La identificación de nuevos genes relacionados con la resistencia quimioterapia en pacientes con carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello (CECyC) abre nuevas vías para la medicina de precisión en este tipo de cáncer.

El cáncer de cabeza y cuello (CECyC) engloba un grupo de cánceres que se forman en los tejidos del tracto digestivo superior o en los senos y cavidad nasal. La mayoría derivan de las células escamosas que forman estos tejidos, de donde reciben su nombre.

Cuando el CECyC no está muy avanzado existen opciones de tratamiento efectivas con una elevada tasa de supervivencia a cinco años. En el caso de enfermedad avanzada, sin embargo, existen menos oportunidades de tratamiento. Una de las causas de esta situación es que todavía se desconoce en gran medida la variabilidad genética del CECyC. Como resultado, todos los pacientes reciben un tratamiento similar sin tener en cuenta el perfil genético de su cáncer. No existen opciones de tratamientos de precisión que permitan definir el mejor tratamiento para el tumor de cada paciente y, en muchos casos, las combinaciones de quimioterapia estándar derivan en toxicidad o resistencia al tratamiento.

Con el objetivo de mejorar esta situación, investigadores de la Universidad Queen Mary de Londres han utilizado diferentes aproximaciones bioinformáticas y genéticas dirigidas a identificar genes que puedan estar relacionados con la enfermedad y permitan clasificar mejor a los pacientes. Los resultados apuntan a dos nuevos genes de interés y dos moléculas con potencial terapéutico.

“Estos resultados son un paso prometedor para que en el futuro los pacientes de cáncer reciban un tratamiento personalizado basado en sus genes y su tipo de tumor que les proporcione una mejor tasa de supervivencia y mejores resultados terapéuticos”, ha señalado Muy-Teck Teh, investigador en la Universidad Queen Mary de Londres y uno de los responsables del estudio.

Identificando los genes que confieren resistencia a la quimioterapia en carcinoma escamoso de cabeza y cuello

En primer lugar, los investigadores utilizaron minería de datos para identificar genes que se expresan de forma diferente en muestras sanas y tumorales de pacientes con CECyC. De esta forma identificaron 40 genes candidatos.

A continuación, el equipo analizó la expresión de los 40 genes seleccionados en ocho líneas de células orales, así como en 10 líneas de CECyC. De esta forma, acotaron el número de candidatos a 28 genes con expresión diferencial entre células normales y células tumorales. Los candidatos, además, participan en procesos relacionados con el cáncer, como la modulación del sistema inmunitario o la proliferación.

Por último, el equipo evaluó en diferentes experimentos qué genes de los que mostraban diferente actividad podían influir en la resistencia a la quimioterapia en el CECyC. En este paso identificaron 10 genes relacionados, y seleccionaron los cuatro más significativos (TOP2A, DNMT1, INHBA y NEK2) para realizar estudios más detallados.

Finalmente, a partir de ensayos más precisos con los cuatro genes más prometedores, los investigadores  concluyen que la expresión de NEK2 confiere quimioresistencia al cisplatino, al 5-fluorouracilo, al paclitaxel, y al docetaxel. Por otra parte, los genes INHBA y TOP2A confieren la resistencia a la mayoría de líneas celulares resistentes a fármacos. Y en cuanto a DNMT1, los investigadores señalan que ejerce efectos heterogéneos en cuanto a la quimiorresistencia.

Nuevas perspectivas para hacer frente a la resistencia a la quimioterapia

Una vez identificados los genes cuya activación está relacionada con la resistencia a los multitratamientos que se utilizan para hacer frente al CECyC, el siguiente paso de los investigadores fue identificar fármacos o sustancias que pudieran regular su actividad.

El equipo utilizó una librería de fármacos para rastrear posibles interacciones fármaco-gen y encontró dos compuestos de origen natural muy interesantes. Tanto la Sirodesmina A, de origen fúngico, como el fármaco anticáncer Carfilzomib, bloquean la expresión de NEK2 e INHBA y devuelven la sensibilidad al cisplatino a las células resistentes.

Los investigadores plantean que tanto la Sirodesmina A como el Carfilzomib podrían reposicionarse  para contrarrestar la resistencia al cisplatino en tumores con expresión elevada de NEK2 y/o INHBA.

Resultados prometedores para la medicina de precisión

El trabajo identifica dos genes relacionados con la resistencia al tratamiento en el CECyC, cuya expresión podría servir para clasificar mejor a los pacientes. Además, también presenta dos compuestos que podrían ayudar a hacer frente a la aparición de resistencias.

Estudios futuros deberán investigar en mayor detalle las interacciones entre la Sirodesmina A y el Carfilzomib y los genes NEK2 y INHBA, así como su potencial en un entorno clínico.

“Por desgracia, hay muchas personas que no responden a la quimioterapia ni a la radioterapia”, indica Muy-Teck Teh, investigador en la Universidad Queen Mary de Londres y director del estudio. “Pero nuestro estudio ha demostrado que, al menos en los cánceres de cabeza y cuello, son estos dos genes concretos los que podrían estar detrás de esta situación, y que se pueden atacar para luchar contra la quimiorresistencia”.

Referencia científica

Khera N, Soodhalaagunta Rajkumar A, Abdulkader M Alkurdi K, Liu Z, Ma H, et al. Identification of multidrug chemoresistant genes in head and neck squamous cell carcinoma cells. Mol Cancer. 2023; 146. doi: http://dx.doi.org/10.1186/s12943-023-01846-3

19/09/2023

Fuente: (genotipia)    Tomado de  Noticias  Genética Médica News  

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Un nuevo estudio ha descubierto por qué la inmunoterapia no siempre funciona en ciertos tipos de cáncer. Dirigido por investigadores del Instituto Europeo de Bioinformática de EMBL (EMBL-EBI), del Laboratorio Cold Spring Harbor (CSHL), y del Instituto Tecnológico de Massachusetts (MIT), el trabajo se enfoca en entender por qué algunos tumores fallan en responder a los Inhibidores de puntos de control inmunitario (ICIs), un tipo de inmunoterapia aprobada que aprovecha el sistema inmunológico del paciente para atacar y eliminar las células cancerígenas.

Los ICIs han transformado el panorama del tratamiento para los pacientes con cáncer. La tasa de respuesta oscila entre el 15 % y el 60 %, pero aún no está claro por qué algunos pacientes no responden al tratamiento. Entender lo que sucede a nivel celular podría ayudar a los médicos a predecir qué pacientes tienen más probabilidades de responder y a guiar las decisiones de tratamiento. Se sabe que los ICIs son más eficaces en los tumores con deficiente en la reparación de errores de emparejamiento del ADN (MMRd), pero aun así sólo la mitad de los tumores MMRd responden a los ICIs y, entre los que responden, muchos, lamentablemente, recaerán. Este estudio analiza los complejos mecanismos subyacentes a la respuesta a los ICIs en pacientes con tumores MMRd.

¿Cuál es la deficiencia en la reparación de emparejamientos erróneos del ADN?

La reparación de emparejamientos erróneos del ADN (mismatch repair o MMR en inglés) es un mecanismo que nuestro cuerpo emplea para reconocer y reparar daños o mutaciones que ocurren durante la replicación del ADN. La deficiente en la reparación de emparejamientos erróneos (MMRd) significa que las células no pueden reparar mutaciones del ADN cuando se dividen, lo que puede provocar cáncer. Los tumores MMRd son más comunes en ciertos tipos de cáncer, por ejemplo, cáncer de colon, estómago y útero.

Los ICIs funcionan obstruyendo un punto de control inmunológico, una señal aprovechada por las células cancerosas para impedir que el sistema inmunológico detecte la gran cantidad de mutaciones encontradas dentro de las células cancerosas. Estas mutaciones pueden servir como señales que permiten al sistema inmunológico identificar y combatir el tumor. En el contexto de los ICIs, las señales de mutación más débiles conducen a una respuesta disminuida al tratamiento porque al sistema inmunológico le resulta más difícil encontrar y reconocer las células cancerosas.

Los hallazgos de este estudio, publicado en la revista Nature Genetics, destacan el papel fundamental que desempeña en este proceso la heterogeneidad intratumoral.

«Se trata de un importante conjunto de trabajos que proporciona nuevos conocimientos sobre los factores que controlan las respuestas inmunitarias contra el cáncer y por qué algunos tumores no responden a las terapias inmunoestimulantes», comentó Tyler Jacks, Profesor del Instituto Koch del MIT.

​​¿Qué es la heterogeneidad intratumoral?

La heterogeneidad intratumoral se produce cuando se encuentran muchas mutaciones diferentes en las distintas células que componen un tumor. Esta amplia variedad de mutaciones encontradas en todo el tumor emite una señal «diluida» que el sistema inmunológico no puede detectar tan fácilmente como cuando se encuentran las mismas mutaciones en todas las células tumorales.

«Una forma de visualizar este fenómeno es imaginar una multitud donde cada persona sostiene una linterna amarilla», explicó Isidro Cortés-Ciriano, líder del grupo de investigación en EMBL-EBI. “Si todos encienden su linterna, el rayo de luz amarilla se puede ver desde lejos. De manera similar, cuantas más células con las mismas mutaciones haya en un tumor, más fuerte será la señal y más probabilidades habrá de desencadenar una respuesta inmune. Sin embargo, si cada persona entre la multitud tiene una linterna de diferente color, la luz que emana de la multitud es menos clara y la señal se confunde. Por ello, si las células cancerosas tienen mutaciones diferentes, la señal es más difícil de distinguir y el sistema inmunológico no se activa, por lo que los ICIs no funcionan”.

Comprender la respuesta a la inmunoterapia

Los ICIs han demostrado una eficacia notable en tumores con un alto número de mutaciones, en particular, esto se aplica a tumores con neoantígenos clonales. Los neoantígenos clonales se producen cuando hay mutaciones idénticas en todas las células de un tumor. A pesar de esto, menos de la mitad de los tumores MMRd muestran una respuesta duradera a los ICIs, lo que representa un desafío importante para optimizar el tratamiento.

Más acerca de neoantígenos clonales

Se trata de proteínas únicas, específicas de tumores, que el sistema inmunológico puede potencialmente reconocer como extrañas. Surgen de mutaciones genéticas que impulsan la propagación del cáncer y de mutaciones neutras que se acumulan en el genoma durante el crecimiento tumoral. Debido a que cada célula del tumor comparte estas mutaciones clonales, la presencia de neoantígenos clonales hace que el tumor sea más visible y tenga más probabilidades de ser atacado por el sistema inmunológico, lo que potencialmente mejora la eficacia de tratamientos como las inmunoterapias.

Este estudio analiza los mecanismos moleculares que causan la resistencia a los ICIs en tumores MMRd y muestra que la heterogeneidad intratumoral (es decir, una amplia variedad de mutaciones diseminadas por el tumor) amortigua la respuesta inmune, lo que lleva a una disminución de la eficacia del tratamiento con ICIs.

«Nuestro objetivo era descifrar el misterio de por qué ciertos tumores, que deberían responder a la inmunoterapia, no lo hacen», dijo Peter Westcott, Profesor asistente en el Laboratorio Cold Spring Harbor, ex investigador postdoctoral en el MIT. Respecto a los tumores en su estudio, Westcott dijo «No hay duda de que estos tumores son MMRd, pero no responden. Ese es un resultado negativo profundamente interesante. Al estudiar los mecanismos detrás de esta resistencia, podemos allanar el camino para el desarrollo de estrategias de tratamiento más efectivas y personalizadas».

Mejorando las prácticas clínicas

Los hallazgos de este estudio proporcionan un medio para identificar qué pacientes tienen más probabilidades de beneficiarse del tratamiento con ICIs, destacando la necesidad de enfoques de tratamiento personalizados. En su investigación, los investigadores utilizaron modelos de ratón para demostrar que la inactivación de MMR no es suficiente para mejorar la capacidad de respuesta del paciente a los ICIs.

«Nuestra comprensión del cáncer mejora todo el tiempo y esto se traduce en mejores resultados para los pacientes», añadió Cortés-Ciriano. “Las tasas de supervivencia después de un diagnóstico de cáncer han mejorado significativamente en los últimos veinte años gracias a investigaciones y estudios clínicos avanzados. Sabemos que el cáncer de cada paciente es diferente y requerirá un enfoque personalizado. La medicina personalizada debe tener en cuenta las nuevas investigaciones que nos ayudan a comprender por qué los tratamientos contra el cáncer funcionan para algunos pacientes, pero no para todos”.

Acceso a datos clínicos

El estudio utilizó modelos preclínicos, incluidos modelos de ratón y líneas celulares, así como datos de ensayos clínicos de pacientes con cáncer de colon y gástrico, para estudiar y analizar las respuestas tumorales a los ICIs.

Utilizando datos clínicos, los investigadores observaron que los tumores de colon y estómago con una señal mutacional diluida causada por la heterogeneidad intratumoral mostraban una sensibilidad reducida al tratamiento con ICIs. Este hallazgo también sugiere que identificar el nivel de intensidad de la señal en tumores individuales podría ayudar a predecir la respuesta de un paciente a los ICIs en la clínica.

«Uno de los mayores retos del estudio fue conseguir acceso a los datos de los ensayos clínicos», explicó Isidro Cortés-Ciriano. «Esto destaca una vez más la importancia de que los datos de investigación sean accesibles a través de mecanismos seguros para que puedan reutilizarse para mejorar nuestra comprensión de la enfermedad».

Referencia

Westcott PMK, Muyas F, Hauck H, Smith OC, Sacks NJ, Jaeger AM, et al. Mismatch repair deficiency is not sufficient to elicit tumor immunogenicity. Nat Genet (2023). https://doi.org/10.1038/s41588-023-01499-4                    https://www.nature.com/articles/s41588-023-01499-4

Fuente: EurekaAlert     Copyright © 2023 by the American Association for the Advancement of Science (AAAS)

Investigadores del Instituto Weizmann identifican un biomarcador que podría permitir a un subgrupo de pacientes con cáncer de pulmón beneficiarse de un tratamiento sin recaídas.

Las personas no fumadoras que desarrollan cáncer de pulmón pueden ser tratadas eficazmente con nuevos fármacos, pero sus tumores se niegan a rendirse sin luchar. Los fármacos dejan de funcionar a largo plazo porque los tumores adquieren mutaciones secundarias que les permiten eludir el efecto terapéutico de los medicamentos.

Una investigación publicada en la revista Cell Reports Medicine y realizada por investigadores del Instituto Weizmann de Ciencias proporciona resultados que podrían llevar a un tratamiento sin recaídas para un subgrupo considerable de pacientes con cáncer de pulmón. En un estudio realizado en ratones, los científicos han identificado un biomarcador que podría ayudar a los médicos a seleccionar a los pacientes con cáncer de pulmón que pueden ser tratados con un único fármaco basado en anticuerpos, el cual posiblemente derive en una remisión completa, sin recaída del cáncer.

 “Hemos hallado un biomarcador potencial que podría cambiar la forma en que se trata a los pacientes con cáncer de pulmón en todo el mundo”, afirma el profesor Yosef Yarden, del Departamento de Inmunología y Biología Regenerativa de Weizmann, director del estudio. “De forma similar a cómo la presencia de mutaciones en genes BRCA predice cómo responderán los pacientes con cáncer de mama y ovario a los fármacos, el nuevo biomarcador podría hacer posible emparejar a algunos pacientes con cáncer de pulmón con la medicación específica con más probabilidades de ayudarles.”

Centrarse en las mutaciones que importan

La mayoría de los cánceres de pulmón se deben al tabaquismo, pero la segunda mayor fracción de casos afecta a no fumadores y se caracteriza por mutaciones en un gen llamado EGFR. El estudio comenzó cuando la Dra. Ilaria Marrocco, entonces investigadora postdoctoral en el laboratorio de Yarden, revisó la bibliografía de ensayos clínicos y se dio cuenta de que todos los pacientes con cáncer de pulmón EGFR-positivo recibían el mismo tratamiento multimedicamentoso, independientemente de cuál de las 30 mutaciones conocidas del EGFR se encontrara en sus tumores. Eventualmente, estos pacientes acababan desarrollando una resistencia a los fármacos que provocaba la recaída del cáncer. Marrocco se preguntó si, clasificando los tumores de pulmón en función de las mutaciones específicas del gen EGFR, sería posible crear un protocolo farmacológico más personalizado y lograr mejores resultados.

“La observación del Dr. Marrocco nos inspiró para buscar un biomarcador que predijera qué pacientes responderían bien a la terapia, según las mutaciones específicas que portaran”, señala Yarden. Los científicos decidieron centrarse en una de las dos variantes genéticas más comunes asociadas al gen EGFR en el cáncer de pulmón: la mutación L858R, en la que un solo aminoácido, de entre varios cientos, se sustituye por otro, en la posición 858 de la proteína EGFR. Esta mutación se produce en aproximadamente el 40 por ciento de los pacientes con cáncer de pulmón cuyos tumores se caracterizan por mutaciones en el gen EGFR.

Los científicos eligieron estudiar el cambio L858R porque, a diferencia de otras mutaciones que afectan a EGFR, tiene un impacto único en su función. “A diferencia de las demás mutaciones, esta mutación requiere que los receptores se emparejen en la membrana de la célula cancerosa, tras lo cual se envían al núcleo señales que ordenan a la célula iniciar la replicación”, explica Yarden. “Utilizando un modelo de ratón de cáncer de pulmón con la mutación L858R, descubrimos que, si no se produce este emparejamiento, es como un cortocircuito: la señal para iniciar la replicación celular no puede enviarse al núcleo y el tumor no crece”.

A continuación, los investigadores bloquearon la unión tratando a los ratones con un fármaco anticuerpo llamado cetuximab, conocido por su nombre comercial Erbitux, desarrollado a partir de las investigaciones de Yarden y el difunto profesor Michael Sela. Erbitux ha sido aprobado por la FDA para el tratamiento del cáncer de colon y de cabeza y cuello.

“Tras el tratamiento con Erbitux, los tumores de pulmón de los ratones se redujeron y no volvieron a aparecer, ni siquiera después de mucho tiempo”, afirma Yarden. “Estos resultados indican que, para el gran número de pacientes humanos con cáncer de pulmón que presentan la mutación L858R, un único fármaco podría ofrecer una vía hacia la recuperación total, sin el devastador fenómeno de la recaída del cáncer”.

El nuevo estudio también explica por qué los intentos anteriores de tratar con Erbitux el cáncer de pulmón con mutaciones en EGFR habían fracasado o, en el mejor de los casos, habían producido resultados contradictorios. “Desde que se aprobaron los nuevos inhibidores del EGFR como fármacos contra el cáncer de pulmón hace casi 10 años, todos los pacientes reciben estos medicamentos anti-EGFR, independientemente de la identidad y el número de sus mutaciones en EGFR. Son muy eficaces durante un tiempo, pero permiten la aparición de mutaciones secundarias que aceleran la recaída del cáncer”, explica Yarden. “En el momento en que se administra Erbitux, suele ser ineficaz porque sólo puede actuar contra determinadas mutaciones en EGFR. Nuestro estudio demuestra la importancia de preseleccionar desde el principio a los pacientes con cáncer de pulmón que pueden ser tratados eficazmente con Erbitux, en función de su perfil de mutaciones.”

Los científicos afirman que el siguiente paso sería poner en marcha un ensayo clínico para establecer la eficacia de este tratamiento en pacientes humanos con cáncer de pulmón, algo que se verá facilitado por el hecho de que Erbitux ya ha sido aprobado para tratar otros tipos de cáncer. Mientras tanto, Yarden y Marrocco están entusiasmados con la posibilidad de que su investigación acabe repercutiendo en la práctica clínica. “El biomarcador L858R podría ayudar a salvar vidas al ofrecer a los médicos una forma de proporcionar un tratamiento farmacológico personalizado a los pacientes con cáncer de pulmón portadores de la mutación pertinente”, señala Marrocco.

Artículo científico: Marrocco I, Giri S, SimonI et al. L858R emerges as a potential biomarker predicting response of lung cancer models to anti-EGFR antibodies: Comparison of osimertinib vs. cetuximab. Cell Rep Med. 2023 Aug 3:101142. doi: http://dx.doi.org/10.1016/j.xcrm.2023.101142

Referencia

Marrocco I, Giri S, Simoni-Nieves A, Gupta N, Rudnitsky A, Haga Y, et al.  L858R emerges as a potential biomarker predicting response of lung cancer models to anti-EGFR antibodies: Comparison of osimertinib vs. cetuximab. Cell Reports Medicine.  2023, 4(8).  https://doi.org/10.1016/j.xcrm.2023.101142.

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2666379123002951?via%3Dihub  

28/08/2023(genotipia.com) Tomado- Noticias de investigación   Copyright 2023 © Genotipia

El Biobanco del CNIO alberga más de 43.000 muestras humanas, sin las que sería imposible diseñar tratamientos cada vez más personalizados o mejorar el diagnóstico precoz.

Con mucho cuidado, entre el humo del nitrógeno líquido, Eva Ortega saca un pequeño contenedor de un arcón congelador. El recipiente contiene células humanas, linfocitos criopreservados con mimo para que su vida quede suspendida, a la espera de que alguien las necesite. «Ahora mismo es como si estuvieran dormido», explica la investigadora. «Protegidos e inmortalizados para garantizar que cuando se descongelen sean viables para hacer cultivos en el laboratorio».

El Biobanco del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO), en Madrid, alberga más de 43.000 muestras humanas que, como esas células, son fundamentales para la investigación. En las instalaciones del centro se almacenan tejidos y sustancias como tumores, uñas, sangre, orina, heces o saliva que ya están siendo fundamentales para el avance de la medicina. Aunque no lo parezca, son un verdadero tesoro biológico para la ciencia.

«Sin la información que proporcionan estas muestras sería imposible diseñar tratamientos que cada vez son más personalizados o mejorar el diagnóstico precoz de enfermedades como el cáncer», señala Ortega, directora científica del organismo, que fue pionero en la creación de una red de tumores en España.

«En investigación básica y preclínica, las muestras humanas son imprescindibles para el desarrollo de infinidad de aplicaciones. Desde biomarcadores o indicadores de pronóstico a dianas terapéuticas», continúa la investigadora. Mientras habla, muestra otro arcón congelador que alberga xenoinjertos derivados de pacientes; biopsias de tumores humanos que se implantan en ratones u otros animales para su desarrollo y posterior estudio. «Hay más de 200 modelos de todo tipo de cánceres: páncreas, colon, pulmón, ovario… Y todos ellos están en régimen de biobanco», lo que significa que están disponibles para los investigadores que las necesiten. «Los biobancos son para los tejidos lo que las bibliotecas son para los libros», subraya Ortega, a quien le gustaría que, en lugar de biobancos, estos centros se denominasen biotecas.

Custodia, ética y legalidad

La custodia de sus recursos es fundamental. Para que las muestras puedan ser útiles para la investigación, es clave «mantener altísimos niveles de calidad» tanto en la extracción y procesamiento de esos tejidos como en su posterior almacenamiento, subraya Ortega. Por eso, el xenoinjerto que acaban de sacar de un congelador en el que estaba a -80 grados va directamente a un recipiente con nieve carbónica. «No queremos que en ningún momento haya una fractura en la cadena del frío, porque, si esto sucediera, puede variar la calidad de la muestra. Si se alteran las variables preanalíticas estás cambiando la muestra antes de analizarla», explica Ortega. Y eso supone que ya no sea útil para la investigación.

«En un biobanco no se puede improvisar». Todo está estrictamente protocolarizado y estandarizado para garantizar la calidad y la seguridad de los procesos. «No hay cabida para la espontaneidad ni el azar. Seguimos procedimientos normalizados y también utilizamos una semántica común a nivel internacional».

Además de directora científica del Biobanco del CNIO, Ortega también coordina el área de biobancos de la plataforma nacional de Biobancos y Biomodelos del Instituto de Salud Carlos III y es la coordinadora científica del Nodo Nacional que representa a España en el Consorcio Europeo de Biobancos (BBMRI-ERIC), que aglutina a más de 700 biobancos.

Debido a esta interconexión, científicos de otros países y también de otros puntos del país pueden tener acceso a las muestras almacenadas en el biobanco -y también al contrario-, «siempre que cumplan los requisitos científicos y éticos exigibles por la legislación».

«El respeto a las disposiciones legales y éticas que protegen los derechos de los donantes» es, junto a la calidad de las muestras y los datos que se manejan, otro de los pilares del biobanco, subraya la científica.

Por ejemplo, se garantiza que los datos personales de quien ha donado tejido sean confidenciales, de forma que las muestras y los datos clínicos siempre se ceden de forma anónima. Del mismo modo, también se certifica que todas las muestras se usen únicamente en proyectos de investigación que hayan sido previamente aprobados por un comité científico y un comité de ética, y solo se admiten donaciones si la persona ha firmado previamente un consentimiento informado.

Los aspectos éticos son fundamentales, porque en el pasado se cometieron abusos que no se pueden repetir, señala la investigadora. «Uno de los casos más flagrantes de mal uso de muestras a nivel ético fue el caso de la línea celular HeLa», remarca.

HeLa es el acrónimo de Henrietta Lacks, una mujer afroamericana de 31 años que, en 1951, murió de cáncer de cuello de útero. Sin su consentimiento, los médicos que la atendieron en Baltimore (EEUU) tomaron una biopsia de su tumor y la compartieron con George Otto Gey, un investigador del cáncer que, enseguida y para su asombro, comprobó la enorme capacidad que tenían aquellas células para replicarse en cultivos de laboratorio. Desde entonces, estas células se han utilizado en más de 70.000 estudios y han sido claves para muchísimos avances, como los que condujeron a la vacuna de la polio. Pero también son un paradigma de mala praxis. Tras años de silencio, recientemente, la empresa ThermoFisher, que comercializó las células de Lacks sin permiso, ha accedido a compensar económicamente a sus descendientes. «Los principios éticos basados en el consentimiento de los pacientes son fundamentales y deben respetarse siempre», incide Ortega.

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La información que puede extraerse de las muestras es cada vez más extensa y variada, señala la investigadora. Por tanto, se intentan optimizar al máximo las posibilidades de conservación. Para que no se pierda nada.»Cuando existe la opción, intentamos preservar el tejido de diferentes formas», apunta María Jesús Artiga, responsable del área operativa del biobanco del CNIO. Así, por ejemplo, cuando llega un tumor al centro se intenta congelar una parte y conservar fijado en parafina el resto. «La fijación se hace inmediatamente después de que el patólogo haya hecho la valoración de qué tipo de tejido es y cuál es el diagnóstico. Esta fijación permite preservarlo, pero también se pierden propiedades y no permite el análisis de algunos aspectos, como el ARN, porque en el proceso se degrada. Sin embargo, si mantienes parte de la muestra congelada, puedes obtener esos datos que faltan. Es una manera de complementar la información que puedes obtener buscando distintos formatos de preservación», aclara Artiga.

«La información que puede extraerse de las muestras es infinita», añade Ortega, al abrir una de las salas del biobanco. «Aunque la muestra se agote, la información que se genera ya ha quedado para la comunidad científica y, en el futuro, seguirá proporcionando datos útiles para generar conocimiento», subraya.

Renacer

Una de las particularidades de este biobanco es que alberga las muestras de la Red Nacional de Metástasis Cerebral (Renacer), la primera colección de muestras vivas humanas de metástasis cerebral en todo el mundo. «Decimos que es una cohorte viva porque mantenemos la muestra como si siguiera viviendo, en unas condiciones y a una temperatura reguladas», señala la investigadora.

Renacer, creada en 2021 por el Grupo de Metástasis Cerebral y el Biobanco del CNIO, pretende crear una colección de muestras humanas para impulsar la investigación de las metástasis cerebrales, un área todavía muy desconocida.

«La metástasis cerebral aparece en hasta el 30% de los tumores primarios, principalmente en el caso de los de pulmón, mama y melanoma, sin que todavía sepamos muy bien las causas», explica Ortega. «No se conocen los mecanismos que explican por qué, en algunos casos, las células tumorales son capaces de atravesar la barrera hematoencefálica y encontrar un nicho en el cerebro. Es algo que todavía no se ha descifrado».

El objetivo del grupo es contribuir a averiguarlo. Y para ello cuentan ya con más de 150 donaciones de tejidos cerebrales y la colaboración de 20 hospitales que pronto prevén ampliar a más centros. «La red ya ha permitido poner en marcha ensayos clínicos relacionados con la eficacia de la radioterapia frente a la metástasis en el cerebro y es un modelo por el que se han interesado distintos grupos de investigación», añade.

Muestras de personas sanas

El Biobanco también alberga una colección de muestras aportada por la Asociación Española de Tripulantes de Cabina de Pasajeros. Periódicamente, esta cohorte aporta muestras de sangre, suero, saliva, orina, heces y uñas que, entre otras cuestiones, se está utilizando para estudiar los efectos del jet lag en las células del sistema inmunitario. Según explican Ortega y Artiga, el trabajo explorará si en la sangre se pueden detectar marcadores de células inmunitarias que puedan ser útiles para identificar alteraciones en el ritmo circadiano que predispongan a desarrollar enfermedades inflamatorias, como el cáncer. «El objetivo es estudiar si estas personas, que realizan a menudo vuelos de largo recorrido, en los que salen por la mañana de un país y llegan al destino cuando es de nuevo por la mañana, pueden ser más vulnerables y tener mayor incidencia de cáncer», aclara Ortega. La investigación tendrá una duración de cuatro años.

Además, esas muestras también pueden ser útiles para otro tipo de análisis. «Por ejemplo, con las muestras de saliva se pueden hacer estudios sobre microbioma o para medir los niveles de cortisol, una hormona relacionada con el estrés», señala Artiga.

Las donaciones de personas a priori sanas, sin problemas de salud declarados, como la de esa cohorte, son muy apreciadas, porque escasean. «Las personas que están sufriendo una enfermedad están muy comprometidas con la investigación y quieren colaborar en todo lo posible con los avances científicos. Pero para los estudios también son fundamentales las donaciones de personas sanas», señala Ortega, quien anima a todas las personas interesadas en donar a ponerse en contacto con el centro. De cualquier manera, la investigadora explica que existen limitaciones que hay que considerar. «Es fundamental tener en cuenta la sostenibilidad de los biobancos. No podemos almacenar muestras y muestras sin un fin claro, porque con eso lo único que conseguiríamos es provocar un consumo que no revierte en un círculo virtuoso. Todo debe estar planificado», recuerda.

Las muestras almacenadas en el centro madrileño han permitido en muchas ocasiones generar conocimiento científico. «Durante la pandemia, por ejemplo, hubo un proceso colaborativo extremo, en el que se aunaron fuerzas a distintos niveles. Nosotros aquí recogimos muestras de covid que se compartieron, bajo consentimiento informado, tanto a nivel nacional como a nivel europeo. Y de esos datos han salido artículos científicos, por ejemplo, sobre la gravedad en función de variables de género», señala.

Detrás de cada una de las decenas de miles de muestras que se conservan en el centro madrileño «hay puestas muchas esperanza», reflexiona Ortega. «A cambio de las donaciones que los pacientes dan desinteresadamente nosotros debemos darles respuestas, un conocimiento alcanzado gracias a esas muestras de sangre, tejido tumoral, orina, heces o saliva que son imprescindibles para hacer avanzar la investigación científica».

Referencia

El biobanco del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas.  https://www.cnio.es/investigacion-e-innovacion/servicios/biobanco/

29/08/2023 (Diario Médico) Tomado- Medicina Oncología © junio 2018 Unidad Editorial Revistas, S.L.U.

Investigadores españoles del grupo de Epigenética del Cáncer y Nanomedicina, el cual se encuentra en el Instituto de Investigación Sanitaria del Principado de Asturias (ISPA) y vinculado al CINN-CSIC, IUOPA y el CIBERER, han llevado a cabo un estudio, publicado por Molecular Oncology, en el que se identifican distintas proteínas cuyo papel podría ser fundamental en el avance del glioblastoma multiforme, en concreto, en el agresivo subtipo mesenquimal.

Los autores recuerdan que recientemente, se han comenzado a aplicar tecnologías ómicas que permiten estudiar desde una perspectiva global y con un alto grado de detalle las diferencias intrínsecas existentes entre pacientes que tienen el mismo tipo de tumor, lo que en el caso del glioblastoma ha permitido diagnosticar a pacientes en distintos subtipos, proneural, mesenquimal y clásico, los cuales exhiben un distinto comportamiento y agresividad en su avance. Así, por medio de este estudio se ha buscado realizar un enfoque integrativo, donde investigar las diferencias que existen entre los distintos subtipos tumorales analizando las distintas capas de complejidad de la información celular, como son los patrones de metilación del ADN y de expresión génica. Este enfoque ha permitido encontrar cómo distintas proteínas parecen tener un papel importante en el desarrollo del subtipo mesenquimal, por lo que podrían ser utilizadas como dianas terapéuticas en tratamientos personalizados.
En concreto, mediante el estudio de la metilación del ADN, los investigadores buscan «huellas» o «trazos» entre los distintos subtipos que les permitan identificar qué proteínas puedan estar activando rutas de señalización indispensables para el crecimiento tumoral. La metodología utilizada en este estudio puede ser aplicada a distintas enfermedades de las cuales no se conozca su etiología o cómo se encuentran dirigidas. De este modo, esto abre la puerta para estudiar en más detalle no sólo la segregación de los tumores en distintos subtipos, mejorando así el manejo de la enfermedad, sino la búsqueda de potenciales dianas terapéuticas que permita diseñar un tratamiento más eficaz.

Referencia

Santamarina-Ojeda P, Tejedor JR, Pérez RF, et al. Mol Oncol. 2023 Jun 26. doi: 10.1002/1878-0261.13479.

Neurología.com

El páncreas, situado detrás del estómago, gestiona el suministro de energía de nuestro organismo. Lo hace segregando las proteínas (enzimas) responsables de que la glucosa, el principal combustible del cuerpo, llegue a otros órganos en el momento y cantidad necesarios. Estas proteínas se generan en las llamadas células acinares, que constituyen el 85 % del páncreas y cuyo funcionamiento preciso aún está en investigación.

Los investigadores han descubierto que una molécula llamada NFIC es clave para el correcto funcionamiento de las células acinares. Este hallazgo ayudará a entender qué ocurre cuando los procesos normales fallan y se originan el cáncer u otras lesiones.

“Las células acinares son grandes fábricas de proteínas”, explica Real. “En nuestro laboratorio nos interesa saber cómo trabajan, porque cuando su función se perturba se favorece el desarrollo del tumor. El descubrimiento del papel de NFIC supone un paso más en el conocimiento de cómo las células del páncreas evitan mecanismos alternativos a su funcionamiento normal, que puedan favorecer el desarrollo del cáncer”.

Hasta ahora se conocía que NFIC participa en la formación de los dientes y en los cambios propios de la lactancia en las glándulas mamarias, y también coarta la activación de algunos genes que pueden causar ciertos tumores de mama, pero ignorábamos que tuviera una función en el páncreas. Este trabajo ha concretado su papel para que las células acinares funcionen adecuadamente, a pleno rendimiento.

“Lo más importante es que NFIC pertenece a una familia de proteínas que no se había involucrado hasta ahora en la fisiología del páncreas”, subraya Real.

Un equipo liderado por Francisco X. Real, jefe del Grupo de Carcinogénesis Epitelial del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO), ha hallado un nuevo elemento relacionado con el funcionamiento de las células acinares y los procesos que participan en la formación de tumores en el páncreas. Su trabajo se publica en Nature Communications, con el investigador del CNIO Isidoro Cobo como primer autor.

En la publicación explican que, si se desactiva NFIC, las células acinares no maduran correctamente, y el páncreas responde peor al daño y se vuelve más propenso a iniciar la formación de tumores.

El cáncer de páncreas es el tercer tipo de cáncer con mayor mortalidad en España (la Sociedad Española de Oncología Médica registró 7.663 fallecimientos en 2021). Con un rápido desarrollo y alta probabilidad de metástasis, su tratamiento habitual es la cirugía.

Fuente: Dicyt.com

Referencia: Cobo, I., Paliwal, S., Bodas, C. et al. NFIC regulates ribosomal biology and ER stress in pancreatic acinar cells and restrains PDAC initiation. Nat Commun 14, 3761 (2023). https://doi.org/10.1038/s41467-023-39291-x

https://www.nature.com/articles/s41467-023-39291-x