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¿Qué misterio biológico se oculta en los que, a pesar de estar sobreexpuestos, ‘repelen’ el coronavirus? La genética parece ser una de las claves.
Han surfeado con éxito todas las olas de la pandemia por SARS-CoV-2; no se han contagiado a pesar de mantener exposiciones continuadas, de convivir con familiares infectados o de realizar trabajos en los que el contagio podría estar más que asegurado.
Incluso en esta última sexta ola, y a pesar de la presencia de ómicron -una de las variantes víricas considerada más contagiosa que otros patógenos altamente transmisibles, como el sarampión-, no se han contagiado, siguen vírgenes para el coronavirus frente a otras personas que, independientemente de factores de riesgo como la edad o estado de salud previo enfermaron de covid-19, padecieron sus formas más graves e incluso murieron.
¿Qué misterio interno esconden estos superresistentes al SARS-CoV-2?
Las respuestas que baraja la comunidad científica internacional son múltiples y parecen implicar a la inmunidad individual, pero muy especialmente a la genética de cada persona, cuyas peculiaridades actuarían a modo de escudo frente al SARS-CoV-2 otorgando al organismo un rango de hiperinmunidad.
El potencial poder de los genes en el desarrollo y gravedad de la enfermedad por covid-19 y su influjo en las respuestas inmunitarias estuvo en el punto de mira desde los primeros meses de la pandemia.
Puntos de partida
En un trabajo publicado en Nature Immunology, el inmunólogo y pediatra francés Jean-Laurent Casanova, director del Laboratorio que comparte entre la Universidad Rockefeller de Nueva York, y el Hospital Infantil Necker, en París, señalaba que el panorama genético de un individuo en particular y de una población en general parecía desempeñar un papel fundamental en la configuración de la dinámica de la covid-19.
Proponía “hasta tres puertas de entrada genéticas potencialmente importantes para la infección por covid-19 y que podrían explicar, al menos en parte, las discrepancias de su propagación, gravedad y mortalidad”, haciendo referencia a alteraciones genéticas que reducen un tipo de interferón implicado en la inmunidad y que se relacionan con enfermedad viral grave.
Es más, este reconocido experto mundial adelantaba, que el síndrome inflamatorio multisistémico de la covid-19 (MIS-C) que afecta gravemente a algunos niños también tiene una explicación genética. Aunque los datos están a la espera de publicarse este año, “la respuesta es sí. Hay una causa genética y, al menos en algunos niños, el MIS-C aparece por errores congénitos”, avanzaba Casanova.
Estas y otras primeras investigaciones justificaron la creación y desarrollo, en marzo de 2020 e impulsado por genetistas e inmunólogos, del Consorcio internacional COVIDHGE (COVID Human Genetic Effort), dirigido por Casanova, cuyo primer proyecto fue concretar cómo la genética podía ayudar a entender casos extremos de gravedad: jóvenes sin comorbilidades que fallecían o que, en el mejor de los casos, precisaban asistencia en unidades de cuidados intensivos (UCI) con necesidades de ventilación mecánica asistida.
La hipótesis de salida, confirmada más tarde en diversas investigaciones, es que hasta un 5 % de los casos graves se debían a mutaciones en los genes del interferón, según recogía un trabajo en Science.
Otro 10 % se asociaba con presencia de autoanticuerpos contra el interferón, la línea de defensa noqueada o por mutaciones genéticas o por bloqueos por los propios anticuerpos, indicaban los datos de otro estudio también publicado en Science.
Estos esclarecedores resultados constituyen un nuevo punto de partida para los investigadores que conforman este consorcio internacional.
¿Puede la genética esclarecer también por qué hay personas superresistentes al SARS-CoV-2?
“En realidad, son dos caras de la misma moneda: aplicar la medicina genómica para entender la cara A, personas jóvenes, sin enfermedad previa y que presentan enfermedad grave, y la cara B, los que están sobreexpuestos al virus (duermen una semana con sus parejas que han resultado positivas, no usan la protección de la mascarilla o de cualquier otra medida preventiva) y no se contagian. ¿La clave estaría en sus genes? Esta es la respuesta que vamos a analizar”, explica la genetista Aurora Pujol, profesora Icrea, jefe de Grupo en el Instituto de Investigación Biomédica de Bellvitge (Idibell), en Barcelona, y coordinadora en España del Consorcio internacional COVIDHGE (COVID Human Genetic Effort) para el subgrupo de estudio de personas resistentes frente a la covid-19.
Los casos graves por covid-19 y los de los resistentes al contagio pueden ser dos caras de la misma moneda
Este subproyecto está coordinado por Andras Spaan, microbiólogo clínico en la Universidades de Utrecht, en Países Bajos, y la Universidad Rockefeller, en Estados Unidos, dentro del laboratorio de Casanova, y director para Europa del COVIDHGE.
En España, el desarrollo del ensayo clínico internacional sobre hiperinmunidad cuenta también con la participación de Jesús Troya, del Servicio de Medicina Interna del Hospital Universitario Infanta Leonor, en Madrid, y de Carlos Rodríguez-Gallego, del Hospital Universitario de Gran Canaria Dr. Negrín, y miembro del COVIDHGE.
En este momento, los miembros del citado consorcio, que representan a más de 40 centros internacionales, han reclutado 1 000 voluntarios -en España más de 100- y se espera llegar a más de 5 000; hombres y mujeres a partir de los 18 años, en los que no existe rastro alguno del SARS-CoV-2 en sus células.
Se trata de personas que han tenido exposiciones de riesgo para el SARS-CoV2 en el ámbito domiciliario con convivientes habituales o en el profesional -mayoritariamente sanitario-, pero en las que no se ha detectado una infección activa en ningún momento de la pandemia. En ellos, se ha descartado la existencia de covid-19 con una PCR (reacción en cadena de polimerasa), negativa y han presentado anticuerpos negativos en las cuatro semanas siguientes: test serológico IgM e IgG negativo.
Un aspecto importante de este ensayo clínico, cuyas primeras conclusiones podrían obtenerse en los próximos seis meses, es que se recogen datos de distintas poblaciones y etnias que “genéticamente pueden ser dependientes de una vía u otra y ofrecer así datos clarificadores”, considera Pujol, no solo sobre el porcentaje mundial de personas superresistentes a este coronavirus sino, y más importante, de los mecanismos y vías moleculares implicados en este fenómeno. También podrían encontrarse polimorfismos genéticos, que influyen, pero no determinan, similares a los detectados en los casos graves.
Lotería genética
Según Jesús Troya -experto que verificó la presencia de autoanticuerpos neutralizantes para el interferón en pacientes con neumonía grave por covid-19 en un trabajo realizado en su hospital y publicado en Journal Clinical of Immunology,como ocurre para todos los patógenos, un determinado porcentaje de la población es refractaria al desarrollo de la infección. “Habitualmente, el fenómeno está condicionado por mutaciones genéticas que expresan genes de diversa índole”.
En la covid-19, serían receptores celulares que podrían estar relacionados con la vía de las quimocinas, tal y como se ha hipotetizado en un trabajo publicado en Nature.
En el caso concreto de los superresistentes al SARS-CoV-2, y en el de otras infecciones, “lo que, en un principio, la genética ha generado como una transformación anormal en una persona, puede convertirse en un beneficio. En la genética de la población general puede considerare como algo anormal. Pero, en casos individuales puede convertirse o suponer un beneficio adaptativo”, explica Troya, quien pone otro ejemplo claro: “Si la pandemia hubiera sido de Ébola, habría diezmado a la población mundial, pero algún subgrupo habría sobrevivido. Es lo que llamamos lotería genética para un determinado tipo de infección u otra enfermedad”.
Llave y cerrojo
Para intentar explicar por qué algunas personas son refractarias al desarrollo de la infección, Pujol y Troya utilizan el ejemplo de la llave y la cerradura; quieres abrir la cerradura de la puerta de tu vecino con la llave de tu puerta. Lógicamente, no abre. Cada llave necesita su puerta.
Según Pujol, que es también experta en Neurología, Enfermedades Raras y Sistema Nervioso, en la cara B de este ensayo internacional, la referida a resistencia al SARS-CoV-2, no se piensa tanto en la vía del interferón, clave en pacientes que enferman gravemente, sino en factores contrarios: aquí, en lugar de no haber una defensa, podría estar ocurriendo es que la puerta de entrada del virus está bloqueada. “El virus, cuando intenta unirse a las células para invadir, tiene que entrar por una puerta y resulta que, en el caso de los resistentes, el cerrojo de esta puerta está estropeado. La llave que el virus utiliza para penetrar en la gran mayoría de las personas tiene el cerrojo roto en los resistentes”.
La comunidad científica internacional ya ha identificado algunos de los receptores de entrada para el virus, como el famoso y primer sospechoso ACE2, que, no obstante, no parece funcionar solo ya que podrían estar implicadas otras proteínas.
Esta es, por tanto, la primera hipótesis del trabajo: los cerrojos de la puerta de entrada están alterados, la puerta está blindada y el virus no puede entrar. “Comprender cómo funciona ese cerrojo es esencial porque, a partir de ese entendimiento, podremos diseñar fármacos que simulen ese cerrojo modificado que impide que el virus penetre en las células”, considera Pujol, quien no duda en subrayar que la genómica es esencial para desvelar este misterio.
Para obtener los máximos datos genéticos se secuenciará todo el genoma de los superresistentes estudiados.
“La medicina genómica es una herramienta clave para el diagnóstico de las enfermedades raras o el cáncer, pero incluso nos puede ayudar a responder mejor a las pandemias. El desarrollo de algoritmos computacionales para diagnosticar enfermedades raras nos ha permitido poder analizar y descodificar el genoma de estos pacientes jóvenes sin patología previa que enferman de forma grave por SARS-CoV-2, la cara A del ensayo clínico del consorcio, y rápidamente encontrar mutaciones en la primera línea de defensa contra el virus, el interferón”.
Para obtener los máximos datos genéticos de las personas superresistentes al virus, se está llevando a cabo la secuenciación completa de su genoma y se está observando y analizando qué tienen en común los cambios en el ADN de estas personas. “A lo mejor no es solo el receptor ACE2, sino que vemos otros fenómenos sorprendentes”, subraya la experta.
Los datos que se vayan obteniendo del COVID Human Genetic Effort serán determinantes para conocer hasta qué punto la genética de algunas personas es determinante para protegerse frente a la infección por coronavirus. “Hasta la fecha, no existe evidencia sino información científica de otros patógenos o virus ante la presencia de determinadas deficiencias genéticas, como la autosómica recesiva del receptor de quimiocinas 5, (CCR5), que hace a los pacientes resistentes la infección por VIH; concretamente, subgrupos de mujeres en África”, explica Troya.
Con el SARS-CoV-2, los primeros estudios genéticos basados en la respuesta inmune frente a la enfermedad en pacientes hospitalizados han observado errores congénitos y autoanticuerpos dirigidos contra los interferones tipo I, que representan aproximadamente el 20 % de los casos críticos de covid-19, según los citados estudios ya publicados.
Sucesivas posibilidades
A pesar de que el ensayo clínico internacional sobre hiperinmunidad frente a la infección por SARS-CoV-2 se va a centrar en la respuesta genética, los científicos no dejan de lado el papel que pudieran jugar diversos mecanismos del sistema inmunológico.
Según Troya, la de los genes es la primera vía en estudio, pero hay otras que aún no se han analizado y que, puestos a teorizar, podrían ser subsidiarias de investigarse teniendo en cuenta el ciclo viral del SARS-CoV-2.
“Estamos en la primera fase, que es la de observar por qué el virus no penetra en las células de esas personas resistentes. Pero tampoco se puede descartar que el virus entra y lo que ocurre es que no se multiplica en la célula porque algún o algunos mecanismos lo impiden, lo que constituiría una segunda fase de estudio».
Una tercera fase, según Troya, sería la de plantear que el virus penetra, se multiplica, pero no hay suficiente tiempo para que se ponga en marcha la inmunidad adaptativa. En este hipotético caso sería la inmunidad innata, que realiza una respuesta muy exagerada, la que controlaría la infección de forma muy precoz sin dar pie a que se generen anticuerpos. «Otra posibilidad también podría estar relacionada con el hecho de que algunas personas, por genética, tuvieran un sistema inmune innato muy potente, lo que conduciría a que desarrollasen una hiperinmunidad innata que acaba con el virus y que no da paso a la adaptativa”.
Así, y a pesar de la sólida influencia de los genes, el de la superresistencia podría también contemplarse como un fenómeno multifactorial. Troya enumera posibilidades: “Parece que la alteración de un receptor sería la clave, pero tampoco es descartable plantearse otros elementos: el factor androgénico, por ejemplo, justificaría que los varones sufran enfermedad más grave porque el virus utiliza ese receptor; están también los datos relativos al interferón…
«Puede haber una mutación que actúe sobre un receptor genético, pero también puede darse el caso de que haya una mutación en algunas de las enzimas que utiliza el virus para multiplicarse, que puede ser defectiva en algunas personas, y que hace que el virus tenga una capacidad replicativa mínima. En esta investigación, todas las posibilidades están abiertas”.
De esta apertura, y puesto que el ensayo es internacional, se podrían extraer conclusiones de diferentes grupos étnicos, pues existe la probabilidad de que poblaciones de determinadas zonas geográficas pudieran ser más resistentes a la acción del SARS-CoV-2. La razón estriba en que portaran mutaciones intergeneracionales heredadas.
Al igual que hay una predisposición, con un componente genético, al cáncer gástrico en Japón, podría haber poblaciones que por cuestiones genéticas hayan heredado una mutación en un receptor. De hecho, este trabajo describe diferentes patógenos (VIH, plasmodium y malaria, entre otros) en los que ciertos receptores impiden que penetren en el organismo.
Podría haber poblaciones que por cuestiones genéticas hayan heredado una mutación en receptor que impide la entrada.
A partir de este conocimiento, se está intentando extrapolar si con el SARS-CoV-2 ocurre algo similar; “si hay algún receptor mutado que no se expresa de forma normal, lo que hace que el virus no pueda internalizarse”, detalla el investigador del Hospital Infanta Leonor.
Los profesionales consideran que estos estudios, en los que participan clínicos y básicos, de la cara A de la moneda -personas que enferman gravemente- y de la cara B -los que han salvado las sucesivas olas y en las que no existe presencia celular del virus-, pueden tener consecuencias interesantes y relevantes para el abordaje y pronóstico de las diferentes formas de presentación de la enfermedad por SARS-CoV-2.
Pujol destaca el diseño de nuevos fármacos. “Por ejemplo, si en la cara de la gravedad observamos que la línea de defensa del interferón no funciona, podemos intentar tratar con otro interferón, el beta, un fármaco que está en el mercado para otras patologías”. Y aquí vuelven a entrar en juego los análisis genómicos, ya que “si tuviéramos una genómica que estuviera más a punto y pudiéramos hacer los test de auto anticuerpos de interferón de una forma rápida -en realidad se pueden hacer en 24 horas en los centros hospitalarios-, se podrían ensayar otros tratamientos más efectivos para los casos de mayor gravedad”.
Fármacos preventivos
En la misma idea profundiza Troya: los resultados derivados de mutaciones y anticuerpos en la vía del interferón sirven para estratificar pacientes y tratarlos rápidamente con interferón beta, por ejemplo. En la vertiente de los resistentes al SARS-CoV-2, “esperamos que la mejor comprensión del mecanismo molecular de resistencia a la infección ofrezca pistas que permitan desarrollar fármacos que hagan la misma función: bloquear la puerta de entrada al virus”
En cuanto a desarrollo de estrategias terapéuticas para este subgrupo, y suponiendo que solo estuviera implicado el receptor ACE2, Pujol considera que se podrían diseñar moléculas -línea en la que se están llevando a cabo diversos esfuerzos internacionales- o combinar fármacos, sobre todo para las personas que aún no tienen la enfermedad, porque “aquí ya estaría la puerta de entrada bloqueada”.
Se trataría, por tanto, de un abordaje terapéutico pre-sintomático o preventivo para una persona, por ejemplo, que está en contacto con un positivo y tapar así la entrada al virus.
El conocimiento de los mecanismos implicados podría llevar al diseño de terapias pre-sintomáticas o profilácticas
“El tratamiento no estaría indicado para personas que ya tienen la infección sino para prevenir el contagio o para mitigar la velocidad de transmisión del virus desde una perspectiva profiláctica: en el domicilio, en el colegio o en los centros de trabajo, por ejemplo”, indica la investigadora del Idibell.
Además de establecerse una profilaxis específica, – “anticipándose al contagio, porque se evitaría que el virus infectase a convivientes, entre otras situaciones, para Troya, del conocimiento de determinantes genéticos relacionados con la respuesta inmune también se desprenderían implicaciones pronósticas y terapéuticas esenciales.
“En determinados pacientes nos permitiría anticiparnos a la evolución desfavorable de la infección, por un lado, así como a buscar y desarrollar opciones terapéuticas que bloquearan la expresión y transmisión del virus”. A su juicio, las implicaciones clínicas pasarían por dos vertientes. En primer término, la terapéutica, basada en observar qué fármacos podrían actuar de bloqueadores, según la línea de actuación, de ese receptor.
Desde el punto de vista del diagnóstico, un muy claro ejemplo sería el de “desarrollar kits de detección precoz para anticuerpos contra el interferón en pacientes cuya evolución se prevé grave, de mal pronóstico y con elevada mortalidad, del 20 %, tal y como han puesto de manifiesto los múltiples trabajos realizados en esta vertiente”.
El problema, según los especialistas, sigue siendo la escasez y falta de presencia sólida de infraestructura para poner en marcha estas estrategias, aunque “la utilización de inteligencia artificial (IA) y de análisis de datos puede ser de gran ayuda para llevar a cabo análisis masivos con fármacos y encontrar el que o los que puedan ser diana para ese receptor o receptores que estuvieran afectados«, concluye Troya.
«Inmunoterapias inespecíficas reforzarían el fenómeno de la no contagiosidad»
En la infección covid-19 existen factores de riesgo entre los que se encuentran la edad, el género y las comorbilidades médicas, que caracterizan la evolución inter-individual desde el perfil asintomático a la enfermedad grave y muerte.
Pero, “estos factores de riesgo no explican por qué existen personas que a pesar de estar expuestos directamente al virus SARS-CoV-2 raramente se infectan y tienen un perfil clínico de evolución a enfermedad asintomática o leve”, señala el profesor Eduardo Fernández-Cruz, jefe del Servicio de Inmunología del Hospital Universitario Gregorio Marañón, de Madrid, quien subraya que estudios recientes demuestran que existen errores genéticos del Interferón tipo I (IFN-1) que se encuentran asociados a enfermedades virales respiratorias graves. “Se han observado auto-anticuerpos neutralizantes frente al IFN-1 en pacientes con covid-19 grave. Sin embargo, estos autoanticuerpos no se encontraron presentes al inicio de la infección en los pacientes que no desarrollaron síntomas o que desarrollaron infección covid-19 leve.
A su juicio, estos mecanismos de hiperinmunidad tendrían como base, fenómenos autoinmunes de los linfocitos B causados por un error genético, que afectaría la inmunidad innata vía IFN-1. Además, existe la hipótesis de que estos factores genéticos que impactan en el sistema inmunitario pueden apoyar la existencia de genes de susceptibilidad y de resistencia frente a este virus.
El inmunólogo explica que, tras las infecciones virales, múltiples mecanismos de reconocimiento de la inmunidad innata se activan a través de las células circulantes de la inmunidad innata que incluyen neutrófilos, células NK, monocitos, y células dendríticas (CD), los cuales defienden al organismo frente al virus enviando una cascada de respuestas antivirales a través de los Interferones tipo I/III, citocinas (IL-1, IL-6, IL-18) y quimiocinas (CCL2 y CCL7).
“En la infección covid-19, y a partir de esta fase inicial, se altera la migración y la función de las CD plasmocitoides, lo cual reduce significativamente su número y se ve alterada seriamente la secreción de IFN-1 y, por consiguiente, la inmunidad adaptativa (células T naive), lo que se traduce en un estado hipofuncional, de incompetencia de la respuesta inmune en pacientes con covid-19”. Estas alteraciones conducen a una reducción y disfunción (anergia) de los linfocitos T CD4+ y T CD8+, que hace que el aclaramiento del virus sea prolongado y la infección tenga una progresión grave y fatal.
“Sabemos también que podría potenciarse la inmunidad entrenada en los pacientes con covid-19, a través de una inmunoterapia inespecífica dirigida frente a diversos patógenos como bacterias (MV130) y otros virus como el del sarampión o la influenza, lo cual reforzaría el fenómeno de no contagiosidad”.
El sistema “inmunitario innato entrenado”, que se induce a través de cambios epigenéticos en las células inmunitarias innatas, “potenciaría la memoria inmunológica y por reactividad cruzada conseguiría tras la vacunación una respuesta más óptima frente a la infección por covid-19”.
El profesor Fernández-Cruz considera que los hallazgos que se deriven de las investigaciones que se están llevando a cabo podrían “servir de base para un tratamiento más eficaz de las infecciones virales y podría proteger mejor frente a nuevos patógenos emergentes y a las variantes del patógeno”.
En relación con el tratamiento más específico en el caso de la infección por SARS-CoV-2, considera que sería la administración en los estadios iniciales de interferones tipo I que no sean diana de los auto anticuerpos. “Podríamos incluir además otros agentes anti-virales específicos, como los inhibidores de la proteasa SARS-CoV-2, así como agentes terapéuticos inmunomoduladores del tipo anticuerpos monoclonales con especificidades frente a las proteínas de regiones estables del virus SARS-CoV-2 (en regiones S, RBD, M, ORF), que podrían ayudar a evitar o tratar eficazmente los casos graves de covid-19”.
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