Las proteínas de la sangre tienen capacidad para predecir la aparición de más de 60 enfermedades diversas, según apunta una nueva investigación publicada en Nature Medicine y realizada como parte de una asociación de investigación internacional entre GSK, la Universidad Queen Mary de Londres, el University College de Londres, la Universidad de Cambridge y el Instituto de Salud de Berlín en la Charité Universitätsmedizin (Alemania).

Los investigadores utilizaron datos del Proyecto de Proteómica Farmacéutica del Biobanco del Reino Unido (UK Biobank Pharma Proteomics Project, UKB-PPP), el mayor estudio de proteómica realizado hasta la fecha, con mediciones de aproximadamente 3 000 proteínas plasmáticas de un conjunto seleccionado al azar de más de 40 000 participantes del Biobanco del Reino Unido.

Los datos de las proteínas están vinculados a los registros médicos electrónicos de los participantes. Los autores utilizaron técnicas analíticas avanzadas para identificar, para cada enfermedad, una ‘firma’ de entre 5 y 20 proteínas más importantes para la predicción.

Los investigadores informan sobre la capacidad de ‘firmas’ de proteínas para predecir la aparición de 67 enfermedades, entre ellas el mieloma múltiple, el linfoma no Hodgkin, la enfermedad de la neurona motora, la fibrosis pulmonar y la miocardiopatía dilatada.

Los modelos de predicción de proteínas obtuvieron mejores resultados que los modelos basados en información clínica estándar registrada. La predicción basada en recuentos de células sanguíneas, colesterol, función renal y pruebas de diabetes (hemoglobina glucosilada) tuvo un rendimiento inferior al de los modelos de predicción de proteínas en la mayoría de los ejemplos.

Los beneficios que aporta a los pacientes la medición y el análisis del riesgo de sufrir un ataque cardíaco o un accidente cerebrovascular en el futuro (puntuaciones de riesgo cardiovascular) están bien establecidos. Esta investigación abre nuevas posibilidades de predicción para una amplia gama de enfermedades, incluidas las más raras. Muchas de ellas pueden tardar meses y años en diagnosticarse, y esta investigación ofrece oportunidades totalmente nuevas para realizar diagnósticos oportunos.

Estos hallazgos requieren validación en diferentes poblaciones, incluidas personas con y sin síntomas y signos de enfermedades y en diferentes grupos étnicos.

«Estamos muy entusiasmados con la oportunidad de identificar nuevos marcadores para la detección y el diagnóstico a partir de las miles de proteínas que circulan y que ahora se pueden medir en la sangre humana. Lo que necesitamos con urgencia son estudios proteómicos de diferentes poblaciones para validar nuestros hallazgos y pruebas efectivas que puedan medir las proteínas relevantes para la enfermedad según los estándares clínicos con métodos asequibles», señala la autora principal y directora del Instituto de Investigación Universitaria de Atención Sanitaria de Precisión (PHURI) de la Universidad Queen Mary de Londres, Claudia Langenberg.

Por su parte, la estudiante de investigación en GSK y la Universidad de Cambridge en ese momento y ahora investigadora postdoctoral en PHURI, la doctora Julia Carrasco Zanini Sánchez, apunta que «varias de las firmas proteicas tuvieron un rendimiento similar o incluso mejor que el de las proteínas que ya se habían probado por su potencial como pruebas de detección, como el antígeno prostático específico para el cáncer de próstata».

«Por lo tanto, estamos muy entusiasmados con las oportunidades que nuestras firmas proteicas pueden tener para la detección temprana y, en última instancia, para mejorar el pronóstico de muchas enfermedades, incluidas enfermedades graves como el mieloma múltiple y la fibrosis pulmonar idiopática. Identificamos tantos ejemplos prometedores que el siguiente paso es seleccionar enfermedades de alta prioridad y evaluar su predicción proteómica en un entorno clínico», añade.

El coautor principal, el vicepresidente y director de Genética y Genómica Humana de GSK, el doctor Robert Scott, apunta que «un desafío clave en el desarrollo de fármacos es la identificación de los pacientes con más probabilidades de beneficiarse de los nuevos medicamentos» y que «este trabajo demuestra lo prometedor que es el uso de tecnologías proteómicas a gran escala para identificar a individuos con alto riesgo en una amplia gama de enfermedades, y se alinea con su enfoque de utilizar la tecnología para profundizar la comprensión de la biología y las enfermedades humanas».

05 agosto 2024|Fuente: Europa Press |Tomado de la Selección Temática sobre Medicina de Prensa Latina. Copyright 2024. Agencia Informativa Latinoamericana Prensa Latina S.A.|Noticia

Las proteínas, el nutriente esencial glorificado por algunas redes sociales para el músculo, la fuerza e incluso la gestión del estrés, consumidas en exceso pueden aumentar el riesgo de enfermedades cardiovasculares, se conoció hoy.

Un reciente estudio publicado por la Universidad de Pittsburgh lo confirma, al explicar que ingerir más de un 22 por ciento de proteína en la dieta diaria incrementa significativamente el riesgo de padecer ateroesclerosis, una acumulación de grasa y otras sustancias nocivas en las arterias que puede provocar un accidente cardiovascular.

Los autores, de la Facultad de Medicina de la Universidad de Pittsburg, demostraron a través de experimentos con ratones en 2020 que una dieta rica en proteínas, y el consiguiente aumento del aminoácido leucina favorece la ateroesclerosis y las lesiones del corazón, y ahora dieron un paso más analizando el efecto en el cuerpo humano.

Aunque las proteínas son un nutriente necesario, los investigadores recuerdan que casi una cuarta parte de la población recibe más del 22 % de todas las calorías diarias solo de proteínas.

Los científicos llevaron a cabo dos experimentos controlados en humanos utilizando cantidades graduadas de ingesta proteica en un total de 23 participantes de ambos sexos, cuyo índice de masa corporal estaba clasificado como sobrepeso.

En los estudios tomaron muestras de sangre antes y después de ambas pruebas a una y tres horas de la ingesta y comprobaron que las proteínas superiores a 25 gramos por comida aumentan los niveles del aminoácido leucina en la circulación, lo que puede afectar las células que forman parte del sistema inmunitario.

«Nuestro estudio demuestra que aumentar la ingesta de proteínas para mejorar la salud metabólica no es una panacea. Podríamos estar dañando las arterias», afirmó uno de los autores, Babak Razani, profesor de cardiología en la Universidad de Pittsburg.

Los autores insistieron en que los hallazgos de este estudio son especialmente relevantes en el ámbito médico, puesto que los nutricionistas suelen recomendar alimentos ricos en proteínas a los pacientes que necesitan preservar o ganar masa muscular y fuerza.

Incrementar a ciegas la carga de proteínas puede ser un error, lo importante es considerar la dieta en su conjunto y hacer comidas equilibradas que no agraven inadvertidamente las afecciones cardiovasculares, sobre todo en personas con riesgo de cardiopatías y trastornos vasculares, concluyeron.

14 junio 2024|Fuente: Prensa Latina |Tomado de la Selección Temática sobre Medicina de Prensa Latina. Copyright 2023. Agencia Informativa Latinoamericana Prensa Latina S.A.|Noticia

La mayoría de las oncoproteínas humanas pertenecen a una clase de proteínas llamadas “factores de transcripción”, pero hasta ahora no se había conseguido diseñar medicamentos para bloquear o amplificar su efecto.

Un equipo internacional de investigadores, liderado por el IRB Barcelona, ha descubierto un nuevo enfoque para dirigirse al receptor de andrógenos, un factor de transcripción clave en el cáncer de próstata, basado en su propensión a formar condensados.

Los resultados descritos en esta publicación sentaron las bases para la creación de Nuage Therapeutics, spin-off de IRB Barcelona e ICREA.

Los resultados se publican en Nature Structural & Molecular Biology.

Barcelona, 4 de diciembre de 2023 – Los factores de transcripción son proteínas reguladoras que se unen al ADN, activan o desactivan genes y controlan la velocidad a la que se transcribe el ADN en ARN mensajero, necesario para la síntesis de proteínas. Debido a su papel central en el control de la formación de nuevas proteínas, muchas enfermedades pueden atribuirse a factores de transcripción desregulados.

Inhibir su actividad, especialmente en el cáncer, ofrece un potencial terapéutico, pero muchos factores de transcripción esconden un as bajo la manga. Sus dominios de activación son intrínsecamente desordenados, lo que significa que carecen de una estructura tridimensional clara. La falta de una estructura 3D estable hace prácticamente imposible diseñar medicamentos que se unan a los dominios de activación.

Un equipo liderado por los investigadores del IRB Barcelona, Dr. Xavier Salvatella (Profesor de Investigación ICREA) y Dr. Antoni Riera (Profesor de la Universidad de Barcelona), y por el Dr. Denes Hnisz del Instituto Max Planck de Genética Molecular, y la Dra. Marianne D. Sadar del BC Cancer (Universidad de British Columbia, Canadá) se centró en la tendencia de las proteínas intrínsecamente desordenadas a formar condensados moleculares. Descubrieron que los mecanismos involucrados en la condensación podrían ser utilizados para inhibir la actividad del receptor de andrógenos en el cáncer de próstata.

«La lógica que hemos seguido para optimizar un inhibidor del receptor de andrógenos podría ser explotada para inhibir otros factores de transcripción, lo que abre nuevas posibilidades para abordar necesidades médicas no cubiertas», explica el Dr. Salvatella, jefe del laboratorio de Biofísica Molecular del IRB Barcelona.

Los condensados, un nuevo enfoque para dirigirse a los factores de transcripción

En el microscopio, los condensados moleculares parecen manchas de proteína flotando en agua. Los condensados se forman en un proceso llamado “separación de fases líquido-líquido”, similar a cómo las gotas de aceite se fusionan cuando se mezclan en agua.

«Habíamos observado anteriormente que el receptor de andrógenos forma condensados moleculares cuando se agrega incluso una pequeña cantidad de una molécula activadora, como la testosterona, a las células», explica el Dr. Shaon Basu, actualmente biólogo computacional en Charité en Berlín, y uno de los primeros autores del estudio junto con la Dra. Paula Martínez-Cristóbal del IRB Barcelona.

Los científicos plantearon la hipótesis de que podría haber una conexión entre la activación del receptor de andrógenos y su propensión a formar condensados. En el laboratorio del Dr. Salvatella, se utilizaron técnicas de resonancia magnética nuclear para identificar varios fragmentos cortos dentro del dominio de activación intrínsecamente desordenado que son esenciales para la separación de fases.

Además, estos fragmentos cortos resultaron ser también necesarios para la función de activación génica del receptor. «Descubrimos secuencias cortas en el dominio de activación que tienden a estar desordenadas cuando la proteína es soluble, y sorprendentemente, estas regiones parecen formar hélices más estables cuando la proteína se concentra en condensados», añade el Dr. Hnisz. Las hélices cortas crean puntos de unión transitoria que pueden ser el objetivo de inhibidores cuando, el receptor está en forma de condensados.

 Mejora de los compuestos para el tratamiento del cáncer de próstata

Trabajando con los laboratorios del Dr. Antoni Riera y la Dra. Marianne Sadar, el equipo mejoró un inhibidor experimental de molécula pequeña para adaptarse casi perfectamente a estos puntos transitorios. Luego, probaron en modelos celulares y de ratones si estos cambios aumentarían la eficacia en una forma agresiva y en una etapa avanzada de cáncer de próstata.

«Modificamos las características químicas del compuesto para que coincidan con las características de la condensación del receptor de andrógenos, lo que resultó en un aumento diez veces mayor en la potencia de la molécula en el cáncer de próstata resistente a la castración», explica la Dra. Paula Martínez-Cristóbal, también primera autora del estudio. «Esto es realmente importante, porque el cáncer de próstata resistente a la castración es extremadamente agresivo y es resistente a los tratamientos actuales», añade.

Sin embargo, los autores coinciden en que se necesita más investigación antes de que estos hallazgos se traduzcan en terapias nuevas y seguras. El equipo espera que los mecanismos básicos que han descubierto puedan aplicarse a otros factores de transcripción, abriendo la puerta a dirigirse a estas importantes moléculas en muchas enfermedades. «Creemos que la idea de que ciertas secuencias dentro de los dominios de proteínas intrínsecamente desordenadas adopten una estructura transitoria estable en forma de condensados es probablemente generalizable a otros factores de transcripción», concluye el Dr. Hnisz.

 La empresa biotecnológica Nuage Therapeutics

Fundada por el Dr. Xavier Salvatella, el Dr. Mateusz Biesaga, Denes Hnisz y la Dra. Judit Anido, la empresa biotecnológica Nuage Therapeutics desarrolla ensayos de cribado de fármacos dirigidos a proteínas intrínsecamente desordenadas que experimentan condensación biomolecular, proporcionando así nuevos tratamientos para enfermedades que actualmente se consideran difíciles de tratar.

Los hallazgos publicados en Nature Structural & Molecular Biology sentaron las bases para la fundación de esta empresa en septiembre de 2021. El potencial de su ciencia llevó a una ronda de financiación inicial de 12 millones de euros en junio de 2023.

Ver más información: Basu S, Martínez Cristóbal P, Frigolé Vivas M, Pesarrodona M, Lewis M, Szulc E, et al.  Rational optimization of a transcription factor activation domain inhibitor. Nature Structural & Molecular Biology [Internet].2023[citado 4 dic 2023]; DOI 10.1038/s41594-023-01159-5 

6 diciembre 2023|Fuente: EurekAlert| Tomado de | Comunicado de Prensa

Se describe el papel en la lactancia de una proteína que también es clave en el cáncer de mama.

La producción de leche en mamíferos es un proceso crucial para el organismo, perfeccionado a lo largo de la evolución. Los mecanismos moleculares que lo regulan son sofisticados, y se siguen investigando. Un nuevo estudio publicado en Nature Communications da un paso más para esclarecerlos, al profundizar en el papel de una proteína, RANK, que es esencial para el funcionamiento de las glándulas mamarias y también es clave en el cáncer de mama.

La producción de leche en mamíferos tiene lugar en el tejido epitelial mamario, formado por dos tipos principales de células: luminales y basales. Las luminales recubren la primera capa de los conductos mamarios y están implicadas en la generación en sí de la leche; las basales rodean a las luminales y originan la contracción que hace fluir la leche durante la lactancia.

Hay que tener en cuenta que los dos linajes de células, basales y luminales, proceden de las basales, que se diferencian en luminales en el embrión. Sin embargo, tras el nacimiento se especializan: las células basales solo generan basales y las luminales solo dan lugar a células luminales.

Una proteína implicada en el cáncer de mama

El nuevo estudio, dirigido por Eva González-Suárez, jefa del Grupo de Transformación y Metástasis del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO), describe el comportamiento y la interacción de estos dos linajes celulares durante el embarazo y la lactancia y el papel de la proteína RANK.

Esta proteína centra el interés de González-Suárez desde que ella misma descubriera en 2010 que tiene un papel clave en el desarrollo del cáncer de mama. Actualmente el grupo cuenta con financiación del Consejo Europeo de Investigación (ERC) para desarrollar una nueva generación de fármacos contra el cáncer de mama dirigidos a bloquear la señalización a través de la proteína RANK.

La principal aportación del nuevo estudio ahora publicado, destaca González-Suárez, es «la creación de modelos animales con la proteína RANK eliminada solo en las células luminales o solo en las basales. Así se ha podido discriminar su función en cada tipo de células», algo que hasta ahora se desconocía.

El estudio muestra que las consecuencias de la eliminación de RANK sobre la funcionalidad de la glándula mamaria son distintas dependiendo de si las ratonas experimentan su primera gestación o la segunda, o si no han estado preñadas.

No hay leche en la primera gestación, pero sí en la segunda

Cuando se elimina RANK en las células luminales antes de que haya habido gestación, estas células empiezan a diferenciarse de forma aberrante en otras responsables de la fabricación de la leche en sí, llamadas alveolares. Pero la primera lactancia resulta fallida, porque estas células alveolares aberrantes no son capaces de producir leche.

En la segunda gestación las células luminales son aún más disfuncionales. Esto alerta a las células basales, que recuperan su capacidad de diferenciarse en células luminales alveolares, ahora sí competentes para producir leche. La lactancia, en esta segunda gestación, resulta por tanto exitosa. Es decir, gracias a esa «acción de rescate» de las células basales, que sí expresan RANK, tiene lugar una lactancia funcional. «Esa capacidad de bipotencia de las células basales es capaz de despertar en un contexto fisiológico, para restaurar un proceso tan importante como lactancia», explica González-Suárez.

Para la autora responsable del artículo «resulta muy interesante que, al no tener RANK, las células luminales se diferencien en alveolares de forma aberrante, incluso en ratones hembra que no han entrado aún en gestación. Y también es relevante esa diferencia entre lo que ocurre en la primera y la segunda gestación». En cuanto a la posibilidad de que estos procesos tengan un paralelismo en la lactancia humana, considera que «es probable, pero harían falta estudios para determinarlo».

Los coautores principales del artículo son la investigadora postdoctoral que co-lidera el estudio, Ana Sofía Rocha, del Instituto de Investigación Biomédica Bellvitge (IDIBELL), y Alejandro Collado-Solé, estudiante de doctorado en el Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO), ambos del grupo de Eva González-Suárez.

Referencia

Rocha AS, Collado-Sol, A, Graña-Castro O, Redondo Pedraza J, Soria Alcaide G, Cordero A, et al. Luminal Rank loss decreases cell fitness leading to basal cell bipotency in parous mammary glands. Nat Commun[Internet].2023[citado 20 oct 2023];14(1):6213. doi: 10.1038/s41467-023-41741-5.

21 octubre 2023 | Fuente: IMMedico| Tomado de Obstetricia y Ginecología 

El estudio, realizado por especialistas del CONICET, ayudaría a adaptar mejor las terapias para un subtipo específico denominado HER2 positivo CONICET/DICYT

Un equipo de investigación del CONICET identificó, en estudios bioinformáticos e in vitro, dos proteínas que podrían predecir si el tratamiento estándar de un subtipo de cáncer de mama, denominado HER2 positivo, resultaría efectivo para las personas que padecen esta enfermedad. El estudio fue publicado en la revista Cancers.

“El tratamiento habitual para el cáncer de mama HER2 positivo implica el uso de un medicamento llamado trastuzumab, que bloquea la acción de la proteína HER2. Este tipo de terapia es selectiva ya que afecta únicamente a las células tumorales, debido a que las normales no presentan esta proteína en gran cantidad. Sin embargo, existe una preocupación creciente ya que una fracción significativa de pacientes no responde favorablemente a este tratamiento, o responde inicialmente, pero luego la terapia deja de funcionar, dando lugar a lo que se conoce como resistencia”, afirma Marina Flamini, investigadora del CONICET en el Instituto de Medicina y Biología Experimental de Cuyo (IMBECU, CONICET-UNCUYO) y autora correspondiente del estudio.

Según la científica, existen diversos subtipos de cáncer de mama y esta clasificación es fundamental, ya que permite a los médicos entender mejor la biología de la enfermedad y elegir el tratamiento más adecuado. Entre ellos, uno de los más desafiantes, por su agresividad, es el HER2 positivo que representa entre el 15 y el 20 por ciento de los casos diagnosticados y presenta menor probabilidad de supervivencia que otros subtipos.

El equipo de investigación, del que también forman parte la becaria Carla Castro Guijarro y el investigador Matías Sanchez, ambos del IMBECU, identificó dos proteínas clave que podrían predecir si el tratamiento para HER2 positivo resultaría efectivo. “Encontramos dos proteínas, llamadas vinculina y cortactina, cuya expresión difería entre pacientes con mayor y menor probabilidad de supervivencia. Además, la expresión de estas proteínas también era útil para distinguir entre pacientes que responden favorablemente al tratamiento con trastuzumab y los que no. Las personas con menor expresión de estas proteínas tenían mejor pronóstico y mostraban una respuesta eficaz al tratamiento. En el ámbito científico, a este tipo de moléculas que permiten predecir la agresividad de la enfermedad y la respuesta a un determinado tratamiento se las denomina “biomarcadores” pronósticos y predictivos, respectivamente. En este caso, descubrimos estas dos proteínas que podrían estar involucradas en el tipo de respuesta de los tumores a los tratamientos, siendo estas moléculas un blanco interesante para mejorar la terapia”, dice Sánchez.

El estudio resulta relevante ya que, actualmente, no existen biomarcadores, aparte de HER2, disponibles para guiar las decisiones oncológicas. “Esta investigación es prometedora porque, desde hace tiempo, se busca un enfoque personalizado para el tratamiento del cáncer, adaptando las terapias a las características moleculares de cada paciente. Esto es esencial dado que el cáncer es una enfermedad muy heterogénea y, aunque dos tumores parezcan similares, pueden responder de manera diferente al mismo tratamiento. De esta manera, los biomarcadores son herramientas esenciales para asegurar que se administre el tratamiento adecuado a la persona adecuada, evitando tratamientos ineficaces. Más aún en este tipo de enfermedades donde el tratamiento certero y precoz marca la diferencia”, afirma Castro Guijarro.

A la luz de los resultados del estudio, el equipo destaca que estas proteínas podrían estar contribuyendo a la resistencia a trastuzumab en células de cáncer de mama que poseen el receptor HER2. “Ahora, buscamos ir más allá para evaluar si estos resultados obtenidos a partir de bioinformática y ensayos con líneas celulares son validados en muestras de pacientes. De ser así, estas proteínas podrían ser consideradas como blanco terapéutico en el desarrollo de futuras terapias para el tratamiento de tumores mamarios HER2 positivos resistentes a trastuzumab”, concluye Flamini.

Referencia

Castro Guijarro AC, Matias Sanchez A, Flamini MI. Potential Biomarkers Associated with Prognosis and Trastuzumab Response in HER2+ Breast Cancer. Cancers [Internet] 2023[citado 11 oct 2023]; 15(17): 4374.  https://doi.org/10.3390/cancers15174374

11 octubre 2023 |Fuente: DiCYT| Tomado de Salud

Un equipo de investigadores ha conseguido desarrollar un parche, que imita los mecanismos de succión de los tentáculos de un pulpo y que se instala en las mejillas, capaz de suministrar medicamentos que son difíciles de absorber. Esto lo ha logrado un equipo de científicos de la Universidad de Ciencia y Tecnología de Zurich y las conclusiones aparecen hoy publicadas en la revista Science Translational Medicine.

Inspirados en las ventosas que recubren los tentáculos de un pulpo, los científicos han diseñado parches de succión que pueden administrar grandes fármacos y proteínas a través del revestimiento interno de las mejillas. El parche de succión consiguió administrar medicamentos como la desmopresina en perros y demostró ser seguro y tolerable cuando se probó en un primer ensayo en humanos.

En conjunto, los resultados muestran que el parche podría proporcionar una forma menos invasiva y más cómoda de administrar algunos medicamentos que actualmente solo se pueden tomar a través de comprimidos o inyecciones, han explicado los investigadores, que han recordado que muchos fármacos se deben administrar mediante inyecciones debido a su inestabilidad y alto peso molecular.

Los científicos están explorando la posibilidad de administrar estos medicamentos a través de otras vías, como aerosoles intranasales o microagujas, pero estas alternativas se han visto limitadas por su complejidad o su poca eficacia de administración.

Para probar su parche, los investigadores lo cargaron con un fármaco aprobado (la desmopresina) y lo administraron a perros, y comprobaron que permaneció unido a la mucosa oral de los animales durante tres horas sin caerse ni causar irritación. A partir de ahí, probaron en personas voluntarias sanas para que se aplicaran por sí mismos el parche (sin medicamentos) durante treinta minutos durante los cuales hablaban, caminaban y se enjuagaban la boca.

La mayoría de los parches permanecieron en su posición durante todo el estudio y la mayoría de los pacientes informaron posteriormente de que preferirían el parche a las inyecciones para tratamientos farmacológicos diarios, semanales o mensuales, han destacado los investigadores.

Referencia

Luo Z, Klein Cerrejon D, Römer S, Zoratto N, Chistophe Leroux. Boosting systemic absorption of peptides with a bioinspired buccal-stretching patch. Sci Transl Med [Internet]. 2023[citado 28 sep 2023]; 15(715) .DOI:10.1126/scitranslmed.abq1887

29 septiembre 2023    Fuente: (EFE) Tomado de la Selección Temática sobre Medicina de Prensa Latina. Copyright 2023. Agencia Informativa Latinoamericana Prensa Latina S.A.