La vacuna personalizada de ARNm denominada cevumerán autogénico se ha administrado en combinación con cirugía, quimioterapia y otro tipo de inmunoterapia (inhibidores de puntos de control) en 16 pacientes con adenocarcinoma ductal pancreático.

El tratamiento ha obtenido en un ensayo en fase 1 generar respuesta inmunitaria, observada a través de los linfocitos T de los pacientes.

La vacuna terapéutica se ha desarrollado a partir de la presencia en este tipo de cánceres de niveles elevados de neoantígenos (proteínas en la superficie tumoral que aparecen tras ciertos tipos de mutaciones del ADN).

En la mitad de los pacientes que recibieron el tratamiento, se constató la respuesta inmunitaria, según apuntan los investigadores que han realizado el estudio, cuyos resultados se publican en Nature.

El autor principal del trabajo publicado, es Vinod Balachandran, del Servicio de Inmuno-Oncología en el Centro del Cáncer Memorial Sloan Kettering, en Nueva York.

Tras realizar un seguimiento de año y medio, las respuestas inmunitarias elevadas que se detectaron en los pacientes se correlacionaron con un mayor espacio de tiempo hasta la recaída de la enfermedad.

En cambio, los pacientes que no mostraron respuesta inmunitaria a esta vacuna terapéutica experimentaron progresión en una mediana de 13,4 meses tras la evaluación inicial.

Este estudio piloto muestra el potencial de las vacunas individualizadas de ARNm en el tratamiento del cáncer de páncreas, uno de los de peor pronóstico, además de aportar pruebas de su eficacia general como herramienta terapéutica en el tratamiento de la enfermedad.

Para Manel Juan, jefe del Servicio de Inmunología en el Hospital Clínic de Barcelona, el estudio “demuestra algo que ya ha sido sugerido antes muchas veces (con datos menos sólidos), como es que la vacunación personalizada con ARNm de antígenos tumorales es eficaz en inducir una respuesta y que puede, como mínimo, incrementar los periodos de supervivencia. En este trabajo se confirma que puede generar respuestas con efectos adversos claramente muy reducidos contra uno de los tumores con mayor mortalidad, el adenocarcinoma ductal de páncreas”.

El inmunólogo, en declaraciones a SMC España, añade que además el estudio “encaja perfectamente con el cada vez mayor número de trabajos que muestran evidencia de estos tratamientos. La principal aportación es que lo consigue en un tumor considerado en general poco reactivo a la inmunoterapia y reconfirma a todos los que consideramos que la inmunoterapia es una propuesta general más dependiente del estado inmunitario de la persona que no del tipo de tumor en concreto”.

Mayo 12/2023 (Diario Médico) – Tomado de Oncología – Estudio en 16 pacientes Copyright Junio 2018 Unidad Editorial Revistas, S.L.U. Todos los derechos reservados.

Un tratamiento contra el cáncer que se enfoca en tumores sólidos y estimula el sistema inmunitario se ha mostrado seguro en humanos y se puede combinar con inmunoterapias aprobadas para mejorar sus efectos, según los resultados de un primer ensayo en humanos llevado sobre 115 pacientes con cánceres avanzados.

El régimen combinado también ha mostrado signos prometedores de activación inmunitaria, lo que podría mejorar potencialmente las respuestas al tratamiento en personas con cánceres metastásicos que normalmente no responden a la inmunoterapia, según los datos publicado en el último Science Translational Medicine.

Los anticuerpos anti-PD-L1 y otras inmunoterapias contra el cáncer funcionan activando las células T del sistema inmune que combaten el cáncer. Sin embargo, muchos pacientes no responden a las terapias con inhibidores de puntos de control inmunitarios, también llamados check-points, lo que pone de relieve la necesidad de desarrollar estrategias de tratamiento más eficaces.

Un enfoque potencial implica el uso de agentes coestimuladores, proteínas que añaden un ‘plus’ a los tratamientos de inmunoterapia, como el coordinado por especialistas del Cancer Center Clínica Universidad de Navarra, junto con la compañía farmacéutica Roche. Es un estudio pionero de inmunoterapia en pacientes con tumores sólidos avanzados, en el que se ha ensayado la nueva proteína de activación dirigida 4-1BB (RO7122290) usando otra proteína (FAP) como diana. Los resultados citados en la publicación anteriormente mencionada muestran su capacidad de estimular la respuesta inmune antitumoral en este tipo de tratamientos.

La molécula ensayada en pacientes es producto de las investigaciones del Centro de Innovación de Roche en sus sedes de Suiza, Reino Unido y Alemania, coordinadas por Pablo Umaña.

En el ensayo clínico participaron 115 pacientes que recibieron dosis semanales intravenosas de esta terapia como agente único o en combinación con atezolizumab en cinco hospitales españoles.

En el artículo se pone de manifiesto que actualmente más del 80% de los pacientes no responden adecuadamente o muestran resistencia a la inmunoterapia con anticuerpos monoclonales inmunomoduladores. Por ello, este equipo investigador ha activado el receptor 4-1BB como opción terapéutica, ya que su «actividad coestimuladora para la respuesta inmunitaria antitumoral constituye uno de los principales mecanismos en investigación para incrementar la eficacia de los tratamientos», señala Ignacio Melero, codirector de Inmunología e Inmunoterapia en la Clínica Universidad de Navarra y en el Cima de la misma universidad, que ha sido uno de los investigadores principales de este ensayo.

Aumentar las respuestas

La estimulación de este receptor en los pacientes ha mostrado una mayor proliferación de células T y una formación de memoria, longevidad y citotoxicidad de estas células, lo que aumenta la inmunidad antitumoral de estos pacientes.

En este primer estudio en fase clínica de escalada de dosis se ha evaluado la seguridad, tolerabilidad y actividad antitumoral preliminar en pacientes con tumores sólidos avanzados o metastásicos con resultados que han llevado a este agente biespecífico a ensayos fase 1b-2 actualmente en curso. Melero destaca, de hecho, que la portada de la publicación representa imágenes de microscopia que demuestran, en biopsias seriadas, «cómo el tratamiento incrementa muy notoriamente en los tumores la densidad de células inmunitarias con capacidad para destruirlo».

El investigador indica a Diario Médico que en este ensayo clínico se han probado tanto el agente nuevo biespecífico como la combinación de este con el anticuerpo anti-PD-L1 atezolizumab, observándose que ejerce «funciones que incrementan el infiltrado de linfocitos T intratumorales y su grado de activación en ambas circunstancias en un número limitado de pacientes tratados previamente con múltiples líneas. Se ha observado actividad de control del crecimiento tumoral y, en algunos casos, respuestas objetivas».

En este ensayo clínico, los investigadores han probado, por tanto, el agente coestimulador biespecífico llamado RO7122290, que reconoce la proteína de activación de fibroblastos-α (FAP) para atacar el tumor sólido y también funciona como un agonista 4-1BB para activar las células T. Han participado 115 pacientes con tumores avanzados o metastásicos, de los cuales 65 recibieron dosis semanales de RO7122290 y 50 recibieron el compuesto junto con el anticuerpo anti-PD-L1 aprobado atezolizumab.

Los ensayos, indica Melero, se han llevado a cabo en la población habitual de los ensayos fase 1: pacientes sin otra alternativa de tratamiento, todavía con buen estado general y, generalmente, después de haber recibido varias líneas terapéuticas a las que la enfermedad ha progresado. «Aún no está enfocado a un tipo de tratamiento de tumor, aspecto que precisamente constituye el objetivo de los ensayos fase 2 que es están realizando ahora».

Hace 25 años, el equipo ya demostró, en ensayos con ratón, que este receptor 4-1BB aumentaba la respuesta inmunitara frente al cáncer, hecho que en estos momentos se está explotando en distintas estrategias, sobre todo en combinación.

Mayo 11/2023 (Diario Médico) – Tomado de Oncología – Ensayo multicéntrico en ‘Science Translational Medicine’  Copyright Junio 2018 Unidad Editorial Revistas, S.L.U. Todos los derechos reservados.

Añadir inmunoterapia a la quimioterapia es un tratamiento seguro y eficaz para los bebés con leucemia linfoblástica aguda (LLA) que tienen un fallo específico en el ADN de las células leucémicas, según los resultados de un ensayo clínico internacional que publica hoy el New England Journal of Medicine. El estudio, liderado desde el Centro Princesa Máxima de Oncología Pediátrica de los Países Bajos, se ha realizado en menores de un año que presentan un reordenamiento del gen KMT2A que implica un mal pronóstico de la LLA.

Desde hace unos años se observaba que la quimioterapia intensiva funciona muy bien para la mitad de los bebés, pero el 50% restante recae antes de los dos años de tratamiento o mueren, bien a causa de la enfermedad o por los efectos secundarios del tratamiento. Al añadir inmunoterapia con blinatumomab (anticuerpo monoclonal biespecífico que ya se ofrece en adultos y niños mayores) a la quimioterapia se ha logrado una tasa de supervivencia mejorada del 66 al 93%, así como una reducción de los efectos secundarios.

El medicamento blinatumomab se une por una parte a las células leucémicas y por otra a las células inmunitarias, conexión que facilita la eliminación de las células malignas. De acuerdo con estos resultados, los autores del estudio creen que blinatumomab llegará a ser el tratamiento estándar para los bebés con esta forma agresiva de leucemia, que por otra parte es muy minoritaria. El Centro Princesa Máxima no es un hospital al uso, sino un hospital de investigación en el que tratan a todos los niños diagnosticados de cáncer en los Países Bajos, lo que lo convierte en el centro oncológico pediátrico más grande de Europa.

Sus investigadores habían constatado en estudios previos que 3 de cada 4 bebés con leucemia linfoblástica aguda tienen el reordenamiento del gen KMT2A que implica mal pronóstico, y en las últimas décadas no lograron mejorar los resultados a pesar de intensificar la quimioterapia. Se había utilizado antes blinatumomab en adultos y niños mayores con LLA, pero no existía evidencia de que la doble terapia fuera efectiva y tolerada en niños de tan corta edad hasta terminar este ensayo realizado entre 2018 y 2021 con 30 bebés de 9 países.

Los resultados de este estudio se han comparado con los de 214 niños que se trataron en años anteriores solamente con la quimioterapia estándar del protocolo Interfant-06. La mejora en la tasa de supervivencia de quienes también recibieron un mes de inmunoterapia es ostensible: el 93 por ciento de los pacientes seguían vivos dos años después, frente al 66% del grupo que solo recibió quimioterapia.

“Se trata de un estudio pequeño, pero sus resultados son suficientemente claros como para que la inmunoterapia forme parte del tratamiento de todos los bebés que tengan este tipo de leucemia”, ha comentado la directora del estudio clínico, Inge Van der Sluis, oncóloga pediátrica y farmacóloga clínica del Centro Princesa Máxima.

Ahora propone confirmar el efecto de blinatumomab en un estudio más grande, con mayor número de niños, y también comprobar “si los bebés se beneficiarían de dos ciclos de blinatumomab y una reducción de la quimioterapia, para mejorar aún más su calidad de vida”.

Estos logros han sido fruto de una gran colaboración internacional de 25 países fundada en 1999, según el también oncólogo pediátrico y director del Princesa Máxima, Rob Pieters. “Los bebés con leucemia a menudo recaen al comienzo del tratamiento con quimioterapia. Por eso era importante administrar la inmunoterapia justo al principio”, señala con entusiasmo y convencimiento de que están ante “la incorporación inmediata de la inmunoterapia en el tratamiento estándar mundial”.

Susana Rives, responsable de la Unidad de Leucemias y Linfomas del Servicio de Oncología Pediátrica del Hospital Sant Joan de Déu, resalta que ningún niño participante en el ensayo ha tenido que interrumpir el tratamiento por toxicidad neurológica ni por otro motivo, algo importante de descartar en los bebés. Y, en declaraciones a SMC, asevera que, aunque la nueva terapia podrá beneficiar al 80 por ciento de los lactantes con LLA, en números absolutos es un número muy bajo, porque la incidencia de la LLA en lactantes es muy pequeña. “Pero entre los pacientes con esta enfermedad minoritaria, beneficiará a la mayoría de ellos”.

Recalca que la LLA es un tipo de leucemia muy agresiva y que la mayoría de las recaídas y de fallecimientos por toxicidad ocurren en los primeros dos años, lo que sugiere la importancia de incorporar esta terapia a la primera línea de tratamiento. “Eso sí, habrá que reevaluar, con mayor seguimiento, si se mantienen estos resultados tan prometedores”.

Abril 27/2023 (Diario Médico) – Tomado de Noticias Hematología y Hemoterapia  Copyright Junio 2018 Unidad Editorial Revistas, S.L.U. 

Científicos han propuesto una teoría sobre cómo las células cancerosas podrían adaptarse activamente al sistema inmunitario para hacerse resistentes a la inmunoterapia, según informa un estudio publicado hoy (25 de abril) en eLife.

Su teoría sugiere que, a medida que una población de células cancerosas evoluciona y se adapta en respuesta a ser reconocida y destruida por el sistema inmunitario, el reconocimiento inmunitario y las condiciones ambientales determinan la dificultad con la que una futura enfermedad puede ser atacada con un tratamiento diferente.

Los tratamientos que utilizan el propio sistema inmunitario del organismo contra el cáncer (inmunoterapias) prometen una remisión más duradera de la enfermedad. Al atacar las «banderas» moleculares de la superficie de las células tumorales, denominadas antígenos asociados a tumores (AAT), es posible alertar al sistema inmunitario del organismo de su presencia, potencialmente durante muchos años.

Por desgracia, al igual que los tumores encuentran mecanismos compensatorios para adaptarse a la quimioterapia, las células cancerosas también pueden encontrar formas de eludir el reconocimiento del sistema inmunitario. Pero mientras que la resistencia a los fármacos puede ser problemática para las terapias convencionales, cuando las células cancerosas se adaptan para evitar el reconocimiento inmunitario, pierden y ganan TAA, y estos nuevos antígenos podrían ser el objetivo de nuevas inmunoterapias.

«Hasta ahora se suponía que las células cancerosas se adaptaban a ser reconocidas por el sistema inmunitario de forma pasiva, en lugar de percibir el entorno inmunitario circundante y adaptarse activamente», explica Jason George, coautor del estudio y profesor adjunto del Departamento de Ingeniería Biomédica de la Universidad A&M de Texas (EE.UU.).

«Sin embargo, experimentos anteriores han demostrado que el nivel de evasión del cáncer puede ser ajustado con precisión por las células malignas que detectan las tensiones ambientales e inmunológicas. En respuesta al estrés, las células cancerosas pueden adaptarse adquiriendo mutaciones y alterando el nivel de proteínas que de otro modo serían raras, por ejemplo, para sobrevivir. Esto puede dar lugar a cambios en las firmas de antígenos presentes en las células cancerosas que el sistema inmunitario es capaz de reconocer, y el seguimiento de estas modificaciones podría revelar nuevas vulnerabilidades que pueden ser objeto de tratamiento terapéutico».

Bajo la vigilancia del sistema inmunitario humano, las células cancerosas se eliminan, escapan al sistema inmunitario o alcanzan un equilibrio en el que el cáncer coexiste con el sistema inmunitario durante un largo periodo de tiempo. Todos estos resultados dependen de una compleja interacción entre el reconocimiento inmunitario y la evolución del cáncer, y se desconocen en gran medida los efectos resultantes de una estrategia de evasión adaptativa del cáncer sobre la posterior progresión de la enfermedad.

Para abordar esta cuestión, el equipo desarrolló un modelo matemático para cuantificar la agresividad de la estrategia evolutiva de una población de células cancerosas cuando se enfrentan a diferentes entornos inmunitarios.

Como predijeron los autores, las poblaciones de células cancerosas que adoptaban una estrategia de evasión activa superaban a sus homólogas pasivas, lo que aumentaba drásticamente la frecuencia con la que las poblaciones cancerosas acababan escapando del sistema inmunitario. Sin embargo, aunque estas poblaciones evadieron la inmunidad, pagaron una penalización en forma de un mayor número de mutaciones y/o alteraciones transcripcionales, que afectan al perfil TAA general de la población celular.

El modelo también predijo que las células cancerosas en un entorno inmunitario favorable al tumor se volverían inestables porque ganan y pierden AAT, lo que podría explicar por qué los tumores sólidos suelen tener puntos «calientes» y «fríos» que responden o no a la inmunoterapia, respectivamente.

El modelo, denominado Evasión tumoral mediante pérdida adaptativa de antígenos (TEAL), consiste en una población de células cancerosas que son atacadas a lo largo del tiempo por un sistema de reconocimiento, es decir, el sistema inmunitario. Si las células cancerosas utilizan una estrategia pasiva, la población cancerosa no cambia el ritmo al que intenta evadir el sistema inmunitario a lo largo del tiempo. Por el contrario, en una estrategia de evasión activa, la población cancerosa posee información clave -por ejemplo, el número de TAA que posee y el nivel al que las células inmunitarias atacan activamente a los TAA- y basa su estrategia en estos datos.

El equipo modeló y resolvió matemáticamente el comportamiento dinámico de ambas estrategias -las tácticas de evasión pasiva y activa- y las probó con diferentes entornos inmunitarios a lo largo del tiempo, desde un entorno inmunitario hostil con un gran número de células inmunitarias que reconocen todos los TAA hasta un entorno menos hostil con menos células que reconocen los TAA.

«Los cánceres que se adaptan activamente son, por diseño, más difíciles de tratar. Pero nuestro modelo predice que, en algunos casos, las poblaciones de cáncer pagan una penalización por sobrevivir hoy contra el reconocimiento inmunitario que podría ser objeto de tratamiento terapéutico mañana», afirma George. «Este trabajo inicial motiva una intrigante dirección de investigación para identificar estrategias terapéuticas óptimas contra enfermedades adaptativas o ‘inteligentes’ como el cáncer, y sin duda se beneficiarán de la modelización matemática».

El modelo proporciona información clave que, según los autores, será esencial para aprovechar el potencial de la inmunoterapia para mantener a raya los tumores de cada paciente durante muchos años.

«Derrotar a una población de cáncer altamente adaptable ha supuesto un reto persistente para investigadores y clínicos. El progreso será posible gracias a los descubrimientos fundamentales sobre el comportamiento del cáncer y a los conocimientos adicionales concomitantes sobre su evasión», afirma Herbert Levine, coautor del estudio y profesor adjunto de Bioingeniería en la Universidad Rice de Houston (EE.UU.) y catedrático distinguido de Física y Bioingeniería en la Universidad Northeastern de Boston (EE.UU.).

Abril 25/2023 (MedicalXpress) – Tomado de Oncology & Cancer Immunology  Copyright Medical Xpress 2011 – 2023 powered by Science X Network

Traducción realizada con la versión gratuita del traductor www.DeepL.com/Translator

‘Jemperli’ proporciona una nueva opción terapéutica para pacientes con tumores dMMR/MSI-H avanzados o en recaída.

La multinacional  GlaxoSmithKline (GSK) anuncia el lanzamiento en España de Jemperli (dostarlimab) para el tratamiento del cáncer de endometrio con pérdida del mecanismo de reparación de apareamiento de bases (dMMR) / inestabilidad de microsatélites alta (MSI-H) en recaída o avanzado que ha progresado durante o después de un tratamiento previo basado en platino.

Dostarlimab es un anticuerpo monoclonal que bloquea el receptor de la proteína de muerte celular programada 1 (PD-1). Es la primera inmunoterapia financiada para el tratamiento del cáncer de endometrio con dMMR/MSI-H.

Según la compañía, actualmente, las mujeres con cáncer de endometrio con dMMR/MSI-H recurrente o avanzado que han progresado a una pauta previa de quimioterapia basada en platino disponen de limitadas opciones terapéuticas y un mal pronóstico de la enfermedad.

Ensayo ‘Garnet’

En el estudio pivotal de cohortes múltiples, Garnet, en el cual se basó la aprobación de la EMA, los resultados mostraron en la cohorte A1 de mujeres, que incluyó pacientes con cáncer de endometrio dMMR/MSI-H (n=143 pacientes evaluables para eficacia), que el tratamiento con dostarlimab alcanzó una tasa de respuesta objetiva del 45,5% y una tasa de control de la enfermedad del 60,1%.

La mediana de la duración de la respuesta no se había alcanzado (1,18+ a +47,21 meses) en estas pacientes y la probabilidad de mantener la respuesta a los dos años fue del 83,7%.

«A partir de ahora, las mujeres con cáncer de endometrio avanzado o en recaída con un perfil molecular de dMMR/MSI-H tendrán acceso a una nueva terapia innovadora y eficaz, la cual era muy necesaria para mejorar su pronóstico y su calidad de vida», señala Ana Oaknin Benzaquen, responsable de la Unidad de Tumores Ginecológicos del VHIO perteneciente al Hospital Universitario Vall d´Hebron de Barcelona e investigadora principal del estudio Garnet.

La especialista resalta que este ensayo «demuestra como el tratamiento con dostarlimab proporciona respuestas clínicamente significativas y duraderas para nuestras pacientes que anteriormente tenían pocas opciones terapéuticas».

«Para GSK es muy satisfactorio poder aportar una solución terapéutica innovadora para las mujeres con cáncer de endometrio de nuestro país y que, hasta ahora, contaban con limitadas opciones», expone Eloy Gómez, vicepresidente de Oncohematología de GSK España. «Hasta el día de hoy, nos sentimos muy orgullosos de haber podido hacer llegar este fármaco, en estos últimos 2 años, a más de 180 mujeres con cáncer de endometrio gracias a diversos programas de acceso temprano a medicamentos para el tratamiento de pacientes sin alternativas terapéuticas».

La compañía está estudiando este nuevo medicamento para el cáncer de endometrio en líneas más tempranas de tratamiento y en combinación con otros fármacos para pacientes con tumores sólidos avanzados (como cáncer de pulmón o colorrectal) o cáncer metastásico.

Abril 11/2023 (Diario Médico) – Tomado de Noticias. Copyright Junio 2018 Unidad Editorial Revistas, S.L.U.

El tratamiento del cáncer puede triplicar el riesgo cardiaco en pacientes pediátricos, toxicidad que se controlaría mejor con nuevos biomarcadores específicos y tempranos. Read more