Suma 16 para 10 tumores distintos y puede beneficiar a 50 000 nuevos pacientes españoles cada año. Es hoy el mayor ejemplo de la versatilidad de la inmunoterapia en oncología.

Ha pasado poco más de una década desde que la inmunoterapia irrumpió en el tratamiento del cáncer y hoy, el anticuerpo monoclonal dirigido a PD-1 nivolumab (Opdivo) suma ya 16 indicaciones financiadas por el SNS para 10 tipos de tumores.

El Ministerio de Sanidad acaba de dar luz verde a 6 nuevos usos para nivolumab, que se suman a los 10 que ya tenía reconocidos. Con estas 16 indicaciones financiadas se estima que cada año puede llegar a beneficiar a unos 50.000 nuevos pacientes españoles.

Bristol Myers Squibb (BMS) afirma que su medicamento estrella es «el fármaco oncológico innovador con el mayor número de indicaciones». Hace doce años esta misma compañía lanzaba al mercado ipilimumab (Yervoy) en melanoma, el primer medicamento de su clase y que marcó un antes y un después en el tratamiento del cáncer al dar paso a la nueva era de la inmunooncología.

Las nuevas indicaciones de nivolumab comprenden su uso en monoterapia y en combinación con ipilimumab y quimioterapia en mesotelioma pleural maligno, cáncer de pulmón no microcítico, vejiga, y cáncer de esófago, estómago o de la unión gastroesofágica. Además, este inmunoterápico está financiado en melanoma, linfoma de Hodgkin y cáncer de cabeza y cuello.

El director médico de BMS, José Cabrera, advierte de que las indicaciones comprenden estadios avanzados y fases tempranas, como en esófago y vejiga. «Es donde hay que ir haciendo más foco, porque es donde está la posibilidad real de alcanzar la curación», enfatiza.

Tumores torácicos

Nivolumab ha sido financiado para el tratamiento del cáncer de pulmón no microcítico escamoso metastásico y en mesotelioma pleural maligno irresecable no epiteliode, ambos tumores graves y con pocas opciones terapéuticas disponibles.

En pulmón no microcítico escamoso, la combinación de nivolumab e ipilimumab reduce un 50% la necesidad de quimioterapia (solo son necesarios dos ciclos) sin impacto en la supervivencia. «Esto se traduce en menos efectos secundarios», destaca Bartomeu Massuti, jefe de Servicio de Oncología del Hospital General Dr. Balmis de Alicante.

En mesotelioma pleural maligno irresecable no epitelioide, el cáncer ligado al amianto, la aprobación de nivolumab más ipilimumab en primera línea «ofrece un cambio significativo para la supervivencia y la calidad de vida de los pacientes».

Vejiga

El tratamiento adyuvante con nivolumab en monoterapia en carcinoma urotelial músculo invasivo reduce la recurrencia de enfermedad y muerte en un 48%, «un dato nunca visto en oncología», subraya Begoña Pérez-Valderrama, de la Unidad de Tumores Urológicos y Ginecológicos del Hospital Virgen del Rocío de Sevilla.

La oncóloga resalta que la irrupción de nivolumab en enfermedad metastásica permitió pasar de un escenario en el que las posibilidades de supervivencia eran «ínfimas» a empezar a hablar de largos supervivientes. Pero dada la alta agresividad del tumor, Pérez-Valderrama indica el beneficio de usar también el fármaco en estadios locales.

Con su uso en adyuvancia, permite retrasar dos años la recaída de la enfermedad y aumenta el porcentaje de pacientes cuyo tumor no recaerá, «con todo lo que ello implica para mejorar la supervivencia y, sobre todo, la calidad de vida de nuestros pacientes».

Aparato digestivo

En tumores digestivos, nivolumab es la primera inmunoterapia financiada para tumores esofagogástricos, un tipo de cánceres de mal pronóstico.

En cáncer de esófago y gástrico avanzado, «nivolumab ha demostrado en los ensayos clínicos una clara mejora de la supervivencia tras la combinación de la quimioterapia con inmunoterapia», asegura Fernando Rivera, jefe de servicio de Oncología del Hospital Marqués de Valdecilla de Santander.

En el tratamiento adyuvante del cáncer de esófago o de la unión gastroesofágica resecable la inmunoterapia tras la cirugía y los tratamientos convencionales reduce de forma «significativa» las recaídas y «dobla la supervivencia libre de enfermedad frente al tratamiento estándar», como quimioterapia o radioterapia, que son opciones «mucho más agresivas».

Referencia

Brian Furlov. Adding Nivolumab to SABR Improves EFS in NSCLC. Cancer Therapy Advisor. Conference Coverage » WCLC 2023.

Fuente: (Diario Médico)  Tomado   Oncología

Un nuevo estudio ha descubierto por qué la inmunoterapia no siempre funciona en ciertos tipos de cáncer. Dirigido por investigadores del Instituto Europeo de Bioinformática de EMBL (EMBL-EBI), del Laboratorio Cold Spring Harbor (CSHL), y del Instituto Tecnológico de Massachusetts (MIT), el trabajo se enfoca en entender por qué algunos tumores fallan en responder a los Inhibidores de puntos de control inmunitario (ICIs), un tipo de inmunoterapia aprobada que aprovecha el sistema inmunológico del paciente para atacar y eliminar las células cancerígenas.

Los ICIs han transformado el panorama del tratamiento para los pacientes con cáncer. La tasa de respuesta oscila entre el 15 % y el 60 %, pero aún no está claro por qué algunos pacientes no responden al tratamiento. Entender lo que sucede a nivel celular podría ayudar a los médicos a predecir qué pacientes tienen más probabilidades de responder y a guiar las decisiones de tratamiento. Se sabe que los ICIs son más eficaces en los tumores con deficiente en la reparación de errores de emparejamiento del ADN (MMRd), pero aun así sólo la mitad de los tumores MMRd responden a los ICIs y, entre los que responden, muchos, lamentablemente, recaerán. Este estudio analiza los complejos mecanismos subyacentes a la respuesta a los ICIs en pacientes con tumores MMRd.

¿Cuál es la deficiencia en la reparación de emparejamientos erróneos del ADN?

La reparación de emparejamientos erróneos del ADN (mismatch repair o MMR en inglés) es un mecanismo que nuestro cuerpo emplea para reconocer y reparar daños o mutaciones que ocurren durante la replicación del ADN. La deficiente en la reparación de emparejamientos erróneos (MMRd) significa que las células no pueden reparar mutaciones del ADN cuando se dividen, lo que puede provocar cáncer. Los tumores MMRd son más comunes en ciertos tipos de cáncer, por ejemplo, cáncer de colon, estómago y útero.

Los ICIs funcionan obstruyendo un punto de control inmunológico, una señal aprovechada por las células cancerosas para impedir que el sistema inmunológico detecte la gran cantidad de mutaciones encontradas dentro de las células cancerosas. Estas mutaciones pueden servir como señales que permiten al sistema inmunológico identificar y combatir el tumor. En el contexto de los ICIs, las señales de mutación más débiles conducen a una respuesta disminuida al tratamiento porque al sistema inmunológico le resulta más difícil encontrar y reconocer las células cancerosas.

Los hallazgos de este estudio, publicado en la revista Nature Genetics, destacan el papel fundamental que desempeña en este proceso la heterogeneidad intratumoral.

«Se trata de un importante conjunto de trabajos que proporciona nuevos conocimientos sobre los factores que controlan las respuestas inmunitarias contra el cáncer y por qué algunos tumores no responden a las terapias inmunoestimulantes», comentó Tyler Jacks, Profesor del Instituto Koch del MIT.

​​¿Qué es la heterogeneidad intratumoral?

La heterogeneidad intratumoral se produce cuando se encuentran muchas mutaciones diferentes en las distintas células que componen un tumor. Esta amplia variedad de mutaciones encontradas en todo el tumor emite una señal «diluida» que el sistema inmunológico no puede detectar tan fácilmente como cuando se encuentran las mismas mutaciones en todas las células tumorales.

«Una forma de visualizar este fenómeno es imaginar una multitud donde cada persona sostiene una linterna amarilla», explicó Isidro Cortés-Ciriano, líder del grupo de investigación en EMBL-EBI. “Si todos encienden su linterna, el rayo de luz amarilla se puede ver desde lejos. De manera similar, cuantas más células con las mismas mutaciones haya en un tumor, más fuerte será la señal y más probabilidades habrá de desencadenar una respuesta inmune. Sin embargo, si cada persona entre la multitud tiene una linterna de diferente color, la luz que emana de la multitud es menos clara y la señal se confunde. Por ello, si las células cancerosas tienen mutaciones diferentes, la señal es más difícil de distinguir y el sistema inmunológico no se activa, por lo que los ICIs no funcionan”.

Comprender la respuesta a la inmunoterapia

Los ICIs han demostrado una eficacia notable en tumores con un alto número de mutaciones, en particular, esto se aplica a tumores con neoantígenos clonales. Los neoantígenos clonales se producen cuando hay mutaciones idénticas en todas las células de un tumor. A pesar de esto, menos de la mitad de los tumores MMRd muestran una respuesta duradera a los ICIs, lo que representa un desafío importante para optimizar el tratamiento.

Más acerca de neoantígenos clonales

Se trata de proteínas únicas, específicas de tumores, que el sistema inmunológico puede potencialmente reconocer como extrañas. Surgen de mutaciones genéticas que impulsan la propagación del cáncer y de mutaciones neutras que se acumulan en el genoma durante el crecimiento tumoral. Debido a que cada célula del tumor comparte estas mutaciones clonales, la presencia de neoantígenos clonales hace que el tumor sea más visible y tenga más probabilidades de ser atacado por el sistema inmunológico, lo que potencialmente mejora la eficacia de tratamientos como las inmunoterapias.

Este estudio analiza los mecanismos moleculares que causan la resistencia a los ICIs en tumores MMRd y muestra que la heterogeneidad intratumoral (es decir, una amplia variedad de mutaciones diseminadas por el tumor) amortigua la respuesta inmune, lo que lleva a una disminución de la eficacia del tratamiento con ICIs.

«Nuestro objetivo era descifrar el misterio de por qué ciertos tumores, que deberían responder a la inmunoterapia, no lo hacen», dijo Peter Westcott, Profesor asistente en el Laboratorio Cold Spring Harbor, ex investigador postdoctoral en el MIT. Respecto a los tumores en su estudio, Westcott dijo «No hay duda de que estos tumores son MMRd, pero no responden. Ese es un resultado negativo profundamente interesante. Al estudiar los mecanismos detrás de esta resistencia, podemos allanar el camino para el desarrollo de estrategias de tratamiento más efectivas y personalizadas».

Mejorando las prácticas clínicas

Los hallazgos de este estudio proporcionan un medio para identificar qué pacientes tienen más probabilidades de beneficiarse del tratamiento con ICIs, destacando la necesidad de enfoques de tratamiento personalizados. En su investigación, los investigadores utilizaron modelos de ratón para demostrar que la inactivación de MMR no es suficiente para mejorar la capacidad de respuesta del paciente a los ICIs.

«Nuestra comprensión del cáncer mejora todo el tiempo y esto se traduce en mejores resultados para los pacientes», añadió Cortés-Ciriano. “Las tasas de supervivencia después de un diagnóstico de cáncer han mejorado significativamente en los últimos veinte años gracias a investigaciones y estudios clínicos avanzados. Sabemos que el cáncer de cada paciente es diferente y requerirá un enfoque personalizado. La medicina personalizada debe tener en cuenta las nuevas investigaciones que nos ayudan a comprender por qué los tratamientos contra el cáncer funcionan para algunos pacientes, pero no para todos”.

Acceso a datos clínicos

El estudio utilizó modelos preclínicos, incluidos modelos de ratón y líneas celulares, así como datos de ensayos clínicos de pacientes con cáncer de colon y gástrico, para estudiar y analizar las respuestas tumorales a los ICIs.

Utilizando datos clínicos, los investigadores observaron que los tumores de colon y estómago con una señal mutacional diluida causada por la heterogeneidad intratumoral mostraban una sensibilidad reducida al tratamiento con ICIs. Este hallazgo también sugiere que identificar el nivel de intensidad de la señal en tumores individuales podría ayudar a predecir la respuesta de un paciente a los ICIs en la clínica.

«Uno de los mayores retos del estudio fue conseguir acceso a los datos de los ensayos clínicos», explicó Isidro Cortés-Ciriano. «Esto destaca una vez más la importancia de que los datos de investigación sean accesibles a través de mecanismos seguros para que puedan reutilizarse para mejorar nuestra comprensión de la enfermedad».

Referencia

Westcott PMK, Muyas F, Hauck H, Smith OC, Sacks NJ, Jaeger AM, et al. Mismatch repair deficiency is not sufficient to elicit tumor immunogenicity. Nat Genet (2023). https://doi.org/10.1038/s41588-023-01499-4                    https://www.nature.com/articles/s41588-023-01499-4

Fuente: EurekaAlert     Copyright © 2023 by the American Association for the Advancement of Science (AAAS)

Investigadores de la Universidad de Munich y la Universidad Técnica de Munich están desarrollando una nueva forma de inmunoterapia dirigida a activar al sistema inmunitario frente al cáncer que combina estructuras artificiales de ADN y anticuerpos.

La inmunoterapia, que consiste en la activación del sistema inmunitario frente al cáncer, es una de las aproximaciones terapéuticas con mayor proyección en la oncología clínica.

En muchas de estas terapias, el elemento central son los linfocitos T y el objetivo es dirigirlos o reprogramarlos para que eliminen las células tumorales, sin afectar al resto de células normales del organismo.

El equipo de Sebastian Kobold, de la Universidad de Munich, ha diseñado un método que induce, con alta precisión, el reclutamiento de linfocitos frente a las células tumorales. Combinando nanotecnología de ADN y anticuerpos, los investigadores han creado una plataforma con interesantes ventajas para su potencial utilización en la práctica clínica: una estructura modular, adaptable y que proporciona un alto grado de especificidad.

“Creemos que nuestros hallazgos permitirán el ensayo clínico de nanotecnologías de ADN y demostrarán el potencial de las estrategias de ingeniería biomolecular basadas en el origami de ADN para aplicaciones médicas”, concluyen los investigadores del trabajo, publicado en Nature Nanotechnology.

Cómo activar al sistema inmunitario contra el cáncer y desarrollar una inmunoterapia con origami de ADN y anticuerpos

La pieza central de la estrategia del equipo de Kobold es una nanoestructura artificial de ADN sobre la que se pueden unir de forma específica diferentes anticuerpos.

La creación de este tipo de construcciones de ADN, lo que se conoce como origami o papiroflexia de ADN, deriva de la capacidad natural de esta molécula para plegarse y formar estructuras específicas.

El equipo diseñó un chasis nanoscópico en el que se pueden acoplar diferentes anticuerpos en cuatro posiciones. En uno de los extremos se incluyeron anticuerpos que se unen de forma específica a ciertos tipos de células tumorales. En el otro extremo, los investigadores colocaron anticuerpos que se unen a los linfocitos T y activan su respuesta, como por ejemplo CD3.

Los investigadores produjeron estructuras con 105 combinaciones de anticuerpos y evaluaron cuáles de ellas eran capaces de reclutar y activar los linfocitos T hacia las células diana de interés. A estas, que funcionan en esencia como como anticuerpos biespecíficos o multiespecíficos artificiales, las denominaron “captadores programables de linfocitos T” (PTE en sus siglas en inglés).

Los investigadores han evaluado la efectividad de los PTEs tanto in vitro, en diferentes tipos de células, como in vivo, en modelos de ratón. En ambos casos, las nanoestructuras reconocen las células tumorales diana e inducen su eliminación. En cultivo, por ejemplo, los investigadores han estimado que más del 90% de las células son destruidas en 24 horas tras el tratamiento con los PTEs. In vivo, en condiciones fisiológicas, los PETs se distribuyen de forma adecuada en el organismo y reducen el crecimiento tumoral.

Aplicaciones en cáncer

Los resultados obtenidos apuntan a los PETs como interesantes herramientas para el desarrollo de inmunoterapias.

La mayor ventaja del sistema es que es posible utilizar múltiples combinaciones de anticuerpos y por tanto crear diferentes PTEs adaptados al tipo de célula diana. “Este enfoque nos permite producir todo tipo de PTEs diferentes y adaptarlas para optimizar sus efectos”, destaca Adrian Gottschlich, investigador de la Universidad de Munich y uno de los autores del estudio. “En teoría son posibles infinitas combinaciones, lo que convierte a los PTEs en una plataforma muy prometedora para tratar el cáncer”.

Además, al poder combinar múltiples anticuerpos (dirigidos a diferentes copias del mismo antígeno o a diferentes antígenos) los PTEs permiten actuar sobre las células diana con alta especificidad. Este sistema permitiría discriminar mejor entre las células tumorales y las células sanas.

En paralelo, los investigadores señalan que la activación de los linfocitos podría mejorarse utilizando combinaciones de anticuerpos dirigidos a diferentes rutas de señalización.

Referencia

Wagenbauer KF, Pham N, Gottschlich A,  Kick B, Kozina V, Frank Ch, et al. Programmable multispecific DNA-origami-based T-cell engagers. Nat Nanotechnol. 2023. https://doi.org/10.1038/s41565-023-01471-7

https://www.nature.com/articles/s41565-023-01471-7

11/0/2023

(Genotipia.com) Fuente: Genética Médica-Noticias Investigación   Copyright 2023 © Genotipia

Añadir inmunoterapia a la quimioterapia es un tratamiento seguro y eficaz para los bebés con leucemia linfoblástica aguda (LLA) que tienen un fallo específico en el ADN de las células leucémicas, según los resultados de un ensayo clínico internacional que publica hoy el New England Journal of Medicine. El estudio, liderado desde el Centro Princesa Máxima de Oncología Pediátrica de los Países Bajos, se ha realizado en menores de un año que presentan un reordenamiento del gen KMT2A que implica un mal pronóstico de la LLA.

Desde hace unos años se observaba que la quimioterapia intensiva funciona muy bien para la mitad de los bebés, pero el 50% restante recae antes de los dos años de tratamiento o mueren, bien a causa de la enfermedad o por los efectos secundarios del tratamiento. Al añadir inmunoterapia con blinatumomab (anticuerpo monoclonal biespecífico que ya se ofrece en adultos y niños mayores) a la quimioterapia se ha logrado una tasa de supervivencia mejorada del 66 al 93%, así como una reducción de los efectos secundarios.

El medicamento blinatumomab se une por una parte a las células leucémicas y por otra a las células inmunitarias, conexión que facilita la eliminación de las células malignas. De acuerdo con estos resultados, los autores del estudio creen que blinatumomab llegará a ser el tratamiento estándar para los bebés con esta forma agresiva de leucemia, que por otra parte es muy minoritaria. El Centro Princesa Máxima no es un hospital al uso, sino un hospital de investigación en el que tratan a todos los niños diagnosticados de cáncer en los Países Bajos, lo que lo convierte en el centro oncológico pediátrico más grande de Europa.

Sus investigadores habían constatado en estudios previos que 3 de cada 4 bebés con leucemia linfoblástica aguda tienen el reordenamiento del gen KMT2A que implica mal pronóstico, y en las últimas décadas no lograron mejorar los resultados a pesar de intensificar la quimioterapia. Se había utilizado antes blinatumomab en adultos y niños mayores con LLA, pero no existía evidencia de que la doble terapia fuera efectiva y tolerada en niños de tan corta edad hasta terminar este ensayo realizado entre 2018 y 2021 con 30 bebés de 9 países.

Los resultados de este estudio se han comparado con los de 214 niños que se trataron en años anteriores solamente con la quimioterapia estándar del protocolo Interfant-06. La mejora en la tasa de supervivencia de quienes también recibieron un mes de inmunoterapia es ostensible: el 93 por ciento de los pacientes seguían vivos dos años después, frente al 66% del grupo que solo recibió quimioterapia.

“Se trata de un estudio pequeño, pero sus resultados son suficientemente claros como para que la inmunoterapia forme parte del tratamiento de todos los bebés que tengan este tipo de leucemia”, ha comentado la directora del estudio clínico, Inge Van der Sluis, oncóloga pediátrica y farmacóloga clínica del Centro Princesa Máxima.

Ahora propone confirmar el efecto de blinatumomab en un estudio más grande, con mayor número de niños, y también comprobar “si los bebés se beneficiarían de dos ciclos de blinatumomab y una reducción de la quimioterapia, para mejorar aún más su calidad de vida”.

Estos logros han sido fruto de una gran colaboración internacional de 25 países fundada en 1999, según el también oncólogo pediátrico y director del Princesa Máxima, Rob Pieters. “Los bebés con leucemia a menudo recaen al comienzo del tratamiento con quimioterapia. Por eso era importante administrar la inmunoterapia justo al principio”, señala con entusiasmo y convencimiento de que están ante “la incorporación inmediata de la inmunoterapia en el tratamiento estándar mundial”.

Susana Rives, responsable de la Unidad de Leucemias y Linfomas del Servicio de Oncología Pediátrica del Hospital Sant Joan de Déu, resalta que ningún niño participante en el ensayo ha tenido que interrumpir el tratamiento por toxicidad neurológica ni por otro motivo, algo importante de descartar en los bebés. Y, en declaraciones a SMC, asevera que, aunque la nueva terapia podrá beneficiar al 80 por ciento de los lactantes con LLA, en números absolutos es un número muy bajo, porque la incidencia de la LLA en lactantes es muy pequeña. “Pero entre los pacientes con esta enfermedad minoritaria, beneficiará a la mayoría de ellos”.

Recalca que la LLA es un tipo de leucemia muy agresiva y que la mayoría de las recaídas y de fallecimientos por toxicidad ocurren en los primeros dos años, lo que sugiere la importancia de incorporar esta terapia a la primera línea de tratamiento. “Eso sí, habrá que reevaluar, con mayor seguimiento, si se mantienen estos resultados tan prometedores”.

Abril 27/2023 (Diario Médico) – Tomado de Noticias Hematología y Hemoterapia  Copyright Junio 2018 Unidad Editorial Revistas, S.L.U. 

Científicos han propuesto una teoría sobre cómo las células cancerosas podrían adaptarse activamente al sistema inmunitario para hacerse resistentes a la inmunoterapia, según informa un estudio publicado hoy (25 de abril) en eLife.

Su teoría sugiere que, a medida que una población de células cancerosas evoluciona y se adapta en respuesta a ser reconocida y destruida por el sistema inmunitario, el reconocimiento inmunitario y las condiciones ambientales determinan la dificultad con la que una futura enfermedad puede ser atacada con un tratamiento diferente.

Los tratamientos que utilizan el propio sistema inmunitario del organismo contra el cáncer (inmunoterapias) prometen una remisión más duradera de la enfermedad. Al atacar las «banderas» moleculares de la superficie de las células tumorales, denominadas antígenos asociados a tumores (AAT), es posible alertar al sistema inmunitario del organismo de su presencia, potencialmente durante muchos años.

Por desgracia, al igual que los tumores encuentran mecanismos compensatorios para adaptarse a la quimioterapia, las células cancerosas también pueden encontrar formas de eludir el reconocimiento del sistema inmunitario. Pero mientras que la resistencia a los fármacos puede ser problemática para las terapias convencionales, cuando las células cancerosas se adaptan para evitar el reconocimiento inmunitario, pierden y ganan TAA, y estos nuevos antígenos podrían ser el objetivo de nuevas inmunoterapias.

«Hasta ahora se suponía que las células cancerosas se adaptaban a ser reconocidas por el sistema inmunitario de forma pasiva, en lugar de percibir el entorno inmunitario circundante y adaptarse activamente», explica Jason George, coautor del estudio y profesor adjunto del Departamento de Ingeniería Biomédica de la Universidad A&M de Texas (EE.UU.).

«Sin embargo, experimentos anteriores han demostrado que el nivel de evasión del cáncer puede ser ajustado con precisión por las células malignas que detectan las tensiones ambientales e inmunológicas. En respuesta al estrés, las células cancerosas pueden adaptarse adquiriendo mutaciones y alterando el nivel de proteínas que de otro modo serían raras, por ejemplo, para sobrevivir. Esto puede dar lugar a cambios en las firmas de antígenos presentes en las células cancerosas que el sistema inmunitario es capaz de reconocer, y el seguimiento de estas modificaciones podría revelar nuevas vulnerabilidades que pueden ser objeto de tratamiento terapéutico».

Bajo la vigilancia del sistema inmunitario humano, las células cancerosas se eliminan, escapan al sistema inmunitario o alcanzan un equilibrio en el que el cáncer coexiste con el sistema inmunitario durante un largo periodo de tiempo. Todos estos resultados dependen de una compleja interacción entre el reconocimiento inmunitario y la evolución del cáncer, y se desconocen en gran medida los efectos resultantes de una estrategia de evasión adaptativa del cáncer sobre la posterior progresión de la enfermedad.

Para abordar esta cuestión, el equipo desarrolló un modelo matemático para cuantificar la agresividad de la estrategia evolutiva de una población de células cancerosas cuando se enfrentan a diferentes entornos inmunitarios.

Como predijeron los autores, las poblaciones de células cancerosas que adoptaban una estrategia de evasión activa superaban a sus homólogas pasivas, lo que aumentaba drásticamente la frecuencia con la que las poblaciones cancerosas acababan escapando del sistema inmunitario. Sin embargo, aunque estas poblaciones evadieron la inmunidad, pagaron una penalización en forma de un mayor número de mutaciones y/o alteraciones transcripcionales, que afectan al perfil TAA general de la población celular.

El modelo también predijo que las células cancerosas en un entorno inmunitario favorable al tumor se volverían inestables porque ganan y pierden AAT, lo que podría explicar por qué los tumores sólidos suelen tener puntos «calientes» y «fríos» que responden o no a la inmunoterapia, respectivamente.

El modelo, denominado Evasión tumoral mediante pérdida adaptativa de antígenos (TEAL), consiste en una población de células cancerosas que son atacadas a lo largo del tiempo por un sistema de reconocimiento, es decir, el sistema inmunitario. Si las células cancerosas utilizan una estrategia pasiva, la población cancerosa no cambia el ritmo al que intenta evadir el sistema inmunitario a lo largo del tiempo. Por el contrario, en una estrategia de evasión activa, la población cancerosa posee información clave -por ejemplo, el número de TAA que posee y el nivel al que las células inmunitarias atacan activamente a los TAA- y basa su estrategia en estos datos.

El equipo modeló y resolvió matemáticamente el comportamiento dinámico de ambas estrategias -las tácticas de evasión pasiva y activa- y las probó con diferentes entornos inmunitarios a lo largo del tiempo, desde un entorno inmunitario hostil con un gran número de células inmunitarias que reconocen todos los TAA hasta un entorno menos hostil con menos células que reconocen los TAA.

«Los cánceres que se adaptan activamente son, por diseño, más difíciles de tratar. Pero nuestro modelo predice que, en algunos casos, las poblaciones de cáncer pagan una penalización por sobrevivir hoy contra el reconocimiento inmunitario que podría ser objeto de tratamiento terapéutico mañana», afirma George. «Este trabajo inicial motiva una intrigante dirección de investigación para identificar estrategias terapéuticas óptimas contra enfermedades adaptativas o ‘inteligentes’ como el cáncer, y sin duda se beneficiarán de la modelización matemática».

El modelo proporciona información clave que, según los autores, será esencial para aprovechar el potencial de la inmunoterapia para mantener a raya los tumores de cada paciente durante muchos años.

«Derrotar a una población de cáncer altamente adaptable ha supuesto un reto persistente para investigadores y clínicos. El progreso será posible gracias a los descubrimientos fundamentales sobre el comportamiento del cáncer y a los conocimientos adicionales concomitantes sobre su evasión», afirma Herbert Levine, coautor del estudio y profesor adjunto de Bioingeniería en la Universidad Rice de Houston (EE.UU.) y catedrático distinguido de Física y Bioingeniería en la Universidad Northeastern de Boston (EE.UU.).

Abril 25/2023 (MedicalXpress) – Tomado de Oncology & Cancer Immunology  Copyright Medical Xpress 2011 – 2023 powered by Science X Network

Traducción realizada con la versión gratuita del traductor www.DeepL.com/Translator

‘Jemperli’ proporciona una nueva opción terapéutica para pacientes con tumores dMMR/MSI-H avanzados o en recaída.

La multinacional  GlaxoSmithKline (GSK) anuncia el lanzamiento en España de Jemperli (dostarlimab) para el tratamiento del cáncer de endometrio con pérdida del mecanismo de reparación de apareamiento de bases (dMMR) / inestabilidad de microsatélites alta (MSI-H) en recaída o avanzado que ha progresado durante o después de un tratamiento previo basado en platino.

Dostarlimab es un anticuerpo monoclonal que bloquea el receptor de la proteína de muerte celular programada 1 (PD-1). Es la primera inmunoterapia financiada para el tratamiento del cáncer de endometrio con dMMR/MSI-H.

Según la compañía, actualmente, las mujeres con cáncer de endometrio con dMMR/MSI-H recurrente o avanzado que han progresado a una pauta previa de quimioterapia basada en platino disponen de limitadas opciones terapéuticas y un mal pronóstico de la enfermedad.

Ensayo ‘Garnet’

En el estudio pivotal de cohortes múltiples, Garnet, en el cual se basó la aprobación de la EMA, los resultados mostraron en la cohorte A1 de mujeres, que incluyó pacientes con cáncer de endometrio dMMR/MSI-H (n=143 pacientes evaluables para eficacia), que el tratamiento con dostarlimab alcanzó una tasa de respuesta objetiva del 45,5% y una tasa de control de la enfermedad del 60,1%.

La mediana de la duración de la respuesta no se había alcanzado (1,18+ a +47,21 meses) en estas pacientes y la probabilidad de mantener la respuesta a los dos años fue del 83,7%.

«A partir de ahora, las mujeres con cáncer de endometrio avanzado o en recaída con un perfil molecular de dMMR/MSI-H tendrán acceso a una nueva terapia innovadora y eficaz, la cual era muy necesaria para mejorar su pronóstico y su calidad de vida», señala Ana Oaknin Benzaquen, responsable de la Unidad de Tumores Ginecológicos del VHIO perteneciente al Hospital Universitario Vall d´Hebron de Barcelona e investigadora principal del estudio Garnet.

La especialista resalta que este ensayo «demuestra como el tratamiento con dostarlimab proporciona respuestas clínicamente significativas y duraderas para nuestras pacientes que anteriormente tenían pocas opciones terapéuticas».

«Para GSK es muy satisfactorio poder aportar una solución terapéutica innovadora para las mujeres con cáncer de endometrio de nuestro país y que, hasta ahora, contaban con limitadas opciones», expone Eloy Gómez, vicepresidente de Oncohematología de GSK España. «Hasta el día de hoy, nos sentimos muy orgullosos de haber podido hacer llegar este fármaco, en estos últimos 2 años, a más de 180 mujeres con cáncer de endometrio gracias a diversos programas de acceso temprano a medicamentos para el tratamiento de pacientes sin alternativas terapéuticas».

La compañía está estudiando este nuevo medicamento para el cáncer de endometrio en líneas más tempranas de tratamiento y en combinación con otros fármacos para pacientes con tumores sólidos avanzados (como cáncer de pulmón o colorrectal) o cáncer metastásico.

Abril 11/2023 (Diario Médico) – Tomado de Noticias. Copyright Junio 2018 Unidad Editorial Revistas, S.L.U.