Una investigación realizada por investigadores del Instituto Karolinska ha dado lugar a un descubrimiento en el diagnóstico y tratamiento del cáncer de mama, el cual podría remodelar los programas de detección y los enfoques clínicos.

El estudio, publicado en la revista JAMA Oncology, revela el impacto de variantes genéticas germinales en el cáncer de mama de intervalo, proporcionando nuevos conocimientos para elaborar estrategias de detección personalizadas.

Aunque la incidencia del cáncer de mama ha aumentado en las últimas décadas, la mortalidad ha disminuido durante este mismo período. Una de las principales razones del aumento en la supervivencia de los pacientes, es el establecimiento de programas de cribado en la mayoría de países desarrollados. Sin embargo, aproximadamente el 30% de los cánceres de mama no se detectan mediante estos programas, sino durante el intervalo de tiempo entre dos revisiones establecidas, debido a síntomas que la propia paciente percibe antes de la siguiente revisión. Estos cánceres se conocen como cánceres de intervalo, y los motivos de este diagnóstico pueden deberse o bien a que el cáncer ya estaba presente en la última mamografía pero que pasó desapercibido (en cuyo caso una alta densidad en la mama juega un papel fundamental en el enmascaramiento del tumor), o porque son cánceres que han crecido a un ritmo especialmente elevado. Estos últimos han planteado durante mucho tiempo desafíos para su tratamiento, debido a su naturaleza agresiva y peores tasas de supervivencia en esos pacientes en comparación con los cánceres detectados en programas de cribado. Sin embargo, el papel de las variantes genéticas en este tipo de cáncer de mama había sido hasta ahora en gran medida inexplorado.

En este estudio, en el que participaron 4121 pacientes con cáncer de mama y 5631 controles, examinaron meticulosamente los 34 genes principales asociados al cáncer de mama. El objetivo principal fue el de discernir la influencia de portar mutaciones en estos genes a la hora de ser diagnosticado con cáncer de intervalo o con cáncer detectado mediante cribado, y todo ello teniendo en cuenta la densidad de la mama.

El estudio proporcionó dos conclusiones clínicas importantes. En primer lugar, los investigadores descubrieron que mutaciones genéticas que acortan la secuencia codificante de proteínas (protein-truncating variants en inglés) en alguno de los cinco genes principales del cáncer de mama (ATM, BRCA1, BRCA2, CHEK2 y PALB2), aumentaban significativamente la probabilidad de ser diagnosticado con cáncer de intervalo. En particular, este aumento del riesgo se debió principalmente a mutaciones en los genes BRCA1/2 y PALB2. En segundo lugar, entre aquellos pacientes que habían sido diagnosticados con cáncer de intervalo, los portadores de mutaciones en cualquiera de estos cinco genes tuvieron una supervivencia significativamente más baja en comparación con los pacientes que también habían sido diagnosticados con cáncer de intervalo, pero que no portaban ninguna de estas mutaciones.

Otro importante hallazgo de este estudio fue que las mujeres con antecedentes familiares de cáncer de mama, en combinación con variantes genéticas en cualquiera de estos cinco genes, tenían 4 veces más probabilidades de ser diagnosticadas con cáncer de intervalo que de tener un cáncer detectado mediante pruebas de cribado. Este incremento en la probabilidad fue superior al esperado por tener ambos factores de riego, lo que sugiere que se necesitan más esfuerzos de secuenciación a gran escala para desentrañar completamente los motivos genéticos de la sinergia observada.

Según los investigadores, este es el primer informe que analiza las diferencias genéticas entre los cánceres detectados mediante pruebas de cribado y los cánceres de intervalo, utilizando los cinco genes principales del cáncer de mama. Los resultados sugieren que los cánceres de intervalo son distintos a los detectados mediante pruebas de cribado, tanto genética como biológicamente. También proporciona información valiosa para identificar a aquellas mujeres que tienen un alto riesgo de desarrollar un cáncer de mama agresivo que eluda la detección mediante programas de cribado. Todo esto puede ayudar a desarrollar mejoras en estos programas, aumentando la capacidad de detectar el cáncer de mama en una etapa más temprana, reduciendo con ello su mortalidad.

Artículo científico: Rodriguez J, Grassmann F, Xiao Q, Eriksson M, Mao X, Bajalica Lagercrantz S, et al. Investigation of Genetic Alterations Associated With Interval Breast Cancer. JAMA Oncol [Internet].2024[citado 2 feb 2024]. doi:10.1001/jamaoncol.2023.6287

1 febrero 2024| fuente: Genotipia.com| Tomado de | Noticias de Investigación

El tratamiento del cáncer, ya sea por quimioterapia u otras terapias dirigidas, además de provocar la muerte de un gran número de células tumorales, deriva en la formación de células tumorales senescentes. Estas células (también llamadas “zombis”) no se reproducen, pero lamentablemente generan un entorno favorable para el recrecimiento del tumor.

Investigadores del IRB Barcelona, liderados por el Dr. Manuel Serrano, han descrito cómo las células cancerígenas que después del tratamiento se han vuelto senescentes activan la proteína PD-L2 para protegerse del sistema inmune, al tiempo que reclutan células supresoras del sistema inmune. Estas células supresoras originan un entorno inhibidor que evita que los linfocitos accedan y actúen contra las células cancerosas. Las células senescentes favorecen así el crecimiento del tumor y limitan la eficacia de la quimioterapia.

“Bloqueando PD-L2 hemos visto en modelos de ratón que la quimioterapia es más eficaz contra el cáncer. Esto abre la vía a considerar el uso de un potencial inhibidor de PD-L2 como adyuvante en el tratamiento de esta enfermedad” explica el Dr. Manuel Serrano, actualmente investigador en Altos Labs (Cambridge, Reino Unido).

El estudio se ha llevado a cabo con líneas celulares y con modelos animales de investigación de cáncer de piel, páncreas y mama.

La senescencia, fenómeno común de terapias frente al cáncer

La senescencia celular es un proceso que se da de manera natural en el envejecimiento y que ha emergido como un fenómeno común en el contexto de las terapias contra el cáncer. La mayoría de las terapias oncológicas (como la quimioterapia o la radioterapia) actúan provocando múltiples daños celulares y, como consecuencia, originan células senescentes, particularmente en el interior del tumor. El equipo científico estudiará ahora si la senescencia vinculada al envejecimiento del organismo también se correlaciona con niveles elevados de PD-L2.

“Aunque hacen falta más experimentos para caracterizar el papel de esta molécula en distintos tumores humanos, este trabajo nos ha permitido ampliar nuestro conocimiento sobre el papel de PD-L2 y la interacción de las células senescentes con el sistema inmune” explica el Dr. José Alberto López, investigador postdoctoral del mismo laboratorio y primer autor del trabajo junto al Dr. Selim Chaib. El Dr. López abrirá en 2024 un nuevo laboratorio en el Centro de Investigación del Cáncer de Salamanca, un centro mixto de la Universidad de Salamanca y el CSIC. El Dr. Chaib, es ahora investigador de la Mayo Clinic, en Minnesota (Estados Unidos).

Este trabajo se ha llevado a cabo en colaboración con los grupos de los doctores Joaquín Arribas, Alena Gros y María Abad en el Vall d’Hebron Instituto de Oncología (VHIO). El Dr. Arribas dirige también el Hospital del Mar Research Institute (IMIM) y la Dra. Abad trabaja en Altos Labs. El equipo dirigido por los Dres. James Kirkland y Tamara Tchkonia de la Mayo Clinic han aportado importantes datos a este estudio. En el trabajo también ha participado la empresa Rejuveron Senescence Therapeutics, con sedes en Zúrich y Barcelona, que está desarrollando clínicamente los anticuerpos contra PD-L2.

Referencia: Chaib S, López-Domínguez JA, Lalinde-Gutiérrez M, Prats N, Marin I, Boix O, et al. The efficacy of chemotherapy is limited by intratumoral senescent cells expressing PD-L2. Nat Cancer[Internet].2024[citado 28 ene 2024]. https://doi.org/10.1038/s43018-023-00712-x

24 enero 2024| Fuente: EurekAlert| Tomado de | Comunicado de prensa

Una nueva investigación brinda noticias tranquilizadoras para las mujeres jóvenes que esperan quedar embarazadas después de un diagnóstico de cáncer de mama con mutación en el gen BRCA. Read more

El investigador del CONICET Ignacio León, del Centro de Química Inorgánica “Pedro J. Aymonino” (CEQUINOR, CONICET-UNLP-asociado a CICPBA), formó parte de un equipo internacional de científicos y científicas, encabezado por profesionales del Brooklyn College Cancer Center, CUNY, Estados Unidos, que logró sintetizar un compuesto de platino y oro que presenta una prometedora capacidad anticancerígena frente al cáncer de mama triple negativo. El resultado fue difundido recientemente en la revista científica Chemistry: A European Journal y, por su trascendencia, fue elegido para ser la imagen de portada del último número de esa publicación.

El estudio describe el efecto citotóxico y selectivo, es decir que tiene mayor actividad frente a células tumorales que no tumorales, del nuevo compuesto que fue probado en modelos bidimensionales y tridimensionales de cáncer de mama triple negativo, uno de los tres tipos de cáncer de mama, que se caracteriza por ser el más agresivo y metastásico –con mayor capacidad de replicación–, y para el que actualmente no existen terapias efectivas. “Representa del 15 al 20 por ciento de los casos de cáncer de mama y afecta generalmente a las mujeres más jóvenes, menores de 40 años. Por esto, tanto en el grupo de la profesora María Contel en Estados Unidos como el nuestro estamos abocados al diseño de nuevas drogas que mejoren los tratamientos quimioterapéuticos actuales para este tipo de tumor que tienen muchos efectos adversos”, comenta León.

En el marco de una estadía de trabajo que realizó gracias a una beca cofinanciada por el CONICET y el Departamento de Estado norteamericano a través de la Comisión Fulbright, una iniciativa de intercambio educativo y cultural de altísimo prestigio y reconocimiento mundial –funciona en 155 países–, León viajó a Estados Unidos con el objetivo de realizar ensayos con diversos compuestos diseñados en el CEQUINOR y en el grupo local sobre modelos de distintos tipos de tumores. “Para este trabajo utilizamos algunos compuestos basados en cisplatino y oxaliplatino, dos drogas que ya se usan en la actualidad para el tratamiento de varios tumores, a los que se le adicionó un compuesto de oro para formar tres nuevos compuestos. Con estos, hicimos pruebas sobre líneas y modelos celulares tumorales y no tumorales de mama, ovario, riñón, vejiga y pulmón, para ver qué tan selectivos eran”, cuenta.

Según el experto, uno de los compuestos conseguidos demostró ser el más selectivo y activo, por lo que fue seleccionado para explorar su acción en modelos tridimensionales de tumores, parte de la experticia con la que cuentan en el laboratorio del CEQUINOR: “Estos modelos 3D son el paso previo a las pruebas en modelos in vivo, la última fase preclínica en pruebas de drogas antitumorales. Son muy útiles porque simulan o mimetizan mucho mejor las condiciones reales de un tumor”, explica.

Un aspecto promisorio del hallazgo es que el compuesto mostró una actividad antitumoral muy interesante en una concentración baja. “Esto es importante porque al usar menores concentraciones de drogas, en general, los efectos adversos que puedan acarrear también disminuyen”, apunta León. Por otra parte, el experto destaca las posibilidades que la interacción con el grupo de investigación norteamericano abre para su laboratorio en el CEQUINOR: “Trabajar con estos compuestos bimetálicos de oro y platino es muy costoso, por lo que el vínculo con los colegas de Estados Unidos se constituye en un valor agregado muy importante para nosotros. Además, se nos abre un nuevo campo a indagar que tiene que ver con esta idea de agregar nuevos metales a los compuestos monometálicos, es decir de un solo metal, con los que ya trabajamos, para así incrementar su actividad y selectividad”, detalla para finalizar, expresando su entusiasmo con la posibilidad de probar la efectividad del nuevo compuesto logrado en modelos in vivo de cáncer de mama triple negativo.

Referencia

López-Hernández JE, Nayeem N, Cerón-Carrasco JP, Ahad A, Hafeez A, León IE, et al. Platinum (IV)–Gold(I) Agents with Promising Anticancer Activity: Selected Studies in 2D and 3D Triple-Negative Breast Cancer Models. Chemistry[Internet].2023[citado 2 nov 2023];29(59): e202302045. https://doi.org/10.1002/chem.202302045

2 noviembre 2023| Fuente:  DICYT| Tomado de Noticias Ciencias Sociales

El estudio, realizado por especialistas del CONICET, ayudaría a adaptar mejor las terapias para un subtipo específico denominado HER2 positivo CONICET/DICYT

Un equipo de investigación del CONICET identificó, en estudios bioinformáticos e in vitro, dos proteínas que podrían predecir si el tratamiento estándar de un subtipo de cáncer de mama, denominado HER2 positivo, resultaría efectivo para las personas que padecen esta enfermedad. El estudio fue publicado en la revista Cancers.

“El tratamiento habitual para el cáncer de mama HER2 positivo implica el uso de un medicamento llamado trastuzumab, que bloquea la acción de la proteína HER2. Este tipo de terapia es selectiva ya que afecta únicamente a las células tumorales, debido a que las normales no presentan esta proteína en gran cantidad. Sin embargo, existe una preocupación creciente ya que una fracción significativa de pacientes no responde favorablemente a este tratamiento, o responde inicialmente, pero luego la terapia deja de funcionar, dando lugar a lo que se conoce como resistencia”, afirma Marina Flamini, investigadora del CONICET en el Instituto de Medicina y Biología Experimental de Cuyo (IMBECU, CONICET-UNCUYO) y autora correspondiente del estudio.

Según la científica, existen diversos subtipos de cáncer de mama y esta clasificación es fundamental, ya que permite a los médicos entender mejor la biología de la enfermedad y elegir el tratamiento más adecuado. Entre ellos, uno de los más desafiantes, por su agresividad, es el HER2 positivo que representa entre el 15 y el 20 por ciento de los casos diagnosticados y presenta menor probabilidad de supervivencia que otros subtipos.

El equipo de investigación, del que también forman parte la becaria Carla Castro Guijarro y el investigador Matías Sanchez, ambos del IMBECU, identificó dos proteínas clave que podrían predecir si el tratamiento para HER2 positivo resultaría efectivo. “Encontramos dos proteínas, llamadas vinculina y cortactina, cuya expresión difería entre pacientes con mayor y menor probabilidad de supervivencia. Además, la expresión de estas proteínas también era útil para distinguir entre pacientes que responden favorablemente al tratamiento con trastuzumab y los que no. Las personas con menor expresión de estas proteínas tenían mejor pronóstico y mostraban una respuesta eficaz al tratamiento. En el ámbito científico, a este tipo de moléculas que permiten predecir la agresividad de la enfermedad y la respuesta a un determinado tratamiento se las denomina “biomarcadores” pronósticos y predictivos, respectivamente. En este caso, descubrimos estas dos proteínas que podrían estar involucradas en el tipo de respuesta de los tumores a los tratamientos, siendo estas moléculas un blanco interesante para mejorar la terapia”, dice Sánchez.

El estudio resulta relevante ya que, actualmente, no existen biomarcadores, aparte de HER2, disponibles para guiar las decisiones oncológicas. “Esta investigación es prometedora porque, desde hace tiempo, se busca un enfoque personalizado para el tratamiento del cáncer, adaptando las terapias a las características moleculares de cada paciente. Esto es esencial dado que el cáncer es una enfermedad muy heterogénea y, aunque dos tumores parezcan similares, pueden responder de manera diferente al mismo tratamiento. De esta manera, los biomarcadores son herramientas esenciales para asegurar que se administre el tratamiento adecuado a la persona adecuada, evitando tratamientos ineficaces. Más aún en este tipo de enfermedades donde el tratamiento certero y precoz marca la diferencia”, afirma Castro Guijarro.

A la luz de los resultados del estudio, el equipo destaca que estas proteínas podrían estar contribuyendo a la resistencia a trastuzumab en células de cáncer de mama que poseen el receptor HER2. “Ahora, buscamos ir más allá para evaluar si estos resultados obtenidos a partir de bioinformática y ensayos con líneas celulares son validados en muestras de pacientes. De ser así, estas proteínas podrían ser consideradas como blanco terapéutico en el desarrollo de futuras terapias para el tratamiento de tumores mamarios HER2 positivos resistentes a trastuzumab”, concluye Flamini.

Referencia

Castro Guijarro AC, Matias Sanchez A, Flamini MI. Potential Biomarkers Associated with Prognosis and Trastuzumab Response in HER2+ Breast Cancer. Cancers [Internet] 2023[citado 11 oct 2023]; 15(17): 4374.  https://doi.org/10.3390/cancers15174374

11 octubre 2023 |Fuente: DiCYT| Tomado de Salud

El riesgo a desarrollar cáncer debido a la presencia de mutaciones patogénicas en los genes BRCA es menor cuando no hay antecedentes familiares en primer grado.

Las mujeres portadoras de mutaciones patogénicas en los genes BRCA1 o BRCA2 tienen un riesgo elevado a desarrollar cáncer de mama y ovario. No obstante, es importante considerar la existencia de antecedentes familiares en primer grado, para definir con mayor precisión ese riesgo elevado, según indica un reciente estudio publicado en eClinicalMedicine. En él, los autores estiman que en ausencia de antecedentes familiares, el riesgo aumentado es menor de lo que se pensaba.

“Este hallazgo tiene importantes ramificaciones para el cribado de la población mediante secuenciación genómica”, ha señalado Caroline Wright, investigadora en la Universidad de Exeter y una de las autoras del trabajo. “Tenemos que asegurarnos de que estamos llevando a cabo investigaciones para encontrar el verdadero nivel de riesgo, y también ser responsables en la forma en que comunicamos el riesgo, para evitar el miedo y la angustia innecesarios que pueden conducir a procedimientos evitables.”

El impacto de las mutaciones patogénicas en genes BRCA en población general

En el trabajo, los investigadores buscaban determinar la penetrancia de las mutaciones patogénicas en BRCA1 en la población general, es decir, en qué proporción de casos la presencia de la mutación derivaba en un cáncer.

Hasta hace unos años, el análisis genético de estos genes solo se recomendaba en un contexto clínico a mujeres que con cáncer de mama u ovario y/o historia familiar de cáncer. Esta práctica ha resultado en que la mayor parte de las variantes patogénicas detectadas, identificadas en pacientes ya con cáncer de mama, fueran consideradas como de penetrancia alta (alta probabilidad de derivar en un cáncer). Una situación similar ocurre con el síndrome de Lynch, otro síndrome hereditario de predisposición al cáncer.

Los autores pensaron que podía haber un efecto de sobreestimar el carácter patogénico de las variantes por sí mismas. Con la expansión de las pruebas genéticas directas al consumidor, que consideran únicamente la información genética para elaborar los informes, conocer el impacto real de las variantes patogénicas es especialmente relevante, para informar sobre el riesgo a desarrollar cáncer.

Información genética de más de 450 000 personas

Los investigadores utilizaron los datos de análisis de exomas e historiales clínicos de 454 712 personas para estimar la penetrancia de las variantes genéticas conocidas por su papel en el cáncer de mama y ovario, así como en el síndrome de Lynch (otro síndrome de predisposición al cáncer).

Los resultados indican que las mujeres con una variante en genes BRCA e historia familiar con cáncer en familiares de primer grado tienen un mayor riesgo a desarrollar cáncer de mama que aquellas personas que únicamente son portadoras de las variantes.  Por ejemplo, el equipo ha estimado que, a los 60 años, ser portadora de una variante de BRCA patogénica está asociada a un riesgo del 18% (en el caso de BRCA2) y del 23% (en el caso de BRCA1) de desarrollar cáncer de mama. Sin embargo, si además, la persona portadora tiene un familiar cercano con la enfermedad, el riesgo se eleva a 24 % y 45 % (para BRCA2 y BRCA1, respectivamente).

Diferencias similares se observan en el caso de personas portadoras de variantes genéticas patogénicas relacionadas con el síndrome de Lynch y el riesgo a desarrollar cáncer colorrectal.

Impacto en la comunicación y reacción a resultados de pruebas genéticas

Los resultados muestran que, a la hora de interpretar resultados genéticos relacionados con el cáncer, el contexto importa. Y que gran parte del riesgo que confieren las variantes patogénicas asociadas a formas hereditarias de cáncer proviene de la historia familiar. A nivel biológico, esto implica que el contexto genómico compartido por el parentesco puede influir en el riesgo a desarrollar cáncer.

De los resultados del análisis de los genes BRCA y otros genes de predisposición al cáncer pueden derivar decisiones tan importantes como la cirugía preventiva. El ejemplo más conocido es el de la actriz Angelina Jolie, que por sus antecedentes familiares y prueba positiva para una variante patogénica decidió someterse a una doble mastectomía como medida preventiva al posible desarrollo de un cáncer de mama.

En este contexto y con el mayor acceso a pruebas genéticas fuera de la consulta clínica, estimar de forma precisa el riesgo genético cobra una importancia especial.

“Que te digan que tienes un alto riesgo genético de padecer una enfermedad puede influir realmente en los niveles de miedo a una afección concreta y en las medidas resultantes que puedas tomar”, destaca Leigh Jackson, investigador de la Universidad de Exeter y primer autor del trabajo. “Un riesgo de hasta el 80% de desarrollar cáncer de mama es muy diferente de un 20%. Esta diferencia puede influir en la decisión de someterse o no a una operación invasiva de mama. Algunas mujeres pueden decidir someterse a esa intervención sabiendo que el riesgo es del 20%, pero queremos que tomen una decisión informada. Instamos a que cualquier persona que comunique el riesgo de cáncer lo haga basándose en un historial familiar detallado, no sólo en la genética”.

Referencia

Jackson L, Weedon MN, Green HD, Mallabar Rimmer B, Harrison JW, Wood AR, et al. Influence of family history on penetrance of hereditary cancers in a population setting. EClinicalMedicine[Internet]. 2023[citado 2 oct 2023]. DOI: https://doi.org/10.1016/j.eclinm.2023.102159

2 octubre 2023 |Fuente: Genotipia| Tomado de Genética Médica