El análisis de un caso de cáncer de mama triple negativo permitió observar con un alto nivel de detalle cómo evolucionan paralelamente múltiples alteraciones genéticas del tumor y el sistema inmunitario de la paciente que trata de combatir la enfermedad.

El Instituto español de Investigación del Sida Irsi Caixa lideró este estudio exhaustivo de un caso de cáncer de mama triple negativo. La investigación sirve para demostrar que las células cancerígenas presentan múltiples alteraciones a nivel genético, pero también de proteína y procesos celulares, que les permiten escapar de las defensas del propio cuerpo y las inmunoterapias. Los resultados, publicados en la revista Nature Communications, demuestran que, aunque la respuesta inmunitaria contra el cáncer se mantiene firme hasta el final de la enfermedad, la complejidad genética de las células cancerígenas y su habilidad para evadir la inmunidad le impiden vencer el cáncer.

El seguimiento de la paciente ha sido único tanto por el tiempo de seguimiento como por la cantidad de muestras y parámetros estudiados. Hemos mirado hasta el último rincón del tumor y del sistema inmunitario de la persona durante más de 5 años’, comentó la oncóloga Leticia De Mattos-Arruda, investigadora principal de IrsiCaixa durante el estudio y actualmente directora senior de Desarrollo Clínico Global en BioNTech.

El cáncer de mama triple negativo es uno de los más agresivos y difíciles de tratar, puesto que no responde a los tratamientos clásicos contra el cáncer de mama. Sin embargo, la inmunoterapia suele ser una opción para estas pacientes, ya que este tipo de cáncer de mama presenta muchas más mutaciones que el resto, y estas lo hacen visible para el sistema inmunitario. ‘Queríamos entender cómo logra el sistema inmunitario luchar contra el cáncer en cada etapa de la enfermedad y qué mecanismos hacen que, más adelante, las defensas no sean capaces de vencerlo’, remarcó De Mattos-Arruda. El estudio contó con 112 muestras de 12 pacientes de cáncer de mama triple negativo metastático, incluyendo tumores primarios y metástasis presentes durante el curso de la enfermedad y en el momento de la autopsia. En el caso de una de estas pacientes se ha podido realizar el seguimiento desde el diagnóstico, pasando por la progresión de las metástasis, y hasta la defunción.

El filtrado de estos datos permitió ver que la variabilidad genética e inmunitaria tanto dentro de cada tumor como entre las diferentes metástasis es muy grande, y que algunos de estos cambios genéticos proporcionan a las células cancerígenas la capacidad de escapar del sistema inmunitario. Los mecanismos a través de los cuales las células esquivan las defensas son muy variados, desde impedir la producción de moléculas inflamatorias que atraen a las células del sistema inmunitario hacia el tumor hasta esconder las proteínas tumorales reconocidas por las defensas. Sin embargo, lo que es más importante es que el estudio demuestra que estos mecanismos actúan todos a la vez en sinergia dentro del mismo tumor, lo que desemboca en el progreso de la enfermedad a pesar del continuado esfuerzo del sistema inmunitario para luchar contra él. El equipo investigador identificó cuáles son las proteínas tumorales capaces de estimular el sistema inmunitario –denominadas neoantígenos– en cada etapa del proceso de la enfermedad. De esta forma, los científicos dibujaron un reloj molecular que les permite entender la diversidad tumoral durante todo el transcurso de la enfermedad y tener posibles dianas para futuros tratamientos.
21 febrero 2024 | Fuente: EFE| Tomado de la Selección Temática sobre Medicina de Prensa Latina. Copyright 2019. Agencia Informativa Latinoamericana Prensa Latina S.A

El bloqueo de la molécula TIGIT en los linfocitos T que infiltran el tumor y la estimulación con interleucina-15 potencian la inmunidad frente al adenocarcinoma.

Un nuevo estudio en un modelo de adenocarcinoma de pulmón pone de manifiesto el papel inmunosupresor de la molécula TIGIT en el microambiente tumoral, identificando además un potencial método para restaurar la inmunidad. En experimentos in vitro los investigadores han demostrado que el bloqueo de TIGIT mediante un anticuerpo, en combinación con IL-15, potencia la citotoxicidad frente a las células tumorales, en un efecto sinérgico que pudo ser reproducido in vivo. La acción terapéutica de la IL-15 fue mayor en un modelo tumoral en ratones genéticamente deficientes en TIGIT, según afirma Kejing Tang, científico de la Universidad Sun Yat-sen y codirector del estudio.

El científico prosigue indicando que los hallazgos son consistentes con los resultados de análisis realizados en pacientes, los cuales presentaron mayores niveles circulantes de linfocitos T CD8+ TIGIT+, en comparación con individuos sanos.

En los pacientes, señala Tang, esta población celular fue más frecuente en la región intratumoral que en la peritumoral o en el tejido sano, siendo esta diferencia altamente específica, ya que no fue observada en otras subpoblaciones de linfocitos T. Adicionalmente, en el examen de más de 400 muestras de pacientes, los científicos determinaron que una elevada proporción entre las moléculas TIGIT y CD96, o bien entre TIGIT y CD226, se asocia a una supervivencia global más corta. Tang subraya el valor pronóstico de TIGIT indicando que ni los niveles de CD96 ni los de CD226 en la inmunohistoquímica tumoral exhibieron asociación alguna con la supervivencia.

En contraste, la proporción de TIGIT con respecto a estas moléculas mostró correlaciones adicionales con el tamaño del tumor y el estadio de la enfermedad.

Ver artículo completo:  Luo B, Sun Y, Zhan Q, Luo Y, Chen Y, Fu T, et al. Combining TIGIT blockade with IL-15 stimulation is a promising immunotherapy strategy for lung adenocarcinoma. Clin Transl Med[Internet]. 2024[ citado 14 feb 2024]; 14(1): e1553. doi: 10.1002/ctm2.1553.   https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38279870/

14 febrero 2024 | Fuente: IntraMed | Tomado de | Noticias Médicas | Neumología| Oncología

El Hospital Universitario La Paz ha presentado  el proyecto ‘CAR4SAR’, el primer ensayo clínico en el mundo realizado con un CAR-T alogénico (procedente de un donante) para sarcomas pediátricos, aunque también comprenderá a adolescentes y jóvenes adultos.

Con motivo del Día Internacional del Cáncer Infantil, que se celebra el 15 de febrero, se ha presentado el proyecto, que ha sido liderado por el hospital madrileño y que se ha puesto en marcha en la Unidad CRIS del centro. Con el nombre ‘CAR4SAR’, esta terapia totalmente personalizada se elabora de forma individualizada para cada enfermo.

Se produce a partir de la sangre de un donante familiar de la que se extraen unas células, los linfocitos T de memoria, a los que, mediante ingeniería genética, se les dota de un receptor antígeno quimérico (CAR por sus siglas en inglés) del tipo NKG2D, capaz de reconocer y atacar sus múltiples células tumorales.

‘Es un fármaco vivo e inteligente que actúa cuando está la diana y desaparece cuando no está’, ha destacado el jefe de Servicio de Hemato-Oncología Pediátrica, Antonio Pérez Martínez, quien ha liderado el ensayo clínico en fase temprana de terapias CAR-T en tumores sólidos.

Participarán 15 pacientes en el ensayo El propio Pérez Martínez ha informado que el ensayo comenzará en breve y en él participarán 15 pacientes que serán tratados con CAR-T alogénico, después de que no hayan respondido a dos líneas de tratamiento anteriores. ‘No se trata de un tratamiento específico para un tumor en concreto, ataca a una vía que es común para otros tumores. En concreto, es un CAR-T de nueva generación que no tiene una única diana, es ‘multitarget’ y llega a reconocer hasta seis dianas’, ha afirmado el especialista. Asimismo, durante la presentación del ensayo, Pérez Martínez ha resaltado la importancia de que el CAR-T sea alogénico, es decir, que procede de otro individuo, que suele ser un familiar cercano.  ‘Los CAR-T suelen ser autólogos, es decir, los que proceden del propio paciente. En este tipo de terapias, un 20 por ciento de los pacientes no pueden producir un CAR-T autólogo.

Esto se debe a que los pacientes no tienen linfocitos T, ya que, por los tratamientos a los que se han sometido, los han agotado. Además, existe otra complicación y es que, aunque los pacientes tengan linfocitos T, la calidad estos no es buena, también debido a los tratamientos que ha recibido’.

Tratamiento de los sarcomas Los sarcomas son un tipo de tumor que representa el 10 por ciento de los cánceres pediátricos y para los que hay pocas alternativas de tratamiento. Actualmente, en los pacientes con la enfermedad localizada y de riesgo estándar, la supervivencia es del 70-80 por ciento.

Para aquellos con enfermedad grave, que sufren recaídas, o los que desarrollan metástasis, la tasa de supervivencia es del 30 por ciento. El tratamiento actual consiste en cirugía local, radioterapia y poliquimioterapia, pero, según los expertos es ineficaz en estadios avanzados, lo que empeora su calidad de vida. El inicio de este ensayo, es un paso para la mejora del tratamiento y pronóstico de estos niños.

En un futuro, se prevé extender el tratamiento CAR-T a otros tumores sólidos pediátricos con baja tasa de éxito con las terapias convencionales. ‘Las CAR-T están cambiando el paradigma, no solo en el cáncer, sino en otras enfermedades que hasta el momento no tienen tratamiento’, ha señalado Pérez Martínez.

Asimismo, han colaborado en el proyecto instituciones académicas asistenciales, como el Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO), el Instituto de Salud Carlos III (ISCIII), el Hospital Universitario Central de Asturias (HUCA) y la Fundación CRIS contra el Cáncer.

Además, al tratarse la CAR-T de un organismo modificado genéticamente, el ensayo ha recibido la autorización de fabricación por parte de la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) y del Ministerio para la Transición Ecológica y el Reto Demográfico.

14 de febrero 2024| Fuente: Europa Press| Tomado de la Selección Temática sobre Medicina de Prensa Latina. Copyright 2019. Agencia Informativa Latinoamericana Prensa Latina S.A

Investigadores del Instituto del Monte de Neurociencia de la Universidad de Rochester (EE.UU.) han descubierto que la microglía puede desencadenar déficits cognitivos tras la exposición a la radiación y puede ser un objetivo clave para prevenir estos síntomas. Estos resultados, que se han publicado en International Journal of Radiation Oncology Biology Physics, se basan en estudios anteriores que demuestran que, tras la exposición a la radiación, la microglía daña las sinapsis, básicas para el comportamiento cognitivo y la memoria.

Mediante varias pruebas de comportamiento, los investigadores estudiaron la función cognitiva de ratones antes y después de la exposición a la radiación. Los ratones hembra obtuvieron los mismos resultados en todas las pruebas, lo que indica una resistencia a las lesiones por radiación. Sin embargo, los ratones macho no podían recordar o realizar ciertas tareas tras la exposición a la radiación. Este deterioro cognitivo se correlaciona con la pérdida de sinapsis y la evidencia de un exceso de reactividad microglial potencialmente perjudicial tras el tratamiento. Los investigadores se centraron entonces en una vía de la microglía importante para la eliminación de sinapsis. Los ratones con esta microglía mutante no sufrieron deterioro cognitivo tras la radiación. Y otros a los que se administró Leukadherin-1, capaz de bloquear esta misma vía, tampoco sufrieron deterioro cognitivo.

Los investigadores aseguran que esta investigación ofrece una posible diana para desarrollar terapias que prevengan o mitiguen tales déficits en las personas que necesitan radioterapia cerebral.

Ver artículo: Hinkle JJ, Olschowka JA, Willianms JP, O’Banion MK. Pharmacologic Manipulation of Complement Receptor 3 Prevents Dendritic Spine Loss and Cognitive Impairment After Acute Cranial Radiation. Int J Radiat Oncol Biol Phys [ Internet]. 2023[ citado 4 feb 2024]; 16(23): DOI:https://doi.org/10.1016/j.ijrobp.2023.12.017

10 enero 2024| Fuente: Neurología.com| Tomado de | Noticia

Unos niveles elevados del aminoácido arginina impulsan la reprogramación metabólica para favorecer el crecimiento tumoral.

Científicos de la Universidad de Basilea (Suiza) han descubierto que unos niveles elevados del aminoácido arginina impulsan la reprogramación metabólica para favorecer el crecimiento tumoral. Este estudio, publicado en la revista ´Cell´, sugiere nuevas vías para mejorar el tratamiento del cáncer de hígado.

El hígado es un órgano vital con muchas funciones importantes en el organismo. Metaboliza nutrientes, almacena energía, regula el nivel de azúcar en sangre y desempeña un papel crucial en la desintoxicación y eliminación de componentes nocivos y fármacos. El cáncer de hígado es uno de los más letales del mundo. Entre las afecciones que causan cáncer de hígado se encuentran la obesidad, el consumo excesivo de alcohol y la infección por hepatitis C. El diagnóstico precoz y las estrategias terapéuticas adecuadas son cruciales para mejorar los tratamientos del cáncer de hígado.

En la última década, los científicos han avanzado mucho en la comprensión de las múltiples facetas del cáncer. Históricamente, se ha considerado durante mucho tiempo un trastorno de la proliferación celular. Sin embargo, cada vez hay más pruebas de que el cáncer es una enfermedad metabólica. En otras palabras, el cáncer surge cuando las células reconfiguran su metabolismo para permitir una proliferación celular descontrolada.

En su nuevo estudio los investigadores del Biozentrum de la Universidad de Basilea, dirigidos por el profesor Michael N. Hall, han descubierto un factor clave en la reconfiguración metabólica de las células del cáncer de hígado.

Las células hepáticas sanas cambian gradualmente su comportamiento cuando se convierten en células cancerosas. Reprograman su metabolismo para crecer lo más rápido posible; por ejemplo, consumen mucha más glucosa que las células normales y potencian la captación de nutrientes.

«Investigamos muestras de tumores hepáticos de ratones y pacientes y encontramos niveles elevados de arginina, aunque las células cancerosas producen menos o nada de este aminoácido. Las células tumorales acumulan altos niveles de arginina aumentando su captación y suprimiendo su consumo –explica el autor principal, el doctor Dirk Mossmann–. Además, descubrimos que los altos niveles de arginina son necesarios para el desarrollo tumoral, independientemente de la función del aminoácido en la síntesis de proteínas. Esto nos llevó a preguntarnos cómo la arginina conduce a la tumorigenicidad».

En concentraciones elevadas, la arginina se une a un factor específico que desencadena la reprogramación metabólica y favorece el crecimiento tumoral al regular la expresión de genes metabólicos. Como consecuencia, las células tumorales vuelven a un estado celular embrionario indiferenciado, en el que pueden dividirse indefinidamente. Curiosamente, las células tumorales también se benefician de otra forma del aumento de la captación de arginina. «Nuestras células inmunitarias dependen de la arginina para funcionar correctamente –explica Mossmann–. Por tanto, reducir la arginina en el entorno tumoral ayuda a las células tumorales a escapar del sistema inmunitario».

Los científicos proponen atacar el factor específico de unión a la arginina en lugar de suprimirla. «Al tratar los tumores hepáticos con el fármaco anticanceroso indisulam, inducimos la degradación de este factor e impedimos así la reprogramación metabólica», apunta Mossmann.

«Por esta vía, se pueden evitar los efectos secundarios no deseados de la reducción de los niveles generales de arginina, como dañar las células inmunitarias que necesitan arginina para funcionar correctamente –indica–. Además, cambios metabólicos como el aumento de los niveles de arginina pueden servir como biomarcadores para detectar el cáncer en una fase temprana, lo que es crucial para el éxito del tratamiento del cáncer y la supervivencia de los pacientes».

Referencia

Mossmann D, Müller Ch, Park S, Ryback B, Colombi M, Ritter N, et al. Arginine reprograms metabolism in liver cancer via RBM39. Cell [Internet].2023[citado 11 oct 2023]. https://doi.org/10.1016/j.cell.2023.09.011

11 octubre 2023|Fuente:  IMMédico| Tomado de Oncología

Un estudio del laboratorio de Desarrollo y Control del Crecimiento del IRB Barcelona arroja luz sobre el papel del daño al ADN en la invasividad de las células cancerosas.

El descubrimiento desafía la hipótesis comúnmente aceptada de que la maquinaria de muerte celular tiene acción antitumoral.

El trabajo, llevado a cabo en la mosca Drosophila, se ha publicado en la revista Current Biology.

La inestabilidad cromosómica es un fenómeno caracterizado por cambios rápidos en el número y la estructura de los cromosomas durante la división celular. Es muy frecuente en tumores sólidos y está vinculada con la propagación agresiva del cáncer, es decir, con la metástasis. La metástasis es causante del 90% de las muertes relacionadas con el cáncer y por eso es de crucial importancia conocer en detalle este proceso.

Científicos del laboratorio de Desarrollo y Control del Crecimiento del IRB Barcelona, que lidera el investigador ICREA Dr. Marco Milán, han revelado cómo el daño al ADN, provocado por la inestabilidad cromosómica, incrementa la invasividad de las células cancerosas. La investigación detalló cómo la inestabilidad cromosómica activa una vía de señalización conocida como JAK/STAT y promueve la acción de las caspasas, que provocan daño en el ADN. Este daño favorece que las células puedan escapar del tumor primario, dando lugar a la metástasis.

“Durante mucho tiempo hemos considerado a las caspasas como agentes que inducen la muerte celular en respuesta al daño al ADN. Sin embargo, nuestros hallazgos indican que también pueden desempeñar un papel proinvasivo al promover el daño al ADN. Esta investigación amplía nuestro conocimiento de la biología del cáncer, y abre camino a explorar nuevas vías terapéuticas para combatir la metástasis”, explica el Dr. Milán.

La inestabilidad cromosómica en los tumores metastáticos, tres efectos secundarios

La inestabilidad cromosómica, presente en la mayoría de los tumores sólidos, promueve la metástasis del cáncer por tres vías que se dan como efecto secundario de la propia inestabilidad cromosómica. Por una parte, la aneuploidía (o número irregular de cromosomas en una célula, que provoca estrés celular), por otra parte, la formación de micronúcleos (y el proceso inflamatorio que generan) y, por último, el daño en el ADN (causado por rotura de cromosomas).

El laboratorio que lidera el Dr. Milán en el IRB Barcelona lleva años estudiando el papel de la inestabilidad cromosómica en el cáncer y la metástasis. En estudios anteriores, publicados en 2021 y 2018, ya exploraban los efectos de la aneuploidía en este proceso. En este trabajo, describen el tercer eje de acción, la influencia del daño en el ADN en la invasividad de las células cancerosas.

Tres causas para el daño en el ADN

La inestabilidad cromosómica puede inducir daño en el ADN de tres formas diferentes: por un lado, la propia segregación irregular de los cromosomas puede provocar una rotura en la cadena de ADN. En segundo lugar, el desajuste del número de cromosomas provoca un desequilibrio en la maquinaria celular que da lugar a estrés celular en el momento de la replicación del ADN. En tercer lugar, según describen los investigadores en este trabajo, la aneuploidía también activa la vía de señalización, llamada JAK/STAT, que a su vez activa a las caspasas y causa daño en el ADN.

Las caspasas, cuando funcionan adecuadamente, promueven daño en el ADN para que la célula colapse y se desintegre. Sin embargo, los investigadores han detallado ahora cómo niveles más bajos de caspasas promueven un daño en el ADN, que confiere a las células del cáncer de capacidad para hacer metástasis.

Los primeros autores de este trabajo, quienes han llevado a cabo de la mayoría de los experimentos, son las Dras. Lara Barrio, Ana-Elena Gaspar y Mariana Muzzopappa, y el investigador predoctoral Kaustuv Ghosh. Todo el trabajo publicado en este artículo se ha llevado a cabo en el laboratorio de Desarrollo y Control del Crecimiento que lidera el Dr. Milan en el IRB Barcelona.

Este trabajo ha recibido financiación del Ministerio Español de Ciencia e Innovación, los fondos FEDER y el programa Horizon 2020 de la Unión Europea.

Referencia

Barrio L, Gaspar AE, Muzzopappa M, Ghosh K, Romao D, Clemente Ruiz M, et al. Chromosomal Instability-induced Cell Invasion through Caspase-driven DNA Damage. Current Biology [Internet]. 2022[citado 2 oct 2023]. DOI: 10.1016/j.cub.2023.09.004

2 octubre 2023 |Fuente: Genotipia| Tomado de Genética Médica