Investigadores de la Facultad de Medicina de la Universidad de Washington (EE.UU.) han descubierto, en estudios con ratones, que los depósitos de tau en el cerebro provocan la acumulación de ésteres de colesterol, y que la reducción de sus niveles ayuda a prevenir el daño cerebral y los cambios de comportamiento, según publican en Neuron. El compuesto utilizado en este estudio tiene efectos secundarios en humanos, pero aseguran que si se pudiera desarrollar una terapia que redujera los ésteres de colesterol dentro de las células cerebrales sin efectos secundarios, sería un candidato prometedor para probar en enfermedades neurodegenerativas

Para investigar las conexiones entre APOE, lípidos y daño cerebral, los autores estudiaron ratones con un gen tau de alto riesgo que los predispone a acumular tau en el cerebro. Estos ratones empiezan a desarrollar signos de neurodegeneración en torno a los 6 meses de edad. A los 9 meses y medio, sus cerebros están gravemente dañados y ya no son capaces de realizar tareas ordinarias. Los ratones también eran portadores de una segunda modificación genética: sus propios genes APOE habían sido eliminados y sustituidos por una variante del gen APOE humano -APOE3 o APOE4- que duplica o triplica el riesgo de Alzheimer. La investigación reveló que la APOE4 está relacionada con un metabolismo distorsionado de los lípidos en el cerebro. En ratones tau de 9 meses y medio portadores de APOE4, las mismas zonas cerebrales que se atrofiaron y dañaron también acumularon un exceso de lípidos, con un patrón extraño, alterándose los niveles de más de 180 tipos de lípidos.

Una de las diferencias más llamativas era que la microglía de esas zonas estaba repleta de ésteres de colesterol. APOE3 no tuvo el mismo efecto. La microglía llena de lípidos se vuelve hiperinflamatoria y empieza a segregar elementos nocivos en el cerebro. Por tanto, la eliminación de lípidos podría reducir la inflamación cerebral y la neurodegeneración. Para analizar esta situación, los autores utilizaron un agonista del LXR. Los investigadores administraron el fármaco GW3965 a ratones tau portadores de APOE4 a partir de los 6 meses de edad. Los ratones fueron evaluados a los 9 meses y medio, momento en el que sus cerebros normalmente habrían sufrido daños considerables. Los ratones que recibieron el fármaco conservaron un volumen cerebral significativamente mayor que los que recibieron placebo. También tenían niveles más bajos de tau, menos células inflamatorias, menos pérdida de sinapsis en el cerebro y eran mejores construyendo nidos, lo que se podría traducir en importantes implicaciones terapéuticas.

Ver más información:  Litvinchuk A, Suh JH, Guo JL, Lin K, Davis SS, Bien-Ly N, et al. Amelioration of Tau and ApoE4-linked glial lipid accumulation and neurodegeneration with an LXR agonist. Neuron[Internet].2023[citado 7 dic 2023]. Published: November 22, 2023. DOI:https://doi.org/10.1016/j.neuron.2023.10.023

8 diciembre 2023| Fuente: Neurología.com| Tomado de |Noticia

Una tauropatía primaria no basta para desarrollar la enfermedad, sino que tiene que existir una acumulación simultánea de la proteína tau y la placa beta amiloide.

La enfermedad de Alzheimer está aumentando en todo el mundo. A tenor de los datos de la Sociedad Española de Neurología (SEN), casi el 3% de los ciudadanos españoles sufren de demencia y, de todos estos casos, aproximadamente 800.000 son de Alzheimer. Sin embargo, la inversión para investigación se sitúa muy por debajo de la realizada en otras enfermedades como el cáncer.

“Estamos en pañales con respecto a otras patologías”, lamenta Pablo Aguiar, investigador del Centro Singular de Investigación en Medicina Molecular y Enfermedades Crónicas (Cimus), de la Universidad de Santiago. Aun así, los esfuerzos de los científicos están cristalizando en hallazgos que hacen temblar lo que se consideraban certezas sobre esta dolencia.

Un estudio reciente publicado en JAMA Neurology y coordinado precisamente por Aguiar, ha desmontado la teoría de que una tauropatía primaria es por sí sola causa de Alzheimer. “Parece una entidad diferente, con un deterioro cognitivo mucho más leve y menos acelerado”, explica el investigador.

Acumulación simultánea

Según las conclusiones de este trabajo, para que se desarrolle Alzheimer, tiene que existir una acumulación simultánea de la proteína tau y la placa beta amiloide: “La proteína tau se concentra en el lóbulo temporal, pero si no está la placa amiloide no sucede la expansión, es la amiloide la que dispara la tau en el cerebro”.

Los coautores Alejandro Costoya-Sánchez, de la Universidad de Santiago, y Alexis Moscoso, de la Universidad de Gotemburgo, realizaron durante cinco años el seguimiento de 965 personas con una edad media de 74 años. Examinaron los resultados de las pruebas de imagen obtenidas por PET, resonancia magnética nuclear, biomarcadores de líquido cefalorraquídeo (LCR) y de pruebas neuropsicológicas.

Los investigadores encontraron que la sintomatología, cuando existía solo una tauropatía primaria, se mantenía estable hasta el quinto año, mientras que cuando coexistía con la placa beta amiloide se disparaba: “Esta distinta evolución es lo que indica que se trata de patologías diferentes”.

El trabajo tendrá implicaciones clínicas: “Hay que explicar el pronóstico. Relativamente es una buena noticia que sólo se detecte la presencia de tau”. Además, la terapia antiamiloide que llegará a Europa a principios de 2024 no será eficaz para el tratamiento de estos pacientes.

“A medida que más pacientes se realizan biomarcadores, vamos encontrando más personas con marcadores negativos de amiloide y este estudio nos ayudará a entender mejor su evolución y a predecir qué podemos esperar a largo plazo”. Es la valoración de Alberto Lleó, investigador principal del Área de Enfermedades Neurodegenerativas (Ciberned) del Centro de Investigación Biomédica en Red (Ciber ISCIII), quien expone otros avances que están cambiando conceptos y, por tanto, el horizonte de la enfermedad de Alzheimer.

Los recientes ensayos con terapias antiamiloide demuestran que se puede modificar el curso de la enfermedad en las fases sintomáticas iniciales. “Se creía que en esta etapa sería demasiado tarde. Y esto es solo el principio, las terapias en Alzheimer están todavía en su infancia”, destaca Lleó. No obstante, un estudio también demuestra que hay que actuar cuando la patología tau está comenzando porque si la carga es muy alta, el tratamiento no es efectivo: “Esto nos obligará a realizar un diagnóstico precoz para poder maximizar el efecto”. Eso sí, los estudios en sujetos con Alzheimer pero sin síntomas hasta ahora no han dado resultados.

También había mucho escepticismo con los marcadores en sangre para Alzheimer, se creía que había que ir a un compartimento central como el LCR: “Actualmente solo están disponibles en investigación, pero se prevé su aprobación para uso clínico en los próximos años, ya que han mostrado resultados similares a los que ofrece el LCR”.

Cuatro subtipos

Asimismo, hoy se sabe que el Alzheimer es muy heterogéneo desde el punto de vista biológico, más allá de la presencia de amiloide y tau. Se han descrito cuatro subtipos en función del patrón de atrofia y carga de tau predominante. El patrón típico y más frecuente es el que afecta al lóbulo temporal, pero hay otros con afectación parietal y con atrofia leve: “En el futuro es previsible que podamos tratar de forma diferente estos subtipos. Por ejemplo, podremos tratar de manera distinta a una persona joven con Alzheimer APOE4 positivo con angiopatía amiloide que a una persona mayor que sea APOE4 negativo, con diabetes y una variante del gen TREM2”.

Por otra parte, Alberto Lleó destaca las investigaciones que demuestran que la microglía juega un papel fundamental en la progresión de esta enfermedad, ya que según el perfil puede amplificar o puede atenuar la cascada de fenómenos que ocurren en el cerebro: “Hoy ya hay estudios en Alzheimer con fármacos que modulan la microglía y muchos más que están diseñándose todavía en fases preclínicas”.

En estos momentos existen más de 180 estudios con dianas terapéuticas muy diversas, como la neuroinflamación, el daño sináptico o el componente vascular.

Ver más información:  Costoya-Sánchez A, Moscoso A, Silva-Rodríguez J, Pontecorvo MJ, Devous MD, Aguiar P, et al. Increased Medial Temporal Tau Positron Emission Tomography Uptake in the Absence of Amyloid-β Positivity. JAMA Neurol [Internet]. 2023[citado 28 nov 2023];80(10):1051–1061. doi:10.1001/jamaneurol.2023.2560

28 noviembre 2023 | Fuente: Diario Médico| Tomado de | Neurología

Barranquilla (Colombia), Científicos colombianos y argentinos están desarrollando un estudio que busca identificar mutaciones genéticas del alzheimer en el departamento del Atlántico, región del norte de Colombia con más prevalencia de enfermedades neurodegenerativas y demencias.

El grupo interdisciplinario -compuesto por profesionales de la Universidad del Norte en Barranquilla, el Instituto Colombiano de Neuropedagogía y el Instituto Fleni de Argentina- incluye a investigadores de las áreas de la salud e ingeniería para desarrollar herramientas diagnósticas mediante la aplicación de técnicas de genómica predictiva y medicina de precisión.

Jorge Vélez Valbuena, doctor en ciencias médicas, docente del Departamento de Ingeniería Industrial de la Universidad del Norte y líder del proyecto de investigación, explicó a EFE que ‘el estudio está planeado para 4 años’, comenzó en octubre del año pasado y aún está en ‘la fase de reclutamiento de participantes voluntarios’. ‘Sabemos mucho de alzheimer, pero en poblaciones que no son similares a la nuestra.

Tener estas investigaciones a nivel regional y convertirnos en referentes a nivel nacional es el resultado de esas ideas innovadoras’, anotó Vélez al precisar que en ninguna otra parte del Caribe colombiano se está haciendo algo de esta magnitud. Reclutan a voluntarios Vélez precisó que ‘el objetivo es establecer un sistema que use datos genéticos y clínicos para prever cómo se desarrollará la enfermedad en la población, por lo que, mediante una investigación, se reclutan a voluntarios para identificar variantes genéticas para mejorar el diagnóstico de los pacientes y encontrar genes que determinen la velocidad de deterioro’. ‘Se proyecta la participación de 400 personas sin diagnóstico de la enfermedad de alzheimer y 400 personas con el diagnóstico, todos mayores de 65 años. En este momento seguimos invitando a los potenciales participantes a que hagan parte de nuestro estudio’, agregó. El médico indicó que cómo parte del estudio ‘se obtendrá ADN de los participantes y se hará su secuenciación’. ‘Posteriormente, utilizaremos técnicas de última generación en análisis genético para identificar las variantes que confieren susceptibilidad a la enfermedad de alzheimer’, explicó.

Por eso ‘estas variantes, cuando están presentes, incrementan el riesgo de que una persona sea diagnosticada con la enfermedad’, detalló. ‘Siguiendo la misma línea, esperamos identificar, en pacientes con la enfermedad, aquellas variantes genéticas asociadas con la edad de inicio de los primeros signos y síntomas, y aquellas que tienen algún rol en la progresión de la enfermedad’, dijo.

Región de mayor prevalencia De acuerdo con el Boletín de Salud Mental Demencia, elaborado por el Ministerio de Salud de Colombia, Atlántico es el departamento del país que más prevalencia tiene de personas con enfermedades de este tipo, con aproximadamente un 12 %. En Colombia la enfermedad es considerada un problema de salud pública que genera costos significativos para los sistemas sanitarios. El alzheimer es la forma de demencia más común del mundo y, según la Organización Mundial de la Salud (OMS), más de 55 millones de personas en el planeta (el 8,1 % de las mujeres y el 5,4 % de los hombres mayores de 65 años) viven con demencia, de las cuales 10,3 millones residen en la América.

El alzheimer tardío o esporádico comienza en una etapa más avanzada de la vida, generalmente después de los 65 años.

Es la forma más común de esta enfermedad. De otra parte, el alzheimer temprano no suele estar asociado con mutaciones genéticas heredadas de manera evidente. Su causa exacta aún no se comprende completamente, pero factores genéticos y ambientales pueden desempeñar un papel.

28 noviembre 2023 (EFE) – Tomado de la Selección Temática sobre Medicina de Prensa Latina. Copyright 2019. Agencia Informativa Latinoamericana Prensa Latina S.A.

Un aumento metabólico en las mitocondrias, las centrales energéticas celulares, es un indicador precoz de la enfermedad.

Una fase temprana en el proceso de desarrollo de la enfermedad de Alzheimer es un aumento metabólico en una parte del cerebro llamada hipocampo, informan investigadores del Instituto Karolinska, de Suecia, en un estudio publicado en la revista ´Molecular Psychiatry´. El descubrimiento abre la puerta a nuevos métodos potenciales de intervención precoz.

Los investigadores demuestran ahora que un aumento metabólico en las mitocondrias, las centrales energéticas celulares, es un indicador precoz de la enfermedad.

Los equipos responsables del estudio utilizaron ratones que desarrollaron la patología de la enfermedad de Alzheimer de forma similar a los humanos. El aumento del metabolismo en ratones jóvenes fue seguido de cambios sinápticos causados por la alteración del sistema de reciclaje celular (un proceso conocido como autofagia), un hallazgo que fue galardonado con el Premio Nobel de Fisiología o Medicina en 2016.

Al cabo de un tiempo, el metabolismo en el cerebro con Alzheimer suele decaer, lo que contribuye a la degradación de las sinapsis. Los investigadores también pudieron observar esto en los ratones más viejos, que habían padecido la enfermedad durante más tiempo.

«La enfermedad empieza a desarrollarse 20 años antes de la aparición de los síntomas, por lo que es importante detectarla pronto, sobre todo teniendo en cuenta los medicamentos retardadores que están empezando a llegar –afirma Per Nilsson, profesor asociado del Departamento de Neurobiología, Ciencias de la Atención y Sociedad del Instituto Karolinska–. Los cambios metabólicos pueden ser un factor diagnóstico en este sentido».

Maria Ankarcrona, profesora del mismo departamento, añade que, «curiosamente, los cambios en el metabolismo pueden observarse antes de que se hayan acumulado en el cerebro las placas insolubles características. El diferente balance energético coincide con lo que hemos visto en imágenes del cerebro con Alzheimer, pero ahora hemos detectado estos cambios en una fase más temprana».

El estudio se realizó en estrecha colaboración entre los grupos de ambos investigadores, que analizaron la parte del cerebro del ratón denominada hipocampo, una estructura que desempeña un papel importante en la memoria a corto plazo y que se ve afectada en las primeras fases del proceso patológico.

Aplicando la técnica de secuenciación del ARN para ver qué genes están activos en las células del hipocampo durante las distintas fases de la enfermedad, los investigadores descubrieron que una de las primeras etapas de la enfermedad es un aumento del metabolismo mitocondrial.

Los investigadores estudiaron los cambios que aparecían entonces en las sinapsis entre las neuronas del cerebro mediante microscopía electrónica y otras técnicas, y descubrieron que en las sinapsis se habían acumulado unas vesículas llamadas autofagosomas, por las que se descomponen las proteínas gastadas y se metabolizan sus componentes, lo que interrumpía el acceso a las proteínas en funcionamiento.

Los investigadores estudiarán ahora con más detalle el papel de las mitocondrias y la autofagia en el desarrollo de la enfermedad de Alzheimer, por ejemplo, en ratones, cuya enfermedad proporciona un modelo aún mejor del cerebro con Alzheimer.

«Estos resultados ponen de relieve la importancia de conservar las mitocondrias funcionales y el metabolismo normal de las proteínas –afirma Nilsson–. En el futuro, podremos hacer pruebas en ratones para ver si nuevas moléculas que estabilicen la función mitocondrial y autofágica pueden retrasar la enfermedad».

Referencia

Naia L, Shimozawa M, Bereczki E, Li X, Liu J, Jiang R, et al. Mitochondrial hypermetabolism precedes impaired autophagy and synaptic disorganization in App knock-in Alzheimer mouse models. Mol Psychiatry[Internet].2023[citado 4 nov 2023]. https://doi.org/10.1038/s41380-023-02289-4

6 noviembre 2023 | Fuente: IMMédico| Tomado de Atención Primaria | Neurología

La alta variabilidad de la Tesión arterial (TA) de visita a visita (VTA) está asociada con un aumento en el riesgo de demencia en la vejez, según un estudio publicado en línea el 30 de octubre en JAMA Network Open.

Melina G. H. E. den Brok, M.D., del Centro Médico de la Universidad Radboud en Nimega, Países Bajos, y colegas examinaron si la VTA de visita a visita a diferentes edades estaba asociada con el riesgo de demencia incidente en un estudio de cohorte prospectivo. Los participantes tenían 65 años o más en el momento de la inscripción y se sometieron a evaluaciones médicas bianuales, incluido el cribado cognitivo. El análisis incluyó a 820 participantes; la media de seguimiento fue de 32.2 años, con 27 885 años-persona desde la mediana edad hasta la muerte.

Los investigadores encontraron que el 45.4 por ciento de los participantes desarrolló demencia. No se observó una asociación entre una VTA más alta y un mayor riesgo de demencia a los 60, 70 u 80 años. La VTA se asoció con un mayor riesgo de demencia a los 90 años (razón de riesgo, 1.35). Las asociaciones de VPA alta con un mayor riesgo de demencia estuvieron presentes solo a edades más avanzadas en la metarregresión de las razones de riesgo calculadas por separado para cada edad (de 60 a 90 años); la asociación de la presión arterial sistólica con la demencia cambió de dirección con la edad, de incremental a inversa.

«Este estudio fue único al evaluar las asociaciones de la VTA con el riesgo de demencia a lo largo de la vida a múltiples edades desde la mediana edad hasta la vejez, subrayando la necesidad de estudios adicionales a largo plazo con muestras más diversas para confirmar la dependencia de la edad de esta asociación, identificar mecanismos subyacentes y corroborar la conclusión de este estudio», escriben los autores.

Referencia

den Brok MGHE, van Dalen JW, Marcum ZA, Busschers w, Van Middelaar T, Hilkens N, et al. Year-by-Year Blood Pressure Variability from Midlife to Death and Lifetime Dementia Risk. JAMA Netw Open [Internet].  2023[citado 3 nov 2023];6(10):e2340249. doi:10.1001/jamanetworkopen.2023.40249

4 noviembre 2023|Fuente: HealthDay | Tomado de Noticias Salud

Cada duplicación de los niveles de triglicéridos se asocia con un riesgo 18% menor de desarrollar demencia personas de mayor edad, pero no es probatoria de prevención.

Poblaciones de mayor edad que presentan niveles más elevados de triglicéridos podrían tener un menor riesgo de demencia y un proceso de deterioro cognitivo más lento en el tiempo en comparación con las personas de más edad que tienen niveles más bajos, según los datos de una nueva investigación que acaba de publicarse en Neurology. Sin embargo, aunque el estudio ha encontrado un vínculo, no prueba que niveles más altos de triglicéridos prevengan la demencia.

Los triglicéridos, ácidos grasos que suponen el tipo de grasa más común en sangre, constituyen hasta el 95 % de las grasas de la dieta, que son la principal fuente de energía del cerebro.

Predictor útil en este subgrupo

Según el principal autor del trabajo, Zhen Zhou, profesor de la Universidad de Monash en Melbourne, Australia, los niveles más altos de triglicéridos pueden reflejar una mejor salud general y comportamientos de estilo de vida que protegerían contra la demencia. Los datos de sus hallazgos sugieren que «los niveles de triglicéridos pueden servir como un predictor útil del riesgo de demencia y deterioro cognitivo en poblaciones de mayor edad».

Con datos de asistencia médica se identificaron 18 294 personas con una edad promedio de 75 años que no tenían un diagnóstico previo de enfermedad de Alzheimer o demencia. Los participantes fueron seguidos durante un promedio de seis años, tiempo durante el que 823 personas desarrollaron demencia.

Se analizaron anualmente las mediciones de colesterol total, triglicéridos, colesterol de lipoproteínas de baja densidad (c-LDL) y colesterol de lipoproteínas de alta densidad (c-HDL).

Asimismo, los investigadores dividieron a los participantes en cuatro grupos según los niveles de triglicéridos en ayunas. Del grupo total, el promedio de triglicéridos fue de 106 miligramos por decilitro (mg/dL). Para los adultos, un nivel normal o saludable de triglicéridos es inferior a 150 mg/dL.

Después de ajustar las variables que podrían afectar el riesgo de demencia, incluida la educación y los tratamientos con hipolipemiantes, los profesionales encontraron que cada duplicación de los niveles de triglicéridos se asociaba con un riesgo 18 % menor de desarrollar demencia.

El grupo de triglicéridos más bajos tenía niveles de menos de 62 mg/dL. El segundo grupo tenía niveles de 63 a 106 mg/dL. En comparación con el grupo más bajo, el segundo grupo tenía un 15% menos de probabilidades de desarrollar demencia. El tercer grupo tenía niveles de 107 a 186 mg/dL. En comparación con el grupo más bajo, tenían un 24 % menos de probabilidades de desarrollar demencia. El cuarto grupo tenía niveles de 187 mg/dL o más. En comparación con el grupo más bajo, tenían un 36 % menos de probabilidades de desarrollar demencia.

De las 1.416 personas del grupo con triglicéridos más bajos, 82 personas (el 6 %), desarrollaron demencia y de las 7.449 del segundo grupo, 358 personas (el 5 %), la desarrollaron. De las 7 312 que componían el tercer grupo, 310 (el 4 %), evolucionaron a demencia. Por último, desarrolló demencia el 3 %, 73 personas, del cuarto grupo compuesto por 2 117 personas.

Tener triglicéridos elevados entre ingestas aumenta el deterioro cardiovascular

El riesgo de los triglicéridos es más elevado en mujeres

La actividad del tejido adiposo marrón controla el metabolismo de las lipoproteínas ricas en triglicéridos

Los investigadores también validaron sus resultados en otro conjunto de datos compuesto por 68 200 personas mayores del Reino Unido. Entre ellas, 2 778 personas desarrollaron demencia en un tiempo promedio de 12 años, observándose  un resultado consistente que muestra una reducción del 17 % en el riesgo de demencia con cada duplicación de los niveles de triglicéridos.

El trabajo también ha detectado que los niveles más altos de triglicéridos se asociaban con una más lenta disminución en la cognición compuesta; un resultado combinado de pruebas de función global, velocidad psicomotora, lenguaje y función ejecutiva y memoria a lo largo del tiempo.

Una limitación del estudio, apoyado por el Real Colegio Australiano de Médicos Generales y la Fundación de Investigación HCF, fue que solo se observó a personas de 65 años o más que inicialmente no tenían problemas cognitivos, por lo que «los hallazgos no son generalizables a otras poblaciones», considera Zhou, que especifica que  necesitan estudios futuros para investigar si «componentes específicos de los triglicéridos pueden promover una mejor función cognitiva, con la esperanza de desarrollar nuevas estrategias preventivas».

Referencia

Zhou Z, Ryan J, Tonkin AM, Zoungas S, Lacaze P, Wolfe R, et al. Association Between Triglycerides and Risk of Dementia in Community-Dwelling Older Adults: A Prospective Cohort Study. Neurology[Internet]. 2023[citado 29 oct 2023]. 10.1212/WNL.0000000000207923; DOI: 10.1212/WNL.0000000000207923

30 octubre 2023 | Fuente: Diario Médico| Tomado de Neurología