Un estudio de la Universidad de Barcelona revela que la falta del gen CERKL, causante de enfermedades hereditarias de la visión, es capaz de alterar la capacidad de la retina para combatir el estrés oxidativo y causar ceguera.

Aún existen muchas incógnitas por resolver sobre el mecanismo de acción del gen CERKL, causante de la retinosis pigmentaria y otras enfermedades hereditarias de la visión. Ahora, un equipo de la Universidad de Barcelona ha descrito cómo la falta del gen CERKL altera la capacidad de las células de la retina para combatir el estrés oxidativo generado por la luz y desencadena mecanismos de muerte celular que causan ceguera. El nuevo trabajo, publicado en la revista Redox Biology, es un paso adelante para caracterizar la ceguera hereditaria e identificar mecanismos clave para abordar futuros tratamientos basados en la medicina de precisión.

Lidera el trabajo la catedrática Gemma Marfany, de la Facultad de Biología, el Instituto de Biomedicina de la Universidad de Barcelona (IBUB) y el Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Raras (CIBERER). La investigación, llevada a cabo con modelos animales, es el resultado de la estrecha colaboración con equipos del Instituto de Investigación Sant Joan de Déu (IRSJD), la Universidad de Valencia, el Centro de Biología Molecular Severo Ochoa (CSIC -UAM) y el Instituto de Investigación Sanitaria Hospital 12 de octubre de Madrid.

El estudio revela por primera vez que cuando falta el gen CERKL, las células de la retina están permanentemente estresadas. «Este estado exacerbado basal hace que cuando se causa un daño oxidativo adicional —como con el estímulo continuo de la luz— las células ya no sean capaces de responder porque no pueden activar más mecanismos de respuesta antioxidante», detalla Gemma Marfany, miembro del Departamento de Genética, Microbiología y Estadística de la UB.

«Por tanto, la retina está inflamada de forma permanente. Como consecuencia, las células retinianas activan mecanismos de muerte celular, como la necroptosis y la ferroptosis. Aunque los experimentos se han realizado en ratón, estas alteraciones permiten explicar cómo y por qué las células fotorreceptoras mueren en los pacientes y causan la ceguera», añade.

¿Cómo responde la retina a la luz cuando falta el gen CERKL?

La retina es un tejido neuronal que está constantemente sometida a un estrés lumínico —por tanto, oxidativo— y las células retinales deben activar mecanismos antioxidantes para hacerle frente. El nuevo trabajo se basa en un modelo de ratón transgénico al que se ha eliminado el gen CERKL mediante técnicas de edición génica (CRISPR). Aplicando técnicas electrofisiológicas, se comprobó cómo la retina de estos ratones sin CERKL degenera progresivamente de forma similar al caso de los pacientes humanos. Ahora bien, ¿cómo se altera la actividad fisiológica de los fotorreceptores cuando el gen CERKL está mutado?

«Gracias a la colaboración multidisciplinar entre equipos, hemos podido combinar distintas aproximaciones para profundizar en la patología causada por mutaciones en el CERKL. Las técnicas de transcriptómica han revelado cómo responde la retina al estrés lumínico cuando no tiene la proteína CERKL. Con los análisis metabolómicos se han identificado las vías bioquímicas celulares alteradas que no permiten a la retina hacer frente al daño oxidativo generado por el exceso de luz y que terminan provocando la muerte de los fotorreceptores», indica Gemma Marfany.

«Consideramos que el CERKL es un gen de resiliencia en el estrés oxidativo. Todo ese conocimiento complementa los estudios genéticos y abre nuevas vías a futuras aproximaciones terapéuticas», detalla la investigadora.

Descubrir la función de los genes para poder diseñar terapias

Una de cada 3 000 personas en el mundo tiene algún tipo de distrofia hereditaria de retina, una de las enfermedades raras de mayor incidencia en la población. Hasta ahora, se ha identificado un total de 90 genes asociados con la retinosis pigmentaria, pero existen más de 300 genes que pueden afectar a la visión.

«Es decisivo poder realizar un buen diagnóstico genético de los pacientes, e identificar el gen que causa la enfermedad. Ahora sabemos que cerca de un 3 % de los pacientes con retinosis pigmentaria en España traen mutaciones en el gen CERKL», apunta Marfany.

«Buena parte de los esfuerzos en investigación en enfermedades raras de la visión se centra precisamente en este diagnóstico genético de los pacientes, pero para comprender el efecto fisiológico de estas mutaciones es necesario analizar qué pasa en las células de la retina».

Identificar el gen causante de la enfermedad y su función fisiológica son los pilares para diseñar una terapia de precisión o personalizada. En el caso de la terapia génica, suele ser costosa —en tiempo y en dinero— y sólo es accesible a un número limitado de pacientes.

«Ahora bien, si conocemos mejor cuáles son las vías alteradas cuando no existe el gen CERKL, podremos pensar cómo compensar estas vías: por ejemplo, con medicamentos que puedan actuar sobre estas vías metabólicas y restaurar el correcto funcionamiento de las neuronas de la retina y devolver a un estado más homeostático. Este tipo de aproximación terapéutica es mucho más asequible, y si ralentiza el progreso de la enfermedad, podría beneficiar a muchos pacientes».

El Grupo de investigación en Genética Molecular Humana de la UB tiene una destacada trayectoria de más de 25 años en el estudio de las bases genéticas de las enfermedades de la visión. Fue el equipo líder en identificar un gen desconocido —el CERKL— como el causante de la retinosis pigmentaria (The American Journal of Human Genetics, 2004) en un estudio sobre una familia con varios hijos afectados.

«Nuestro equipo sigue trabajando para intentar comprender cómo mutaciones en el gen CERKL provoca la muerte de los fotorreceptores en los pacientes. En el futuro, queremos generar nuevos modelos de la enfermedad con organoides de la retina humana, y diseñar estrategias de terapia de precisión —terapia génica y también con medicamentos— basada en moléculas que permitan revertir los síntomas más graves de la enfermedad», concluye Gemma Marfany.

Referencia

García-Arroyo R, Domènech EB, Herrera-Úbeda C, Asensi MA, Núñez de Arenas C, Cuezva JM, et al. Exacerbated response to oxidative stress in the Retinitis Pigmentosa CerklKD/KO mouse model triggers retinal degeneration pathways upon acute light stress. Redox Biology. 2023; 66:102862. https://doi.org/10.1016/j.redox.2023.102862

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S221323172300263X

18/09/2023

Fuente: (IMMedico) Tomado- Noticia/ Oftalmología

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La luz brinda al hombre no solo la posibilidad de observar sino que actúa directamente sobre funciones biológicas e incluso psicológicas, por eso «se nos mete por todos lados», afirma la investigadora Ana María Cetto Kramis «A todos nos concierne, está en nuestras vidas», es por eso que este 2015 es el «Año Internacional de la Luz», marco en el cual en México se llevarán a cabo diversas actividades con motivo de esta celebración.

La investigadora del Instituto de Física de la Universidad Nacional Autónoma de México (UNAM) explicó que algunas hormonas responden de acuerdo a la luz que recibe el cuerpo o que en las regiones donde las noches son prolongadas, la falta de luz llega a producir depresión.

Además, la ciencia y la tecnología lograron llegar a tal dominio de este fenómeno físico que permitió grandes avances en campos como la medicina, biología y por supuesto la microscopía.

Tal es el caso del Premio Nobel de Química 2014 otorgado a Eric Betzig, Stefan W. Hell y William E. Moerner por el desarrollo de la microscopía fluorescente, al superar la supuesta limitación de la microscopía óptica.

«A fines del siglo XIX y albores del XX existía la convicción de que el limite de resolución de la microscopia no podía ser superado debido al tamaño de la longitud de onda», explicó en entrevista con Notimex la también coordinadora de dicha celebración en México.

Esto representó una «revolución para la microcopia» ya que se obtiene con ello imágenes a una escala y resolución antes no sospechada lo que representa un avance fundamental para la investigación en Biología.

Otro reconocimiento que sirve de marco para la celebración de este Año Internacional, fue el Premio Nobel de Física que obtuvieron Shuji Nakamura, Isamu Akasaki e Hiroshi Amano por el desarrollo de los LEDs azules.

Esta tecnología, aunque ya existía, no se había desarrollado el color azul, «los LEDs han resultado fuentes muy eficientes y cómodos para producir luz a todas las escalas, era importante la luz azul porque mientras no tengamos todos los colores no podemos producir luz blanca», añadió la académica.

Es así como este Año Internacional de la Luz será inaugurado con una ceremonia que se realizará en la sede de la Organización de las Naciones Unidas para la Educación, la Ciencia y la Cultura (UNESCO) en París, Francia, los próximos 19 y 20 de enero.

La también directora del Museo de la Luz adelantó que en esta ceremonia estará presente el director del Consejo Nacional de Ciencia y Tecnología (Conacyt), Enrique Cabrero, y además del discurso que ella pronunciará, la participación de México será completada con las palabras del arquitecto Gustavo Avilés.

Finalmente, puntualizó que el programa específico de las actividades se dará a conocer en conferencia de prensa que se realizará a finales del presente mes luego de la mencionada ceremonia, en la Cancillería mexicana.
enero 9/2015 (Notimex)

Tomado del Boletín de Prensa Latina Copyright 2015 «Agencia Informativa Latinoamericana Prensa Latina S.A.

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