes es la extensión de esta estrategia a un nuevo subtipo terapéutico, los tumores HER2 low.

La reciente celebración en Sevilla del Simposio Internacional de Geicam, grupo español de investigación en cáncer de mama constituido por más de 900 expertos de más de 200 centros, ha servido para anticipar los avances que pueden llegar en los próximos años, a partir de las estrategias y productos más prometedores en desarrollo.

Los anticuerpos conjugados (ADC) actúan como bombas inteligentes contra las células tumorales del cáncer de mama, lo que supone «un avance muy importante» para pacientes con este tumor, especialmente en enfermedad metastásica, según explica Emilio Alba, director de la UGCI de Oncología Médica de los Hospitales Regional y Clínico de Málaga.

Liberación muy selectiva

Los ADC se componen de tres elementos: un anticuerpo monoclonal, un fármaco citotóxico y un conector químico que los une para llevar el agente citotóxico a la célula diana, «de modo que transportan de forma muy selectiva la quimioterapia a las células tumorales que expresan un determinado receptor para ese anticuerpo», señala Ángel Guerrero, oncólogo del Instituto Valenciano de Oncología (IVO).

Así se logra descargar sobre el tumor una concentración elevada del quimioterápico, preservando las células sanas, añade Alba.

Los ADC han demostrado un impacto significativo en la mejora de los resultados en el subtipo HER2-positivo. Este tipo de cáncer, que está relacionado con la amplificación del gen HER2, representa aproximadamente el 15% del total de casos de cáncer de mama.

Uno de estos ADC es trastuzumab deruxtecan ligado a exatecan, un inhibidor de topoisomerasa con el que se mejoran los resultados frente a terapia convencional en cáncer de mama HER2-positivo «en pacientes resistentes a las terapias convencionales», indica Emilio Alba. «Estamos viendo respuestas mantenidas a las que no estábamos acostumbrados, con un incremento de la supervivencia global», añade Guerrero.

En estos casos, la respuesta con el anticuerpo conjugado es superior a la del anticuerpo simple trastuzumab más quimioterapia convencional, y cuyos resultados durante años han sido superiores al estándar de entonces.

Otra reciente novedad es la aprobación de trastuzumab deruxtecan también para tumores denominados HER2 low, un subgrupo terapéutico recientemente definido, caracterizado por presentar niveles bajos de expresión de la proteína HER2, lo que no permite clasificarlos como HER2-positivos. En este subtipo, trastuzumab más deruxtecan consigue resultados no tan llamativos como en los tumores que sobrexpresan claramente el marcador HER2 contra el que va dirigido, pero sí superiores a la quimioterapia convencional, «con lo que puede ser una alternativa a esta cuando se han agotado las opciones de hormonoterapia», explica Guerrero.

Opción para los triple negativos

Otro anticuerpo inmunoconjugado ya aprobado es sacituzumab govitecan, un anti-Trop-2, ligado también a un inhibidor de topoisomerasa y que está dando buenos resultados en tumores triple negativos, que constituyen el 15% de los tumores de mama. «En pacientes pretratadas y en segunda línea, los resultados son mejores que con cualquier otro tratamiento».

Actualmente, hay varios ensayos en marcha para estudiar los beneficios de los anticuerpos conjugados en estadios más iniciales de la enfermedad y los expertos están convencidos de que los resultados serán positivos, «y los podremos ir incorporando en tramos más tempranos», señala Guerrero. Además, se estudian nuevos anticuerpos monoclonales conjugados que pueden remover el abordaje del cáncer de mama en los próximos años.

Por otra parte, se ha analizado el papel de los biomarcadores en el contexto de las terapias dirigidas, entre los que se encuentran los ya clásicos -el receptor estrogénico, el receptor de progesterona y el HER2- y a los que se están incorporando algunos más recientes, como la mutación en PI3K, que permite seleccionar a pacientes candidatas a terapia específica frente a este receptor, explica Alba.

Otro biomarcador es la mutación del receptor estrogénico ESR1 que confiere resistencia al tratamiento hormonal con inhibidores de aromatasa, de modo que las pacientes que presentan esta mutación serían candidatas a tratamiento alternativo con nuevos fármacos que degradan el receptor estrogénico, indica este especialista.

Estratificar el riesgo

Grandes expectativas despierta también la biopsia líquida para estratificar el riesgo de las pacientes, actuar antes de que se manifiesten algunos síntomas y evaluar la eficacia de las terapias implementadas.

Junto a los inmunoanticuerpos, el grupo de fármacos que más alegrías está dando en el abordaje del cáncer de mama son los inhibidores de CDK4/6 que, según dos estudios recientes, pueden jugar un papel importante no solo en el abordaje del cáncer metastásico sino también en estadios más iniciales.

Estos fármacos se están ensayando en el tratamiento de tumores luminales, es decir, que presentan receptores de estrógenos pero no receptores de HER2, para prevenir recidivas, según explica Miguel Martín, jefe del Servicio de Oncología Médica del Hospital Gregorio Marañón, de Madrid, y presidente de Geicam.

Uno de estos fármacos es abemaciclib, que ha demostrado en ensayos «una disminución importante del riesgo de recaída en pacientes con ganglios axilares positivos en un número de cuatro o más o bien un número inferior pero con otras características adicionales de agresividad en el tumor, añadido a tratamiento quirúrgico y terapia hormonal, en comparación con el grupo que no recibió este inhibidor de CDK4/6″, añade.

Otro compuesto en ensayo es ribociclib, probado en pacientes con un riesgo menor y, según los datos ofrecidos hasta ahora, con resultados positivos. «Habrá que ver cuando se presenten los resultados concretos si son superiores, similares o inferiores a ademaciclib», afirma Martín, quien destaca la expectativa despertada por ambos fármacos para intentar reducir el riesgo de recaída en enfermas luminales de alto riesgo, que actualmente se sitúa entre el 30 y el 40% en pacientes que reciben quimioterapia y terapia hormonal estándar.

Abril 30/2023 (Diario Médico) – Tomado de Oncología-cáncer de mama  Copyright Junio 2018 Unidad Editorial Revistas, S.L.U. Todos los derechos reservados.

El uso de linfocitos obtenidos del paciente para potenciar su capacidad de lucha contra el cáncer ha irrumpido con éxito en el tratamiento de ciertas neoplasias de la sangre con las células CAR-T, éxito cuya replicación se busca en los tumores sólidos con estrategias como las que utilizan los llamados linfocitos infiltrantes de tumor (TIL).

El trabajo de un grupo de investigadores del Cima Universidad de Navarra, en colaboración con científicos del Instituto de Biología y Medicina Experimental de Buenos Aires (Ibyme-Conicet), en Argentina, aporta una nueva pista para que este tipo de modalidades de inmunoterapia celular alcance nuevas cotas de eficacia.

En un trabajo que acaba de publicarse en Cell Reports Medicine, estos científicos han demostrado en modelo experimental que la potencia antitumoral de los linfocitos crece cuando se les modifica mediante ARN mensajeros para que generen dos moléculas específicas a la vez.

“En este trabajo hemos demostrado que los resultados terapéuticos de esta inmunoterapia aumentan notablemente si los linfocitos están transferidos mediante ARN mensajeros (mARNs) para que produzcan simultáneamente IL12 e IL18. Esta combinación sinérgica aumenta la eficacia antitumoral”, apunta Ignacio Melero, codirector del Programa de Inmunología e Inmunoterapia del Cima, integrado en el Cancer Center Clínica Universidad de Navarra, y autor senior del estudio.

Además, el estudio confirma que la terapia mediante transferencia de linfocitos es más eficaz si se administra por vía intratumoral y repetidamente.

Una de las novedades de este estudio es que descubre tres mecanismos moleculares que determinan el fuerte efecto sinérgico y que, además, explican su potente eficacia.

Uno de ellos, desvelado en colaboración con Gabriel Rabinovich -referente internacional en la aplicación de la glicobiología a la inmunoterapia- y Karina Mariño, es la capacidad de las células para adquirir unos ligandos que les vinculan con más eficiencia a las células que conforman los vasos sanguíneos tumorales.

“Este proceso permite que los linfocitos migren con mayor eficacia al interior de las metástasis tumorales a las que así pueden reconocer y destruir. El mecanismo viene determinado por la presencia de azúcares modificados en las proteínas de membrana del linfocito, que actúan como ligandos para receptores de las células de la superficie de los vasos sanguíneos del tumor”, apunta Irene Olivera, investigadora del Cima y primera firmante del estudio.

Abril 30/2023 (Diario Médico) – Tomado de Oncología – En modelo animal Copyright Junio 2018 Unidad Editorial Revistas, S.L.U. Todos los derechos reservados.

Un nuevo estudio ha identificado posibles agentes antivirales de amplio espectro que pueden dirigirse contra múltiples familias de virus de ARN que siguen representando una importante amenaza para futuras pandemias. El estudio, dirigido por Gustavo García Jr. en el Departamento de Farmacología Molecular y Médica de la UCLA, analizó una biblioteca de agonistas inmunitarios innatos que actúan sobre receptores de reconocimiento de patógenos y halló varios agentes prometedores, entre ellos uno que mostraba una potente actividad antivírica contra miembros de familias virales de ARN.

La actual pandemia de SRAS-CoV-2, que se ha cobrado casi siete millones de vidas en todo el mundo desde su inicio, ha puesto de manifiesto la vulnerabilidad de la sociedad humana ante un brote a gran escala de patógenos emergentes. Sin poder predecir con exactitud qué desencadenará la próxima pandemia, los autores afirman que las epidemias recientes, así como el cambio climático global y la naturaleza en continua evolución del genoma del ARN, indican que los arbovirus, virus propagados por artrópodos como los mosquitos, son los principales candidatos. Entre ellos se encuentran el virus Chikungunya (CHIKV), el virus del dengue, el virus del Nilo Occidental y el virus Zika. Los investigadores afirman: «Dado su potencial epidémico ya demostrado, encontrar tratamientos eficaces de amplio espectro contra estos virus es de suma importancia, ya que se convierten en agentes potenciales de pandemias».

En su nuevo estudio, publicado en Cell Reports Medicine, los investigadores descubrieron que varios antivirales inhibían estos arbovirus en distintos grados. «Los agentes antivirales más potentes y de mayor espectro identificados en el estudio fueron los agonistas STING dinucleótidos cíclicos (CDN), que también resultan prometedores para desencadenar una defensa inmunitaria contra el cáncer», afirma el autor principal Vaithi Arumugaswami, profesor asociado del Departamento de Farmacología Molecular y Médica de la UCLA.

«Una sólida respuesta antiviral del huésped inducida por una dosis única del agonista de STING cAIMP es eficaz para prevenir y mitigar la artritis viral debilitante causada por el virus Chikungunya en un modelo de ratón. Se trata de una modalidad de tratamiento muy prometedora, ya que las personas afectadas por el virus Chikungunya sufren artritis vírica años y décadas después de la infección inicial», añadió Arumugaswami.

«A nivel molecular, el CHIKV contribuye a fuertes desequilibrios transcripcionales (y químicos) en las células cutáneas infectadas (fibroblastos) en comparación con el virus del Nilo Occidental y el virus ZIKA, lo que refleja una posible diferencia en los mecanismos de lesión mediada por virus (patogénesis de la enfermedad) por parte de virus que pertenecen a familias diferentes a pesar de ser todos ellos virus transmitidos por mosquitos», afirmó el autor principal Arunachalam Ramaiah, científico principal del Departamento de Salud de la ciudad de Milwaukee.

«El estudio de los cambios transcripcionales en las células huésped revela que el tratamiento con CAIMP rescata (revierte) a las células del efecto nocivo de la desregulación de las vías de reparación celular, inmunitarias y metabólicas inducida por el CHIKV», añadió Ramaiah.

El estudio concluye que los agonistas de STING mostraron actividad antivírica de amplio espectro contra virus respiratorios y transmitidos por artrópodos, incluidos el SARS-CoV-2 y el enterovirus D68 en modelos de cultivo celular.

García señala: «El siguiente paso es desarrollar estos antivirales de amplio espectro en combinación con otros antivirales existentes y que estén disponibles en caso de futuros brotes de enfermedades respiratorias y arbovirales.»

Abril 28/2023 (MedicalXpress) – Tomado de Diseases, Conditions, Syndromes – Immunology  Copyright Medical Xpress 2011 – 2023 powered by Science X Network

Investigadores de la Universidad Metropolitana de Tokio han desarrollado una forma de cartografiar la distribución de la carnitina en las células musculares esqueléticas. La carnitina es un pequeño compuesto que ayuda a transportar ácidos grasos y a reducir los subproductos metabólicos. Descubrieron que las fibras musculares de tipo lento eran las que más contenían, y que la actividad provocaba rápidamente aumentos de acetilcarnitina, un producto de la respuesta inmediata de la carnitina contenida en la célula. Su técnica promete nuevos conocimientos sobre el funcionamiento de las células musculares.

Nuestros músculos necesitan energía para funcionar. Gran parte de esta energía se produce en las mitocondrias del interior de las células, donde los ácidos grasos se convierten en trifosfato de adenosina (ATP), la sustancia química que alimenta la gran variedad de reacciones que ayudan a nuestro organismo a funcionar. A ello contribuye un pequeño compuesto llamado carnitina, que ayuda a transportar los ácidos grasos a las mitocondrias. También es responsable de reducir los niveles de subproductos de la reacción, en concreto el acetil CoA (coenzima A), que puede ser tóxico en altas concentraciones. La carnitina se une a la acetil CoA y se convierte en acetil-carnitina, asegurando que el metabolismo en nuestras células funcione a la perfección. Sin embargo, el lugar exacto donde reside la carnitina en las células de las fibras musculares y cómo cambian esos niveles con el tiempo ha seguido siendo difícil de estudiar debido a la dificultad de etiquetarla de forma que ayude a diferenciar qué cantidad reside dónde y cómo cambia.

Ahora, un equipo de investigadores dirigido por el profesor adjunto Yasuro Furuichi ha ideado una forma de estudiar la distribución de la carnitina en las células de las fibras musculares y cómo cambia durante los procesos metabólicos. Utilizaron una versión de la carnitina a la que se había sustituido parte de su hidrógeno por deuterio, lo que le daba una señal distintiva cuando se estudiaba mediante espectrometría de masas. Las células de fibras musculares de ratón tratadas con esta carnitina deuterada se congelaron rápidamente y se cortaron en secciones ultrafinas antes de someterlas a una forma de obtención de imágenes en la que las distintas partes de la sección podían someterse por separado a espectrometría de masas, lo que proporcionaba información detallada sobre qué tipo de compuestos residían en cada lugar.

En primer lugar, el equipo descubrió que había una mayor concentración de carnitina en las fibras musculares de «tipo lento», fibras responsables de la fuerza sostenida durante periodos de tiempo más largos que las fibras de «tipo rápido». Esto se debe a que las fibras de tipo lento contienen más mitocondrias. Además, aplicaron estimulación eléctrica a las fibras para simular la contracción muscular [A1] antes de tomar los datos. Encontraron una captación significativamente elevada de carnitina en las fibras, así como un nivel elevado de acetilcarnitina. Es importante destacar que esto demuestra que la carnitina contenida en las células responde muy rápidamente a medida que las células aumentan su actividad.

El nuevo método del equipo arroja luz sobre un nivel de detalle hasta ahora inaccesible en relación con los procesos bioquímicos que contribuyen al funcionamiento de los músculos. La carnitina es un suplemento dietético muy popular, pero su impacto en el bienestar muscular es objeto de debate. La medición cuantitativa de cómo se absorbe, localiza y metaboliza en las células promete arrojar luz sobre la eficacia de las terapias.

Abril 29/2023 (EurekaAlerts!) – Tomado de News Realeses  Copyright 2023 by the American Association for the Advancement of Science (AAAS)

Comprender el significado de las interacciones sociales es una importante habilidad humana que se basa en descifrar distintos tipos de información social. Por ejemplo, percibir información corporal y facial, y comprender las intenciones de los demás. Gracias a una amplia experiencia social, los adultos pueden comprender escenarios sociales complejos con relativa facilidad. En cambio, los niños deben aprender a dominar habilidades sociales complejas, y entender cómo se consigue es un objetivo importante para la psicología del desarrollo y la neurociencia.

Una reciente colaboración entre investigadores de la Universidad de Bangor (Kami Koldewyn) y la Universidad de Coimbra (Portugal) (Jorge Almeida; Jon Walbrin -antes Universidad de Bangor-) revela una sorprendente diferencia cerebral entre adultos y niños que podría explicar las diferencias evolutivas en la comprensión de las interacciones sociales.

El estudio de imagen magnética funcional -publicado recientemente en la revista Journal of Neuroscience- consistió en escanear el cerebro de niños (de 6 a 12 años) y adultos (mayores de 18) mientras veían breves vídeos de dos figuras humanas interactuando. Se midieron las respuestas de activación en el surco temporal superior (STS), una zona del cerebro que interviene en el procesamiento visual de las interacciones sociales, y se combinaron con medidas de conectividad con otras partes del cerebro.

Los resultados muestran que, en los adultos, la activación de las interacciones sociales en el STS está relacionada con la conectividad de las áreas cerebrales implicadas en el procesamiento de la información corporal estática y dinámica; sin embargo, en los niños, la activación del STS está relacionada con la conectividad de las áreas cerebrales implicadas en la formulación de juicios sociales más profundos sobre los pensamientos y creencias ocultos de otras personas (un proceso conocido como «mentalización»).

Jon Walbrin, autor principal, explica: «La mayoría de los estudios anteriores sobre neurociencia social se han centrado en medir las respuestas a otras personas como individuos. Pero en los últimos tiempos ha aumentado el interés por comprender las respuestas cerebrales ante los demás en el contexto de las interacciones sociales. Sin embargo, actualmente se sabe muy poco sobre cómo se desarrollan dichas respuestas durante la infancia.»

«Estos resultados sugieren que los niños y los adultos podrían emplear estrategias diferentes para la comprensión de las interacciones: Los adultos se basan más en información observable y corporal, mientras que los niños -con menos experiencia social- se dedican más a razonar con esfuerzo sobre lo que piensan y sienten los demás durante una interacción. Es probable que esto refleje el proceso de aprender a entender el comportamiento interactivo».

Kami Koldewyn añadió: «Los resultados actuales nos ayudan a comprender mejor cómo cambian a lo largo del desarrollo las redes cerebrales implicadas en la cognición social. La mayoría de los adultos no necesitan pensar para comprender las interacciones sociales; captan lo esencial incluso de los encuentros sociales complejos simplemente a través de la información que puede observarse directamente.»

Abril 28/2023 (MedicalXpress) – Tomado de Neuroscience – Pediatrics  Copyright Medical Xpress 2011 – 2023 powered by Science X Network

Entre el 60 y el 70% de los pacientes con cáncer de colon y recto avanzado reciben quimioterapia basada en el platino, pero la mitad de los tumores tienen la capacidad de generar resistencia en este abordaje.

En este contexto, un estudio en pacientes y modelos preclínicos de cáncer de colon y recto del Instituto Hospital del Mar de Investigaciones Médicas (IMIM-Hospital del Mar), con participación del Instituto de Investigación Sanitaria INCLIVA, el Institut Català d’Oncologia (ICO), el Vall d’Hebron Institut d’Oncologia (VHIO), el Institut de Recerca Biomèdica (IRB) de Barcelona, la Universidad de Oviedo y el CIBER del cáncer (CIBERONC), ha revelado que el oxaliplatino se acumula en las células sanas que rodean las células cancerosas y, como consecuencia, pueden hacer disminuir la sensibilidad del cáncer en el tratamiento.

El trabajo, publicado en la revista Nature Communications, destaca el protagonismo de las células no cancerosas en la respuesta a la terapia y abre la puerta a una estrategia de oncología de precisión basada en la diversidad de mecanismos de sensibilidad y una acción más personalizada.

En este trabajo, que ha contado con el apoyo del Instituto de Salud Carlos III y la Asociación Española Contra el Cáncer (TuMICC project, Junior Clinician Fellowship), los investigadores han analizado muestras de 30 pacientes con cáncer de colon y recto avanzado -antes y después de someterse a quimioterapia-, validando los resultados en modelos de ratón. Para hacerlo, se han utilizado técnicas desarrolladas en el campo de la geología aplicadas a las muestras biológicas.

Según explican Alexandre Calon, jefe del Laboratorio de Investigación traslacional en microambiente tumoral del IMIM-Hospital del Mar y líder del estudio, y Jenniffer Linares, primera autora del estudio y miembro del citado laboratorio, «se analizó la acumulación de platino en tejidos tumorales de pacientes e in vitro, en células cancerosas y sanas derivadas de pacientes».

En concreto, mediante la técnica LA-ICP-MS (Laser Ablation Inductively Coupled Plasma Mass Spectrometry) -utilizada en geología y que permite identificar la localización espacial de diferentes metales, incluido el platino-, «se estudiaron muestras tumorales parafinadas de pacientes con cáncer de colon y recto que recibieron tratamiento con quimioterapia basada en platino». Paralelamente, señalan los investigadores, se realizó ICP-MS (inductively coupled plasma-mass-spectrometry) en células cancerosas y sanas provenientes de tumores de colon para comprobar la absorción de platino al nivel celular.

Con este trabajo, apuntan Linares y Calon, «se ha podido comprobar que el platino se acumula de forma muy destacada en las células sanas que rodean al tumor, en especial en los fibroblastos, las células que contribuyen a la creación de tejidos». Además, esta acumulación se mantiene durante largos periodos de tiempo, «más de dos años después de la finalización del tratamiento».

Dos años posteriores tras el tratamiento 

Tras analizarse muestras de cáncer de colon que habían sido obtenidas en diferentes tiempos después del tratamiento con platino, se observó que el patrón de acumulación de este fármaco en las células sanas se reproducía en todas las muestras analizadas, encontrándose hasta 2 años después de haberse finalizado el tratamiento.

Esta acumulación genera, a su vez, la activación de determinados genes vinculados a una mala respuesta al tratamiento con quimioterapia y a la progresión tumoral, y asociados a la activación de la vía de TGF-β en los fibroblastos, «los cuales una vez activados estimulan a las células tumorales que han sobrevivido a la quimioterapia a progresar de nuevo».

Según Calon, «la activación de los fibroblastos por el oxaliplatino puede generar mecanismos de resistencia a la misma quimioterapia». Respecto a si son los resultados esperados, Linares y Calon apuntan que «por muchos años la investigación de la resistencia a los tratamientos oncológicos se ha enfocado en el estudio de las células cancerosas. El hecho de observar una mayor acumulación del oxaliplatino en células no cancerosas es sorprendente y destaca la importancia de las células sanas que están dentro del tumor, específicamente de los fibroblastos asociados al cáncer, como causantes de la progresión tumoral y la resistencia a la quimioterapia».

Actualmente, no se dispone de marcadores predictivos de respuesta a la quimioterapia en cáncer de colon y recto. Sin embargo, el trabajo ha permitido comprobar que los niveles de otra proteína, la periostina en muestras de pacientes con cáncer de colon son un indicador de actividad de TGF-β en los fibroblastos y funcionan como un buen marcador de resistencia a la quimioterapia basada en platino.

Así, la respuesta a la quimioterapia era mala en aquellas personas en las que los niveles de periostina eran elevados antes de recibir las primeras dosis o en aquellos que eran bajos, pero se disparaban después del tratamiento. Asimismo, se comprobó que en los modelos de ratón que tenían niveles más altos de esta proteína, el tratamiento contra el tumor pierde efectividad.

Linares destaca que «hemos descubierto un mecanismo de resistencia al oxaliplatino y un marcador de esta resistencia en pacientes con cáncer de colon y recto». Un hecho que demuestra, según Calon, que hay que tener en cuenta el entorno del tumor a la hora de desarrollar los tratamientos contra el cáncer. «Las quimioterapias se evalúan en relación con su efectividad sobre las células cancerosas, no sobre las células sanas que forman el microambiente tumoral, que protege al tumor». Para Clara Montagut, jefa de sección de tumores gastrointestinales del Hospital del Mar e investigadora del CiberONC, este estudio es un paso importante para entender por qué el tratamiento de quimioterapia no funciona igual en todos los pacientes con cáncer, y poder prevenir o revertir la resistencia a la quimioterapia.

El siguiente paso crítico será desarrollar estrategias farmacológicas que actúen sobre la célula cancerosa y modulen el microambiente a favor de la eliminación del tumor».

Abril 29/2023 (Diario Médico) – Tomado de Oncología – Novedosos datos en ‘Nature Communication’ Copyright Junio 2018 Unidad Editorial Revistas, S.L.U.