Investigadores de la Universidad de Munich y la Universidad Técnica de Munich están desarrollando una nueva forma de inmunoterapia dirigida a activar al sistema inmunitario frente al cáncer que combina estructuras artificiales de ADN y anticuerpos.

La inmunoterapia, que consiste en la activación del sistema inmunitario frente al cáncer, es una de las aproximaciones terapéuticas con mayor proyección en la oncología clínica.

En muchas de estas terapias, el elemento central son los linfocitos T y el objetivo es dirigirlos o reprogramarlos para que eliminen las células tumorales, sin afectar al resto de células normales del organismo.

El equipo de Sebastian Kobold, de la Universidad de Munich, ha diseñado un método que induce, con alta precisión, el reclutamiento de linfocitos frente a las células tumorales. Combinando nanotecnología de ADN y anticuerpos, los investigadores han creado una plataforma con interesantes ventajas para su potencial utilización en la práctica clínica: una estructura modular, adaptable y que proporciona un alto grado de especificidad.

“Creemos que nuestros hallazgos permitirán el ensayo clínico de nanotecnologías de ADN y demostrarán el potencial de las estrategias de ingeniería biomolecular basadas en el origami de ADN para aplicaciones médicas”, concluyen los investigadores del trabajo, publicado en Nature Nanotechnology.

Cómo activar al sistema inmunitario contra el cáncer y desarrollar una inmunoterapia con origami de ADN y anticuerpos

La pieza central de la estrategia del equipo de Kobold es una nanoestructura artificial de ADN sobre la que se pueden unir de forma específica diferentes anticuerpos.

La creación de este tipo de construcciones de ADN, lo que se conoce como origami o papiroflexia de ADN, deriva de la capacidad natural de esta molécula para plegarse y formar estructuras específicas.

El equipo diseñó un chasis nanoscópico en el que se pueden acoplar diferentes anticuerpos en cuatro posiciones. En uno de los extremos se incluyeron anticuerpos que se unen de forma específica a ciertos tipos de células tumorales. En el otro extremo, los investigadores colocaron anticuerpos que se unen a los linfocitos T y activan su respuesta, como por ejemplo CD3.

Los investigadores produjeron estructuras con 105 combinaciones de anticuerpos y evaluaron cuáles de ellas eran capaces de reclutar y activar los linfocitos T hacia las células diana de interés. A estas, que funcionan en esencia como como anticuerpos biespecíficos o multiespecíficos artificiales, las denominaron “captadores programables de linfocitos T” (PTE en sus siglas en inglés).

Los investigadores han evaluado la efectividad de los PTEs tanto in vitro, en diferentes tipos de células, como in vivo, en modelos de ratón. En ambos casos, las nanoestructuras reconocen las células tumorales diana e inducen su eliminación. En cultivo, por ejemplo, los investigadores han estimado que más del 90% de las células son destruidas en 24 horas tras el tratamiento con los PTEs. In vivo, en condiciones fisiológicas, los PETs se distribuyen de forma adecuada en el organismo y reducen el crecimiento tumoral.

Aplicaciones en cáncer

Los resultados obtenidos apuntan a los PETs como interesantes herramientas para el desarrollo de inmunoterapias.

La mayor ventaja del sistema es que es posible utilizar múltiples combinaciones de anticuerpos y por tanto crear diferentes PTEs adaptados al tipo de célula diana. “Este enfoque nos permite producir todo tipo de PTEs diferentes y adaptarlas para optimizar sus efectos”, destaca Adrian Gottschlich, investigador de la Universidad de Munich y uno de los autores del estudio. “En teoría son posibles infinitas combinaciones, lo que convierte a los PTEs en una plataforma muy prometedora para tratar el cáncer”.

Además, al poder combinar múltiples anticuerpos (dirigidos a diferentes copias del mismo antígeno o a diferentes antígenos) los PTEs permiten actuar sobre las células diana con alta especificidad. Este sistema permitiría discriminar mejor entre las células tumorales y las células sanas.

En paralelo, los investigadores señalan que la activación de los linfocitos podría mejorarse utilizando combinaciones de anticuerpos dirigidos a diferentes rutas de señalización.

Referencia

Wagenbauer KF, Pham N, Gottschlich A,  Kick B, Kozina V, Frank Ch, et al. Programmable multispecific DNA-origami-based T-cell engagers. Nat Nanotechnol. 2023. https://doi.org/10.1038/s41565-023-01471-7

https://www.nature.com/articles/s41565-023-01471-7

11/0/2023

(Genotipia.com) Fuente: Genética Médica-Noticias Investigación   Copyright 2023 © Genotipia

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