El estudio, publicado en Science Translational Medicine, fue coordinado por Luis Álvarez Vallina, jefe de la Unidad de Investigación Clínica en Inmunoterapia del Cáncer H12O-CNIO.

Esta nueva inmunoterapia está basada en las llamadas ‘células puñal’ (células STAb) y aún tiene que superar ensayos clínicos.  La inmunoterapia está mejorando ya las opciones de tratamiento en muchos cánceres, pero los grupos de investigación siguen explorando formas de potenciar el sistema inmune del organismo y dirigirlo contra el tumor, ha demostrado ser más efectiva que la inmunoterapia que se emplea ahora de manera preferente.

La nueva inmunoterapia se basa en las llamadas células puñal, por su acrónimo en inglés, células STAb.

Ha sido probada solo en modelos experimentales, por lo que aún debe superar ensayos clínicos (en humanos) y, por tanto, pasarán al menos dos años antes de que llegue a la clínica.

Las células STAb superan a las células CAR-T (terapia de células T con receptores quiméricos de antígenos) en que logran que otras células T del organismo, que no han sido modificadas, también combatan a las células cancerígenas, amplificando así el efecto de la terapia. Además, las células STAb generan memoria inmunológica, lo que podría indicar un control a largo plazo de la enfermedad en los pacientes tratados.

El mieloma múltiple es el segundo cáncer hematológico más común en adultos, solo por detrás de los linfomas. “En los últimos años estos cánceres se están empezando a tratar con inmunoterapia de células CAR-T -explica Luis Álvarez-Vallina-, que han supuesto una mejora sustancial respecto a las herramientas terapéuticas que existían antes. Pero a pesar de ello, y aunque los pacientes tienen ahora supervivencias más prolongadas, se trata de una enfermedad en la una proporción importante de pacientes recae, y son necesarios tratamientos para las recaídas”.

Esta investigación ha comparado este tratamiento con otra inmunoterapia celular basada en las células puñal o STAb-T, y que puede considerarse una evolución de las terapias con células CAR-T. En ambos casos, las células modificadas en el laboratorio reconocen un mismo antígeno, llamado BCMA, que solo está presente en las células tumorales. De esta forma las células modificadas se dirigen y atacan solo a las células de cáncer.

El estudio  muestra que las células STAb-T superan a las CAR-T en que logran que otras células T del organismo, que no han sido modificadas, también combatan a las células cancerígenas, amplificando así el efecto de la terapia.

El grupo de investigación aspira a hacer un ensayo clínico en colaboración con el Hospital Universitario 12 de Octubre para tratar a personas con mieloma múltiple con esta nueva inmunoterapia STAb-T.

Ver articulo completo: Díez Alonso L, Falgas A, Arroyo Ródenas J, Romencín P, Martínez A, Gómez Rosel M, et al. Engineered T cells secreting anti-BCMA T cell engagers control multiple myeloma and promote immune memory in vivo. Science Translational Medicine[Internet].2024[citado 15 feb 2024];16(734). DOI: 10.1126/scitranslmed.adg7962

14 febrero 2024| Fuente: EurekAert| Tomado de | Comunicado de prensa

Investigadores del Cima y la CUN, junto con el grupo cooperativo internacional Diffuse Midline Glioma (DMG-ACT), demuestran que la inhibición de TIM-3 favorece la memoria inmunitaria del glioma difuso intrínseco de tronco (DIPG).

El bloqueo de una molécula de control inmunitario reduce el tumor y prolonga la supervivencia en modelos animales del cáncer infantil más agresivo. Así lo confirman investigadores del Cima y la Clínica Universidad de Navarra, junto con el grupo cooperativo internacional Diffuse Midline Glioma (DMG-ACT). Esta investigación, enmarcada en el Cancer Center Clínica Universidad de Navarra, demuestra que la inhibición de TIM-3 favorece la memoria inmunitaria del glioma difuso intrínseco de tronco (DIPG) y mejora el pronóstico de la enfermedad.

DIPG es un tumor agresivo del tronco encefálico y la principal causa de muerte relacionada con el cáncer pediátrico. Las opciones terapéuticas son limitadas debido a su localización, por lo que es fundamental estudiar tratamientos eficaces. “En los últimos años, la inmunoterapia ha demostrado ser una alternativa para muchos tipos de cáncer. En concreto, los inhibidores de punto de control inmunitario (reguladores clave del sistema inmunitario) han demostrado buenos resultados en diversos tumores sólidos. Pero debido al microambiente tumoral tan único de los DIPG, los inhibidores clásicos no han sido efectivos en estos pacientes pediátricos”, explica Iker Ausejo-Mauleon, investigador predoctoral de la División del Cáncer del Cima y primer autor del trabajo.

Respuesta inmunitaria antitumoral

En los últimos años, la presencia del punto de control TIM-3 en células tumorales se ha relacionado con la capacidad de proliferación y metástasis de diferentes tipos de cáncer. “En este estudio, demostramos que TIM-3 está altamente expresado también tanto en células tumorales como en células del microambiente de DIPG”, explica Marta Alonso, codirectora del Programa de Tumores Sólidos del Cima y directora del estudio. Los resultados se han publicado en el último número de la revista científica ‘Cancer Cell’.

El siguiente paso fue bloquear esta molécula y comprobaron que su inhibición promueve un microambiente tumoral proinflamatorio que favorece una potente respuesta inmunitaria antitumoral. “Como consecuencia, se incrementa la supervivencia a largo plazo de modelos experimentales. Por lo tanto, TIM-3 se presenta como una diana terapéutica que puede orientar el desarrollo de ensayos clínicos para estos pacientes”, apuntan los investigadores.

Referencia

Ausejo-Mauleon I, Labiano S, Nava D de la, Patiño-García A, Pastor F, Alonso M, et al. TIM-3 blockade in diffuse intrinsic pontine glioma models promotes tumor regression and antitumor immune memory. Cancer Cell[11 oct 2023]. 2023[] DOI: https://doi.org/10.1016/j.ccell.2023.09.001

11 octubre 2023|Fuente: Gaceta Médica| Tomado de Investigación

Investigadores de la Universidad de Munich y la Universidad Técnica de Munich están desarrollando una nueva forma de inmunoterapia dirigida a activar al sistema inmunitario frente al cáncer que combina estructuras artificiales de ADN y anticuerpos.

La inmunoterapia, que consiste en la activación del sistema inmunitario frente al cáncer, es una de las aproximaciones terapéuticas con mayor proyección en la oncología clínica.

En muchas de estas terapias, el elemento central son los linfocitos T y el objetivo es dirigirlos o reprogramarlos para que eliminen las células tumorales, sin afectar al resto de células normales del organismo.

El equipo de Sebastian Kobold, de la Universidad de Munich, ha diseñado un método que induce, con alta precisión, el reclutamiento de linfocitos frente a las células tumorales. Combinando nanotecnología de ADN y anticuerpos, los investigadores han creado una plataforma con interesantes ventajas para su potencial utilización en la práctica clínica: una estructura modular, adaptable y que proporciona un alto grado de especificidad.

“Creemos que nuestros hallazgos permitirán el ensayo clínico de nanotecnologías de ADN y demostrarán el potencial de las estrategias de ingeniería biomolecular basadas en el origami de ADN para aplicaciones médicas”, concluyen los investigadores del trabajo, publicado en Nature Nanotechnology.

Cómo activar al sistema inmunitario contra el cáncer y desarrollar una inmunoterapia con origami de ADN y anticuerpos

La pieza central de la estrategia del equipo de Kobold es una nanoestructura artificial de ADN sobre la que se pueden unir de forma específica diferentes anticuerpos.

La creación de este tipo de construcciones de ADN, lo que se conoce como origami o papiroflexia de ADN, deriva de la capacidad natural de esta molécula para plegarse y formar estructuras específicas.

El equipo diseñó un chasis nanoscópico en el que se pueden acoplar diferentes anticuerpos en cuatro posiciones. En uno de los extremos se incluyeron anticuerpos que se unen de forma específica a ciertos tipos de células tumorales. En el otro extremo, los investigadores colocaron anticuerpos que se unen a los linfocitos T y activan su respuesta, como por ejemplo CD3.

Los investigadores produjeron estructuras con 105 combinaciones de anticuerpos y evaluaron cuáles de ellas eran capaces de reclutar y activar los linfocitos T hacia las células diana de interés. A estas, que funcionan en esencia como como anticuerpos biespecíficos o multiespecíficos artificiales, las denominaron “captadores programables de linfocitos T” (PTE en sus siglas en inglés).

Los investigadores han evaluado la efectividad de los PTEs tanto in vitro, en diferentes tipos de células, como in vivo, en modelos de ratón. En ambos casos, las nanoestructuras reconocen las células tumorales diana e inducen su eliminación. En cultivo, por ejemplo, los investigadores han estimado que más del 90% de las células son destruidas en 24 horas tras el tratamiento con los PTEs. In vivo, en condiciones fisiológicas, los PETs se distribuyen de forma adecuada en el organismo y reducen el crecimiento tumoral.

Aplicaciones en cáncer

Los resultados obtenidos apuntan a los PETs como interesantes herramientas para el desarrollo de inmunoterapias.

La mayor ventaja del sistema es que es posible utilizar múltiples combinaciones de anticuerpos y por tanto crear diferentes PTEs adaptados al tipo de célula diana. “Este enfoque nos permite producir todo tipo de PTEs diferentes y adaptarlas para optimizar sus efectos”, destaca Adrian Gottschlich, investigador de la Universidad de Munich y uno de los autores del estudio. “En teoría son posibles infinitas combinaciones, lo que convierte a los PTEs en una plataforma muy prometedora para tratar el cáncer”.

Además, al poder combinar múltiples anticuerpos (dirigidos a diferentes copias del mismo antígeno o a diferentes antígenos) los PTEs permiten actuar sobre las células diana con alta especificidad. Este sistema permitiría discriminar mejor entre las células tumorales y las células sanas.

En paralelo, los investigadores señalan que la activación de los linfocitos podría mejorarse utilizando combinaciones de anticuerpos dirigidos a diferentes rutas de señalización.

Referencia

Wagenbauer KF, Pham N, Gottschlich A,  Kick B, Kozina V, Frank Ch, et al. Programmable multispecific DNA-origami-based T-cell engagers. Nat Nanotechnol. 2023. https://doi.org/10.1038/s41565-023-01471-7

https://www.nature.com/articles/s41565-023-01471-7

11/0/2023

(Genotipia.com) Fuente: Genética Médica-Noticias Investigación   Copyright 2023 © Genotipia

Un estudio dirigido por investigadores del Centro Oncológico Integral Jonsson de la UCLA sugiere que la IL-21, una molécula soluble implicada en la activación del sistema inmunitario, puede ser una posible diana terapéutica para ayudar a reducir los efectos secundarios autoinmunitarios endocrinos causados por la terapia contra el cáncer con inhibidores de puntos de control.

Los investigadores descubrieron que un grupo específico de células inmunitarias CD8+ con una fuerte actividad letal, denominadas células T CD8+ citotóxicas CXCR6+ IFN-γ, desempeñan un papel central en este ataque autoinmune. También descubrieron que la actividad de estas células CD8+ estaba controlada por la IL-21 y que su bloqueo prevenía la autoinmunidad tiroidea.

«Nuestro estudio es el primero que analiza en profundidad la causa de la autoinmunidad tiroidea asociada a los inhibidores de puntos de control en seres humanos y pone de relieve una posible vía para prevenir esta toxicidad autoinmunitaria relacionada con el tratamiento», afirma la Dra. Melissa Lechner, profesora adjunta de Medicina en la división de Endocrinología, Diabetes y Metabolismo de la Facultad de Medicina David Geffen de la UCLA y primera autora del estudio.

Los inhibidores de los puntos de control son un tipo de terapia contra el cáncer que aprovecha el poder del sistema inmunitario para combatir las células cancerosas y han demostrado tener un éxito notable en el tratamiento de múltiples tipos de cáncer avanzado. Si bien este tipo de terapia ha cambiado la faz del tratamiento del cáncer, con el aumento de la activación inmunitaria pueden producirse ataques autoinmunitarios no deseados contra tejidos sanos. Estos efectos adversos relacionados con el sistema inmunitario se producen en hasta el 60% de los pacientes tratados con esta terapia y pueden contribuir a la interrupción del tratamiento, hospitalizaciones e incluso la muerte prematura.

La causa de estas toxicidades autoinmunes sigue siendo en gran medida desconocida. En la actualidad no existen tratamientos eficaces para prevenir o revertir estos efectos adversos endocrinos inmunes durante la inmunoterapia del cáncer, que casi universalmente resultan en daño permanente de órganos y la necesidad de por vida de la terapia de reemplazo hormonal.

Para investigar la causa de las toxicidades autoinmunes que se producen durante la terapia contra el cáncer con inhibidores de puntos de control, el equipo utilizó la secuenciación de ARN unicelular de muestras de tiroides de pacientes. El equipo demostró entonces que las células T CD8+ efectoras expandidas clonalmente que expresan CXCR6+ Granzima B e interferón-γ están aumentadas en individuos con acontecimientos adversos tiroideos. Además, descubrieron que la IL-21 de las células T helper CD4+ impulsa la función tirotóxica de estas células T CD8+ y que la inhibición de la IL-21 en un modelo de ratón prevenía la autoinmunidad tiroidea asociada a los inhibidores de puntos de control.

Los resultados ponen de relieve las posibles vías inmunitarias que pueden utilizarse para reducir las toxicidades de la inmunoterapia en los pacientes. Entender cómo se desarrollan las toxicidades autoinmunes en pacientes tratados con inmunoterapia contra el cáncer ayudará a los investigadores a desarrollar estrategias para reducir estos efectos secundarios, haciendo que el tratamiento sea más seguro.

Además, los mecanismos que impulsan la autoinmunidad relacionada con la inmunoterapia del cáncer pueden compartirse con enfermedades autoinmunes espontáneas, como la diabetes de tipo 1 y la tiroiditis de Hashimoto. Así pues, los resultados de este estudio también pueden ayudar a los investigadores a identificar dianas para el tratamiento de un amplio número de enfermedades autoinmunes.

El estudio se publicó en la revista Science Translational Medicine.

Mayo 18/2023 (MedicalXpress) – Tomado de Oncology & Cancer – Immunology  Copyright Medical Xpress 2011 – 2023 powered by Science X Network.

La vacuna personalizada de ARNm denominada cevumerán autogénico se ha administrado en combinación con cirugía, quimioterapia y otro tipo de inmunoterapia (inhibidores de puntos de control) en 16 pacientes con adenocarcinoma ductal pancreático.

El tratamiento ha obtenido en un ensayo en fase 1 generar respuesta inmunitaria, observada a través de los linfocitos T de los pacientes.

La vacuna terapéutica se ha desarrollado a partir de la presencia en este tipo de cánceres de niveles elevados de neoantígenos (proteínas en la superficie tumoral que aparecen tras ciertos tipos de mutaciones del ADN).

En la mitad de los pacientes que recibieron el tratamiento, se constató la respuesta inmunitaria, según apuntan los investigadores que han realizado el estudio, cuyos resultados se publican en Nature.

El autor principal del trabajo publicado, es Vinod Balachandran, del Servicio de Inmuno-Oncología en el Centro del Cáncer Memorial Sloan Kettering, en Nueva York.

Tras realizar un seguimiento de año y medio, las respuestas inmunitarias elevadas que se detectaron en los pacientes se correlacionaron con un mayor espacio de tiempo hasta la recaída de la enfermedad.

En cambio, los pacientes que no mostraron respuesta inmunitaria a esta vacuna terapéutica experimentaron progresión en una mediana de 13,4 meses tras la evaluación inicial.

Este estudio piloto muestra el potencial de las vacunas individualizadas de ARNm en el tratamiento del cáncer de páncreas, uno de los de peor pronóstico, además de aportar pruebas de su eficacia general como herramienta terapéutica en el tratamiento de la enfermedad.

Para Manel Juan, jefe del Servicio de Inmunología en el Hospital Clínic de Barcelona, el estudio “demuestra algo que ya ha sido sugerido antes muchas veces (con datos menos sólidos), como es que la vacunación personalizada con ARNm de antígenos tumorales es eficaz en inducir una respuesta y que puede, como mínimo, incrementar los periodos de supervivencia. En este trabajo se confirma que puede generar respuestas con efectos adversos claramente muy reducidos contra uno de los tumores con mayor mortalidad, el adenocarcinoma ductal de páncreas”.

El inmunólogo, en declaraciones a SMC España, añade que además el estudio “encaja perfectamente con el cada vez mayor número de trabajos que muestran evidencia de estos tratamientos. La principal aportación es que lo consigue en un tumor considerado en general poco reactivo a la inmunoterapia y reconfirma a todos los que consideramos que la inmunoterapia es una propuesta general más dependiente del estado inmunitario de la persona que no del tipo de tumor en concreto”.

Mayo 12/2023 (Diario Médico) – Tomado de Oncología – Estudio en 16 pacientes Copyright Junio 2018 Unidad Editorial Revistas, S.L.U. Todos los derechos reservados.

Un tratamiento contra el cáncer que se enfoca en tumores sólidos y estimula el sistema inmunitario se ha mostrado seguro en humanos y se puede combinar con inmunoterapias aprobadas para mejorar sus efectos, según los resultados de un primer ensayo en humanos llevado sobre 115 pacientes con cánceres avanzados.

El régimen combinado también ha mostrado signos prometedores de activación inmunitaria, lo que podría mejorar potencialmente las respuestas al tratamiento en personas con cánceres metastásicos que normalmente no responden a la inmunoterapia, según los datos publicado en el último Science Translational Medicine.

Los anticuerpos anti-PD-L1 y otras inmunoterapias contra el cáncer funcionan activando las células T del sistema inmune que combaten el cáncer. Sin embargo, muchos pacientes no responden a las terapias con inhibidores de puntos de control inmunitarios, también llamados check-points, lo que pone de relieve la necesidad de desarrollar estrategias de tratamiento más eficaces.

Un enfoque potencial implica el uso de agentes coestimuladores, proteínas que añaden un ‘plus’ a los tratamientos de inmunoterapia, como el coordinado por especialistas del Cancer Center Clínica Universidad de Navarra, junto con la compañía farmacéutica Roche. Es un estudio pionero de inmunoterapia en pacientes con tumores sólidos avanzados, en el que se ha ensayado la nueva proteína de activación dirigida 4-1BB (RO7122290) usando otra proteína (FAP) como diana. Los resultados citados en la publicación anteriormente mencionada muestran su capacidad de estimular la respuesta inmune antitumoral en este tipo de tratamientos.

La molécula ensayada en pacientes es producto de las investigaciones del Centro de Innovación de Roche en sus sedes de Suiza, Reino Unido y Alemania, coordinadas por Pablo Umaña.

En el ensayo clínico participaron 115 pacientes que recibieron dosis semanales intravenosas de esta terapia como agente único o en combinación con atezolizumab en cinco hospitales españoles.

En el artículo se pone de manifiesto que actualmente más del 80% de los pacientes no responden adecuadamente o muestran resistencia a la inmunoterapia con anticuerpos monoclonales inmunomoduladores. Por ello, este equipo investigador ha activado el receptor 4-1BB como opción terapéutica, ya que su «actividad coestimuladora para la respuesta inmunitaria antitumoral constituye uno de los principales mecanismos en investigación para incrementar la eficacia de los tratamientos», señala Ignacio Melero, codirector de Inmunología e Inmunoterapia en la Clínica Universidad de Navarra y en el Cima de la misma universidad, que ha sido uno de los investigadores principales de este ensayo.

Aumentar las respuestas

La estimulación de este receptor en los pacientes ha mostrado una mayor proliferación de células T y una formación de memoria, longevidad y citotoxicidad de estas células, lo que aumenta la inmunidad antitumoral de estos pacientes.

En este primer estudio en fase clínica de escalada de dosis se ha evaluado la seguridad, tolerabilidad y actividad antitumoral preliminar en pacientes con tumores sólidos avanzados o metastásicos con resultados que han llevado a este agente biespecífico a ensayos fase 1b-2 actualmente en curso. Melero destaca, de hecho, que la portada de la publicación representa imágenes de microscopia que demuestran, en biopsias seriadas, «cómo el tratamiento incrementa muy notoriamente en los tumores la densidad de células inmunitarias con capacidad para destruirlo».

El investigador indica a Diario Médico que en este ensayo clínico se han probado tanto el agente nuevo biespecífico como la combinación de este con el anticuerpo anti-PD-L1 atezolizumab, observándose que ejerce «funciones que incrementan el infiltrado de linfocitos T intratumorales y su grado de activación en ambas circunstancias en un número limitado de pacientes tratados previamente con múltiples líneas. Se ha observado actividad de control del crecimiento tumoral y, en algunos casos, respuestas objetivas».

En este ensayo clínico, los investigadores han probado, por tanto, el agente coestimulador biespecífico llamado RO7122290, que reconoce la proteína de activación de fibroblastos-α (FAP) para atacar el tumor sólido y también funciona como un agonista 4-1BB para activar las células T. Han participado 115 pacientes con tumores avanzados o metastásicos, de los cuales 65 recibieron dosis semanales de RO7122290 y 50 recibieron el compuesto junto con el anticuerpo anti-PD-L1 aprobado atezolizumab.

Los ensayos, indica Melero, se han llevado a cabo en la población habitual de los ensayos fase 1: pacientes sin otra alternativa de tratamiento, todavía con buen estado general y, generalmente, después de haber recibido varias líneas terapéuticas a las que la enfermedad ha progresado. «Aún no está enfocado a un tipo de tratamiento de tumor, aspecto que precisamente constituye el objetivo de los ensayos fase 2 que es están realizando ahora».

Hace 25 años, el equipo ya demostró, en ensayos con ratón, que este receptor 4-1BB aumentaba la respuesta inmunitara frente al cáncer, hecho que en estos momentos se está explotando en distintas estrategias, sobre todo en combinación.

Mayo 11/2023 (Diario Médico) – Tomado de Oncología – Ensayo multicéntrico en ‘Science Translational Medicine’  Copyright Junio 2018 Unidad Editorial Revistas, S.L.U. Todos los derechos reservados.