Los síntomas neuropsiquiátricos comunes que los médicos observan en los pacientes con enfermedad de Alzheimer tienen su origen en la inflamación cerebral y no en las proteínas amiloide y tau, según un artículo publicado en JAMA Network Open por investigadores de la Facultad de Medicina de la Universidad de Pittsburgh (EE.UU.). El hallazgo refuerza la evidencia cada vez mayor del papel de la neuroinflamación en la progresión del Alzheimer y sugiere nuevas vías para el desarrollo de terapias dirigidas a los síntomas neurológicos de la enfermedad.

En este estudio los investigadores trabajaron con 109 ancianos, la mayoría de los cuales no presentaban alteraciones cognitivas. Sin embargo, la mayoría de esos individuos dieron positivo en amiloide y tau. Al medir los niveles de neuroinflamación, beta amiloide y tau mediante imágenes cerebrales y comparar los resultados con evaluaciones clínicas de la gravedad de los síntomas neuropsiquiátricos, los científicos descubrieron que la activación microglial estaba estrechamente asociada a diversos síntomas neuropsiquiátricos, como trastornos del sueño y agitación. Mientras que los niveles de amiloide y tau por sí solos predecían los síntomas neuropsiquiátricos, la neuroinflamación parecía tener un efecto añadido.

La neuroinflamación se asoció en mayor medida con los cuidadores o familiares que informaban de los rápidos cambios de humor de sus seres queridos, que pasaban de la calma a las lágrimas o la ira, uno de los síntomas habituales de la enfermedad. Los individuos cuyos cuidadores mostraban mayores niveles de angustia al atenderlos presentaban mayores niveles de inflamación cerebral.

Referencia: Schaffer Aguzzoli C, Ferreira PCL, Povala G,  FerrariSouza JP, Bellaver B, Soares Katz C, et al. Neuropsychiatric Symptoms and Microglial Activation in Patients with Alzheimer Disease. JAMA Netw Open[Internet]. 2023[citado 18 ene 2024];6(11):e2345175. doi:10.1001/jamanetworkopen.2023.45175

8 enero 2024| Fuente: Neurología| Tomado de| Noticia

Una tauropatía primaria no basta para desarrollar la enfermedad, sino que tiene que existir una acumulación simultánea de la proteína tau y la placa beta amiloide.

La enfermedad de Alzheimer está aumentando en todo el mundo. A tenor de los datos de la Sociedad Española de Neurología (SEN), casi el 3% de los ciudadanos españoles sufren de demencia y, de todos estos casos, aproximadamente 800.000 son de Alzheimer. Sin embargo, la inversión para investigación se sitúa muy por debajo de la realizada en otras enfermedades como el cáncer.

“Estamos en pañales con respecto a otras patologías”, lamenta Pablo Aguiar, investigador del Centro Singular de Investigación en Medicina Molecular y Enfermedades Crónicas (Cimus), de la Universidad de Santiago. Aun así, los esfuerzos de los científicos están cristalizando en hallazgos que hacen temblar lo que se consideraban certezas sobre esta dolencia.

Un estudio reciente publicado en JAMA Neurology y coordinado precisamente por Aguiar, ha desmontado la teoría de que una tauropatía primaria es por sí sola causa de Alzheimer. “Parece una entidad diferente, con un deterioro cognitivo mucho más leve y menos acelerado”, explica el investigador.

Acumulación simultánea

Según las conclusiones de este trabajo, para que se desarrolle Alzheimer, tiene que existir una acumulación simultánea de la proteína tau y la placa beta amiloide: “La proteína tau se concentra en el lóbulo temporal, pero si no está la placa amiloide no sucede la expansión, es la amiloide la que dispara la tau en el cerebro”.

Los coautores Alejandro Costoya-Sánchez, de la Universidad de Santiago, y Alexis Moscoso, de la Universidad de Gotemburgo, realizaron durante cinco años el seguimiento de 965 personas con una edad media de 74 años. Examinaron los resultados de las pruebas de imagen obtenidas por PET, resonancia magnética nuclear, biomarcadores de líquido cefalorraquídeo (LCR) y de pruebas neuropsicológicas.

Los investigadores encontraron que la sintomatología, cuando existía solo una tauropatía primaria, se mantenía estable hasta el quinto año, mientras que cuando coexistía con la placa beta amiloide se disparaba: “Esta distinta evolución es lo que indica que se trata de patologías diferentes”.

El trabajo tendrá implicaciones clínicas: “Hay que explicar el pronóstico. Relativamente es una buena noticia que sólo se detecte la presencia de tau”. Además, la terapia antiamiloide que llegará a Europa a principios de 2024 no será eficaz para el tratamiento de estos pacientes.

“A medida que más pacientes se realizan biomarcadores, vamos encontrando más personas con marcadores negativos de amiloide y este estudio nos ayudará a entender mejor su evolución y a predecir qué podemos esperar a largo plazo”. Es la valoración de Alberto Lleó, investigador principal del Área de Enfermedades Neurodegenerativas (Ciberned) del Centro de Investigación Biomédica en Red (Ciber ISCIII), quien expone otros avances que están cambiando conceptos y, por tanto, el horizonte de la enfermedad de Alzheimer.

Los recientes ensayos con terapias antiamiloide demuestran que se puede modificar el curso de la enfermedad en las fases sintomáticas iniciales. “Se creía que en esta etapa sería demasiado tarde. Y esto es solo el principio, las terapias en Alzheimer están todavía en su infancia”, destaca Lleó. No obstante, un estudio también demuestra que hay que actuar cuando la patología tau está comenzando porque si la carga es muy alta, el tratamiento no es efectivo: “Esto nos obligará a realizar un diagnóstico precoz para poder maximizar el efecto”. Eso sí, los estudios en sujetos con Alzheimer pero sin síntomas hasta ahora no han dado resultados.

También había mucho escepticismo con los marcadores en sangre para Alzheimer, se creía que había que ir a un compartimento central como el LCR: “Actualmente solo están disponibles en investigación, pero se prevé su aprobación para uso clínico en los próximos años, ya que han mostrado resultados similares a los que ofrece el LCR”.

Cuatro subtipos

Asimismo, hoy se sabe que el Alzheimer es muy heterogéneo desde el punto de vista biológico, más allá de la presencia de amiloide y tau. Se han descrito cuatro subtipos en función del patrón de atrofia y carga de tau predominante. El patrón típico y más frecuente es el que afecta al lóbulo temporal, pero hay otros con afectación parietal y con atrofia leve: “En el futuro es previsible que podamos tratar de forma diferente estos subtipos. Por ejemplo, podremos tratar de manera distinta a una persona joven con Alzheimer APOE4 positivo con angiopatía amiloide que a una persona mayor que sea APOE4 negativo, con diabetes y una variante del gen TREM2”.

Por otra parte, Alberto Lleó destaca las investigaciones que demuestran que la microglía juega un papel fundamental en la progresión de esta enfermedad, ya que según el perfil puede amplificar o puede atenuar la cascada de fenómenos que ocurren en el cerebro: “Hoy ya hay estudios en Alzheimer con fármacos que modulan la microglía y muchos más que están diseñándose todavía en fases preclínicas”.

En estos momentos existen más de 180 estudios con dianas terapéuticas muy diversas, como la neuroinflamación, el daño sináptico o el componente vascular.

Ver más información:  Costoya-Sánchez A, Moscoso A, Silva-Rodríguez J, Pontecorvo MJ, Devous MD, Aguiar P, et al. Increased Medial Temporal Tau Positron Emission Tomography Uptake in the Absence of Amyloid-β Positivity. JAMA Neurol [Internet]. 2023[citado 28 nov 2023];80(10):1051–1061. doi:10.1001/jamaneurol.2023.2560

28 noviembre 2023 | Fuente: Diario Médico| Tomado de | Neurología

Un estudio internacional coordinado por Pablo Aguiar desde el CiMUS de la USC y el IDIS, demuestra que las personas que presentan tauopatía primaria relacionada con la edad (PART) no siempre desarrollan la enfermedad de Alzheimer, como hasta ahora sostenía la ciencia.

Desde hace tiempo, los científicos saben que cuando se encuentran ante un paciente con una acumulación anormal de proteína tau en el cerebro, conjuntamente con la presencia de placas de amiloide, están ante un diagnóstico de Enfermedad de Alzheimer. Sin embargo, algunas personas mayores sufren acumulación anormal de esta proteína tau en ausencia de placas de amiloide, una condición llamada tauopatía primaria relacionada con la edad (PART). Hasta ahora, se enfrentaban a varias preguntas respecto a esta condición: ¿acabarán estos pacientes desarrollando la enfermedad de Alzheimer? ¿o bien se trata de una patología diferente?

Ahora, una investigación internacional coordinada por Pablo Aguiar desde el CiMUS de la USC y el IDIS ha conseguido responder a esta pregunta y abrir nuevas vías terapéuticas para esta enfermedad neurodegenerativa altamente prevalente en la población envejecida.

Se trata de una investigación en la que participan además Michael Schöll, de la Universidad de Gotemburgo (Suecia) y Michel Grothe, del Instituto de Biomedicina de Sevilla. En su publicación en la revista JAMA Neurology, los científicos hicieron uso de la tomografía por emisión de positrones (PET) con un trazador sensible al tau patológico para confirmar que una cantidad significativa de personas con deterioro cognitivo padecen PART. Demostraron que estos pacientes continuaron acumulando tau patológico a lo largo del tiempo, pero a un ritmo mucho más lento que las personas con Alzheimer y en una zona restringida del cerebro.

Caminos divergentes

Los investigadores concluyen que, aunque esta acumulación de tau en individuos con PART no se puede considerar estrictamente como un proceso benigno, la evolución de los pacientes es completamente diferente a los pacientes con Alzheimer. En base a estos resultados, PART y la enfermedad de Alzheimer representan probablemente dos entidades patológicas diferentes, cada una de las cuales requerirá de un tratamiento específico. En este sentido, el PET de tau, originalmente ideado para detectar tau en la enfermedad de Alzheimer, puede tener una nueva utilidad diagnóstica detectando pacientes con PART, para los cuales no existe, en la actualidad, ningún biomarcador diagnóstico.

Metodología

Para demostrarlo, los coautores principales del trabajo, Alejandro Costoya-Sánchez de la Universidad de Santiago de Compostela y Alexis Moscoso de la Universidad de Gotemburgo, analizaron imágenes PET de amiloide y tau, imágenes de resonancia magnética nuclear, biomarcadores de líquido cefalorraquídeo, y resultados de pruebas neuropsicológicas de 965 personas, que provenían de tres estudios internacionales: la Alzheimer´s Disease Neuroimaging Initiative (ADNI), el Harvard Aging Brain Study (HABS) y el estudio AVID-A05. La mitad eran mujeres, su edad promedio era de 74 años y el 93 % eran caucásicos.

De todos los participantes, 264 pacientes tuvieron PET de tau positivo y PET de amiloide negativo, y por tanto fueron clasificados como individuos PART. Por otro lado, 451 pacientes tuvieron PET de tau positivo y PET de amiloide positivo, y fueron clasificados como pacientes con Alzheimer. El resto de los individuos mostraron biomarcadores negativos y estaban clínicamente sanos a nivel cognitivo, por lo que fueron clasificados como controles.

Los resultados de la comparación entre estos grupos mostraron que, al inicio del estudio, las personas con Alzheimer presentaban acumulación de tau generalizada en los lóbulos temporal, parietal y frontal, mientras que en los pacientes con PART esta acumulación se limitaba principalmente al lóbulo temporal medial. Durante los tres años de seguimiento, los participantes con PART acumularon poco tau, y restringido a los lóbulos temporales. En cambio, las personas con Alzheimer acumularon casi tres veces más tau anualmente en toda la corteza cerebral.

La atrofia y el deterioro cognitivo en estos individuos reflejaron el efecto de esta acumulación de tau. En los pacientes con PART, la atrofia se limitaba al lóbulo temporal medial, y el resto de la corteza permanecía intacta, a diferencia de los pacientes con Alzheimer, que mostraron atrofia en otras regiones corticales más allá del lóbulo temporal. Además, el deterioro cognitivo que presentaron los individuos con PART fue muy leve, casi tres veces inferior al deterioro que presentaron los pacientes con Alzheimer. Los investigadores pudieron concluir que los pacientes con PART muestran tasas de progresión significativamente más lentas en comparación con las de los pacientes con Alzheimer.

Repercusión internacional

Desde su publicación, el trabajo ha tenido una repercusión importante entre los científicos a nivel global, con editoriales, comentarios y aproximaciones de distinta índole de expertos de entidades de diferentes puntos, como la Universidad de California, Berkeley, la Facultad de Medicina de la Universidad de Stanford o la propia Universidad de Gotemburgo sobre el alcance de este trabajo.

En conclusión, los resultados de esta investigación pionera sugieren que PART parece ser una entidad patológica distinta a la enfermedad de Alzheimer que, a pesar de compartir algunas características similares, tiene unas consecuencias clínicas y patológicas distintas, por lo que probablemente requiera de un enfoque terapéutico diferente. En este sentido, el PET de tau puede ser una herramienta útil para detectar pacientes con PART y estudiar el efecto de nuevas terapias enfocadas a esta patología tan prevalente en la población envejecida.

Referencia

Costoya-Sánchez A, Moscoso A, Silva-Rodríguez J, Pontecorvo MJ, Devous MD, Aguiar P, et al. Increased Medial Temporal Tau Positron Emission Tomography Uptake in the Absence of Amyloid-β Positivity. JAMA Neurol[Internet]. 2023[citado 21 oct 2023];80(10):1051–1061. doi:10.1001/jamaneurol.2023.2560

23 octubre 2023 |Fuente: INMEDICO| Tomado de Neurología

Un pequeño estudio preliminar publicado hoy por la Facultad de Medicina de la Universidad de Washington en San Luis muestra una nueva y prometedora forma de prevenir la enfermedad de Alzheimer: dormir mejor.

Para el año 2050, se calcula que 13 millones de estadounidenses padecerán Alzheimer. La enfermedad empieza a afectar a la función cognitiva con la acumulación de placas amiloides en el cerebro. Los malos hábitos de sueño pueden aumentar esta acumulación de placa, pero es difícil evitar este aumento de proteínas porque la enfermedad interrumpe los ciclos de sueño. Y finalmente, una vez que hay suficiente placa, la proteína tau, que también se encuentra en el cerebro, ataca al cerebro provocando síntomas como pérdida de memoria y confusión.

Este pequeño estudio trató de romper el ciclo de falta de sueño y acumulación de proteínas ofreciendo a los participantes de entre 45 y 65 años un somnífero durante un estudio del sueño de dos noches. Estos individuos no presentaban ningún deterioro cognitivo. Este estudio sirvió como primer paso exploratorio, y en el futuro se necesitarán investigaciones más profundas.

Algunas personas recibieron 10 mg del somnífero suvorexant, otras 20 mg y otras un placebo. Los investigadores extrajeron y examinaron el líquido cefalorraquídeo cada dos horas durante 36 horas de los participantes para ver cómo cambiaban los niveles de placa y tau.

El equipo decidió administrar suvorexant en lugar de otros somníferos porque era «el primer antagonista dual de los receptores de orexina aprobado por la FDA», explica a MDLinx el autor del estudio, el doctor Brendan Lucey, profesor asociado de neurología y director del Centro de Medicina del Sueño de la Universidad de Washington.

Los resultados del estudio

Los resultados, aunque preliminares, fueron claros: los que recibieron la dosis de 20 mg del somnífero vieron descender sus niveles de amiloide entre un 10 y un 20 por ciento, y los de tau también cayeron hasta un 15 por ciento en comparación con los que recibieron un placebo. No hubo diferencias significativas en los niveles de proteína entre los individuos que recibieron 10 mg del somnífero y el grupo placebo.

«Este estudio es apasionante porque hemos demostrado que el suvorexant reduce de forma aguda la beta-amiloide y la tau fosforilada», afirma Lucey.

«Se necesitan estudios adicionales en los que los participantes reciban fármacos como suvorexant durante periodos de tiempo más largos. Dado que el suvorexant (y ahora otros antagonistas duales de los receptores de la orexina) ya está aprobado por la FDA, esperamos poder avanzar rápidamente con ensayos de fase III que prueben si esta clase de fármacos puede prevenir/retrasar la EA», prosigue.

Abril 23/2023 (MDLinx) – Tomado de Specialties & Diseases- Neurology https://www.mdlinx.com/article/an-exploratory-study-finds-sleeping-pills-may-help-ward-off-the-development-of-alzheimers/4ni8dyJ7R0prCg8Og1XDWf Copyright 2023 M3 USA Corporation. 

Traducción realizada con la versión gratuita del traductor www.DeepL.com/Translator

Un estudio liderado por científicos del Instituto Cajal aporta nueva información sobre el mecanismo de formación de amiloide por parte de la proteína neurotóxica tau, al principio del proceso. El hallazgo es relevante en la búsqueda de tratamientos eficaces contra esta enfermedad neurodegenerativa, según los autores. Read more

Un equipo liderado por la Universidad de Cambridge ha descubierto que esta enfermedad neurodegenerativa llega a diferentes regiones del cerebro de forma temprana, utilizando por primera vez datos de humanos. La rapidez con la que esta dolencia mata a las células de estas zonas, mediante la producción de grupos de proteínas tóxicas, determina su velocidad de propagación.  Read more