El consumo de cocaína sigue siendo un problema de salud pública, pero a pesar de los esfuerzos que se han realizado, no se ha aprobado ningún fármaco para resolver la adicción a la cocaína. Las investigaciones sugieren que el metilfenidato (MPH; Ritalin®), que es un fármaco para el trastorno por déficit de atención e hiperactividad, podría servir como terapia de sustitución de la cocaína, pero los resultados clínicos han sido dispares. Aunque varios laboratorios han producidos derivados del MPH para someterlos a prueba, seguía habiendo partes de la molécula químicamente inaccesibles. Ahora, investigadores
que publican un informe en ACS Central Science han superado ese obstáculo.

Según los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades, más de 5 millones de estadounidenses declararon consumir cocaína de forma activa en 2020, y casi 25 000 estadounidenses murieron de una sobredosis relacionada con la cocaína en 2021. Aunque los fármacos de moléculas pequeñas han demostrado su eficacia en el tratamiento de
otras adicciones a las drogas ―por ejemplo, la metadona como terapia para el abuso de la heroína―, no existe ningún medicamento de este tipo para el consumo de cocaína. El MPH se ha considerado un posible tratamiento porque se comporta de forma similar a la droga ilícita, ya que aumenta los niveles de dopamina en el cerebro al bloquear la recaptación de dopamina. Además, los estudios clínicos han demostrado que el riesgo de abuso de MPH es menor que el de la cocaína. Aunque los estudios en animales han demostrado que el MPH puede reducir la dependencia de la cocaína, los estudios en humanos han arrojado
resultados más dispares. Por eso, los investigadores están desarrollando bibliotecas de derivados del MPH, en busca de moléculas con mayor eficacia clínica. Sin embargo, hasta hace poco era difícil crear derivados de uno de los componentes químicos del MPH: su anillo de piperidina. W. Dean Harman y sus colegas quisieron corregir esta deficiencia adoptando un enfoque organometálico.

Utilizando un reactivo a base de tungsteno, los investigadores sintetizaron una biblioteca de análogos del MPH modificados específicamente en el anillo de piperidina con diversos grupos químicos. Y mientras que el MPH es una mezcla de cuatro isómeros ―moléculas idénticas con pequeñas diferencias estructurales―, el nuevo método permitió a los investigadores sintetizar y purificar compuestos que estaban formados predominantemente por un solo isómero. Esto podría ser importante en los estudios clínicos, ya que los diferentes isómeros de algunos fármacos pueden tener repercusiones significativas
en la eficacia terapéutica o la seguridad. Aún queda por determinar si alguno de estos análogos del MPH resulta eficaz contra la adicción a la cocaína, pero los investigadores señalaron que el nuevo protocolo podría ser ampliamente aplicable al desarrollo farmacéutico, dada la ubicuidad del anillo de piperidina en los fármacos de moléculas
pequeñas.

Referencia

Jonathan D. Dabbs, Megan N. Ericson, Justin H. Wilde, Rachel F. Lombardo, Earl C. Ashcraft, Diane A. Dickie, and W. Dean Harman. The Tungsten-Promoted Synthesis of Piperidyl-Modified erythro-Methylphenidate Derivatives. ACS Cent. Sci. 2023. https://doi.org/10.1021/acscentsci.3c00556

https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acscentsci.3c00556

30/08/2023( EurekAlert) Tomado News Release

La proteína RNF41 podría ser una nueva diana terapéutica en la lucha contra dos enfermedades crónicas del hígado

 UB/DICYT La proteína RNF41 podría ser una nueva diana terapéutica en la lucha contra dos enfermedades crónicas del hígado: la cirrosis y la inflamación hepática. Así lo apunta un estudio publicado en la revista Science Translational Medicine que ha dirigido el investigador Pedro Melgar-Lesmes, del Departamento de Biomedicina de la Facultad de Medicina y Ciencias de la Salud de la Universidad de Barcelona.

Esta investigación podría impulsar el diseño de fármacos que potencien la producción de la proteína RNF41 en macrófagos, unas células defensivas del sistema inmunológico que desempeñan un rol esencial en la respuesta al daño hepático y en el progreso de las enfermedades crónicas del hígado.

«Esta potencial diana terapéutica representa un nuevo regulador principal del papel de los macrófagos en el control de las enfermedades hepáticas crónicas y otras enfermedades caracterizadas por inflamación y fibrosis», apunta el experto Pedro Melgar-Lesmes, miembro también del Instituto de Investigaciones Biomédicas August Pi i Sunyer (IDIBAPS), el CIBER de Enfermedades Hepáticas y Digestivas (CIBEREHD) y el Instituto de Tecnología de Massachusetts (MIT, Estados Unidos).

«Nuestro descubrimiento —continúa— pone de relieve que la regulación de la inmunidad innata, y en concreto la actividad de los macrófagos, es esencial para luchar contra la fibrosis hepática y potenciar la regeneración del hígado».

El estudio revela que la expresión del RNF41 —una proteína relacionada con procesos inflamatorios— es menor en los macrófagos aislados de muestras de hígado de pacientes afectados por cirrosis hepática, independientemente del origen de la enfermedad. En ratones con fibrosis hepática, la expresión de la proteína en los macrófagos del hígado también está reducida.

El equipo ha constatado que un proceso de inflamación prolongada en cultivos celulares de macrófagos hepáticos provoca una disminución de la proteína RNF41. «Por tanto, la inflamación crónica podría ser responsable de la reducción del RNF41 en macrófagos», apunta Melgar-Lesmes.

En ratones en los que podría restablecerse la función de la proteína RNF41, los resultados han mostrado que se potencia la eliminación de la fibrosis, la reducción de la inflamación hepática y el aumento de la regeneración del hígado.

Una metodología innovadora

Para lograr estos resultados, se ha utilizado una metodología innovadora basada en el uso de nanopartículas de dendrímero-grafito (NDG) —unas moléculas con características funcionales de interés en biomedicina— diseñadas por el equipo. Además, también se ha aplicado la técnica del aislamiento específico de macrófagos, mediante esferas magnéticas unidas a anticuerpos (MACS). Así se ha demostrado que estas nanopartículas son efectivas en terapia génica selectiva en macrófagos inflamados del hígado fibrótico.

En paralelo, los estudios in vitro confirman que si la proteína RNF41 desaparece en los macrófagos de hígados fibróticos de ratones, se desencadena una tormenta de citocinas inflamatorias que genera mayor fibrosis, daño hepático y cierta mortalidad. «Esto nos indica que la proteína RNF41 es necesaria para superar la fibrosis y la inflamación crónica en la enfermedad hepática», indica Melgar-Lesmes.

Las futuras líneas de investigación del equipo irán enfocadas a identificar cuáles son las proteínas que controlan la proteína RNF41 en los macrófagos. «Esto nos permitirá diseñar nuevos fármacos que permitan aumentar la expresión de esta proteína clave en la regulación del rol del macrófago en la inflamación y la fibrosis hepáticas», concluye el investigador.

Referencia

Alazne Moreno-Lanceta, Mireia Medrano-Bosch, Yilliam Fundora, Meritxell Perramón, Jessica Aspas, Marina Parra-Robert, Sheila Baena, et al. RNF41 orchestrates macrophage-driven fibrosis resolution and hepatic regeneration. Science Translational Medicine.
12 Jul 2023, Vol 15, Issue 704. DOI: 10.1126/scitranslmed.abq6225

https://www.science.org/doi/10.1126/scitranslmed.abq6225

30/08/2023 (dicyt) Tomado- Noticias Salud

Nuevos conocimientos sobre el cromosoma Y, incluyendo su papel en las enfermedades, deberían surgir de los datos completos de secuenciación del ácido desoxirribonucleico (ADN) que han obtenido dos equipos de investigación internacionales. ^[1]

Aunque comúnmente se informa que se han secuenciado con éxito muchas copias del genoma humano, aún persisten importantes lagunas e incertidumbres en algunas regiones. El cromosoma Y ha resultado especialmente difícil de secuenciar por completo debido a su compleja estructura, particularmente rico en regiones repetitivas y duplicaciones.

Esto ha llevado a su negligencia sistemática en los análisis genómicos, afirmaron los autores de un artículo en Nature, que informa y compara la secuencia de los cromosomas Y de 43 individuos.^[1] En la misma edición del 25 de agosto de 2023, otro equipo internacional presentó su propia secuenciación completa de un cromosoma Y humano, que corrige errores anteriores y añade otros 30 millones de pares de base a lo que ya se conocía.^[2]

Vínculo con la enfermedad

A pesar de su relativo abandono por parte de secuenciadores de genes anteriores, los defectos en el cromosoma Y, así como sus funciones, están implicados en una lista cada vez mayor de enfermedades.

Melissa A. Wilson, Ph. D., de la Arizona State University en Tempe, Estados Unidos, coautora del estudio del cromosoma único, revisó en 2021 el papel del cromosoma Y, su salud y enfermedad. Si bien muchos estudios se habían centrado en la capacidad de las variaciones del cromosoma Y para afectar negativamente la fertilidad masculina, cada vez estaba más claro que también podría estar implicado en otras enfermedades, incluyendo el cáncer, la enfermedad de Alzheimer y las enfermedades cardiovasculares.^[3] Sin embargo, la importancia médica del cromosoma seguía sin explorarse en gran medida. En el contexto de la nueva investigación, Wilson dijo a Univadis que la comprensión de la influencia del cromosoma Y en la salud humana «ha cambiado dramáticamente, incluso en los últimos meses».

Aunque la relevancia médica específica de los nuevos datos aún no se ha explorado, Wilson añadió: «Por primera vez, nosotros, como comunidad de investigadores, tendremos la capacidad de identificar nuevas variaciones del ADN en regiones del cromosoma Y que nunca han sido estudiadas». Seguramente se pueden esperar conocimientos con relevancia directa para la práctica clínica.

El gran equipo de investigación del cromosoma único estuvo dirigido por Adam M. Phillippy, Ph. D., del National Human Genome Research Institute en Maryland, Estados Unidos, e incluyó grupos de investigación europeos de Alemania, la República Checa, Italia y el Reino Unido.

Sondeo de variaciones individuales

 El otro de los dos artículos se centra en las variaciones entre muchos cromosomas Y, en lugar del análisis exhaustivo de solo uno. La investigación, dirigida por Charles Lee, Ph. D., en The Jackson Laboratory for Genomic Medicine en Connecticut, Estados Unidos, contó con científicos de Alemania, los Países Bajos y el Reino Unido.

Al discutir la posible importancia clínica del trabajo con Univadis, Lee señaló una investigación reciente que implica la pérdida del cromosoma Y en las células de cáncer de vejiga, lo que les permite evadir aspectos de las respuestas inmunes anticancerígenas y un mal pronóstico para los pacientes. «Es poco probable que todo el cromosoma Y sea la causa de esto, por lo que tener su secuencia completa y comprender la variación genética normal que existe entre los cromosomas Y de diferentes individuos [ayudará a revelar] qué secuencias específicas contribuyen al pronóstico y la respuesta al tratamiento de estos pacientes», añadió Lee.

Dado que solo los hombres poseen el cromosoma Y (salvo en condiciones muy raras), existe un interés creciente en la posibilidad de que las influencias genéticas de este cromosoma puedan explicar los niveles elevados de algunas enfermedades en los hombres. Por ejemplo, una revisión publicada en Nature en julio de 2023 discutió si todo el cromosoma Y debería considerarse un «factor de riesgo» involucrado en que los hombres tengan una mayor incidencia general de cáncer y peores desenlaces en comparación con las mujeres.^[4] Investigar tanto la secuencia más detallada del cromosoma Y como las variaciones entre los individuos podría ofrecer nuevos conocimientos sobre estas cuestiones.

Esperando sorpresas

Chris Lau, Ph. D., experimentado investigador del cromosoma Y de la University of California en San Francisco, Estados Unidos, dijo a Univadis que los dos artículos de Nature «son extremadamente importantes [como] la última pieza del rompecabezas del genoma humano». Agregó que alguna vez el cromosoma Y había sido «considerado un depósito de chatarra» que solo servía para formar los testículos de los hombres. «Ahora estamos comprendiendo gradualmente [su] importancia en la salud y las enfermedades humanas».

Lau, que no participó en ninguno de los dos estudios, externó que espera que los artículos, especialmente el de Lee y sus colaboradores que incluye el análisis profundo de 43 versiones diferentes, ayuden a avanzar en la comprensión del cromosoma Y «en muchos campos, incluidas las áreas de investigación poblacional, epidemiológica, evolutiva y médica». Los autores del artículo estimaron que los datos proporcionados, que representan a individuos de la actualidad de cinco grupos continentales, contienen evidencia de la variación genética en el cromosoma Y que abarca más de 180.000 años.

Lau añadió que la evidencia acumulada implica la pérdida del cromosoma Y en algunas células a medida que los hombres envejecen, lo que aumenta su riesgo de sufrir varias enfermedades, incluido el cáncer. «La secuencia completa de este cromosoma proporcionará la información esencial y crítica para estudios posteriores y detallados sobre cómo los genes o la información genética en este cromosoma podrían contribuir a los estados de salud y enfermedad de los hombres», concluyó. «Anticipamos algunas sorpresas… como cuando pensamos en el pasado que estaba lleno de basura».

Referencia Hallast, P., Ebert, P., Loftus, M. et al. Assembly of 43 human Y chromosomes reveals extensive complexity and variation. Nature (2023). https://doi.org/10.1038/s41586-023-06425-6                                         https://www.nature.com/articles/s41586-023-06425-6

31/08/2023 (Medscape) Tomado- Noticias y Perspectivas

JACKSONVILLE, Florida — Uno de cada tres niños vivirá, al menos, una situación estresante o traumática en la infancia, como el divorcio de su padre y madre, o que un miembro de la familia tenga problemas con el consumo de drogas o alcohol, de acuerdo con la última Encuesta Nacional de Salud Infantil. En un nuevo estudio, los investigadores de Mayo Clinic descubrieron que estas situaciones adversas pueden relacionarse con la inactividad sexual y la disfunción sexual en las mujeres en etapas posteriores de su vida. Los hallazgos del estudio están publicados en la revista The Journal of Sexual Medicine.

Los investigadores recomiendan a los proveedores de atención médica que examinen a sus pacientes con disfunción sexual en busca de situaciones adversas en la infancia y les ofrezcan un tratamiento multidisciplinario que incluya la remisión a servicios de asesoramiento.

Acerca del estudio

Los investigadores estudiaron un grupo de más de 1500 mujeres de mediana edad (entre 40 y 65 años, con una edad media de 53 años) que visitaron la Clínica de Menopausia y Salud Sexual Femenina en la sede de Mayo Clinic en Minnesota entre el 2015 y el 2016 por preocupaciones relacionadas con la menopausia y la salud sexual. Se les pidió a las mujeres que completaran una encuesta antes de las visitas, que incluía preguntas sobre cualquier antecedente de situaciones adversas en la infancia, junto con la función sexual, los abusos recientes, su estado de ánimo, la ansiedad, los síntomas de la menopausia y la satisfacción en las relaciones interpersonales.

La información recopilada se incluyó en el Registro de Experiencias de Envejecimiento, Menopausia y Sexualidad (DREAMS), un registro de Mayo Clinic sobre la salud femenina. Los investigadores analizaron la relación entre la disfunción sexual femenina y las situaciones adversas en la infancia, definidas en el estudio como situaciones traumáticas que suceden durante la infancia y la adolescencia e implican abusos físicos, emocionales o sexuales; o crecer en un hogar con violencia, consumo de drogas, problemas de salud mental; o inseguridad debido a la separación o el divorcio del padre y la madre, o encarcelamiento.

¿Qué descubrieron los investigadores?

Descubrieron que las mujeres que vivieron cuatro o más situaciones adversas en la infancia tenían casi el doble de probabilidad de ser sexualmente inactivas en comparación con las mujeres que no vivieron situaciones adversas en la infancia y tenían el doble de probabilidades de tener disfunciones sexuales en la mediana edad. El estudio define la disfunción sexual femenina como un trastorno que implica problemas persistentes con el deseo sexual, la excitación, la lubricación, la satisfacción, el orgasmo o el dolor sexual que se asocia con una angustia personal para la mujer que presenta estos síntomas.

“Esta asociación parecía ser independiente de otros factores que también afectan la función sexual femenina, como la edad, el estado menopáusico, el uso de terapia hormonal, la ansiedad, la depresión, la satisfacción marital y los antecedentes de abusos recientes”, afirma la Dra. Mariam Saadedine, médica “fellow” en Mayo Clinic en Florida y primera autora del estudio.

“Esta investigación se suma a la bibliografía que explora la función sexual en las mujeres”, afirma la Licenciada en Medicina y Cirugía, Ekta Fapoor, directora asistente del Centro para la Salud Femenina de Mayo Clinic y autora principal del estudio. “La disfunción sexual tiene un impacto significativo en la calidad de vida de una mujer. De acuerdo con estos hallazgos, recomendamos a los proveedores de atención médica que examinen a las mujeres con disfunción sexual en busca de situaciones adversas en la infancia y les ofrezcan un tratamiento multidisciplinario que incluya la remisión a servicios de asesoramiento. Si las consecuencias de las adversidades en la infancia no se abordan de forma adecuada, otras intervenciones para mejorar la función sexual podrían no funcionar”.

Los próximos pasos de esta investigación consisten en evaluar las asociaciones entre las situaciones adversas en la infancia y la disfunción sexual femenina en un grupo de mujeres más diverso, incluidas las de estado socioeconómico más bajo y las que tienen acceso limitado a la atención médica.

Consulte el artículo para acceder al estudio completo, la lista de autores y los conflictos de interés.

Referencia

Mariam Saadedine, Stephanie Faubion, Sheryl Kingsberg, Felicity Enders, Carol Kuhle, Juliana M Kling, et al. Adverse childhood experiences and sexual dysfunction in midlife women: Is there a link?, The Journal of Sexual Medicine, Volume 20, Issue 6, June 2023, Pages 792–799, https://doi.org/10.1093/jsxmed/qdad053

https://academic.oup.com/jsm/article-abstract/20/6/792/7146045?redirectedFrom=fulltext&login=true

30/08/2023(EurekAlert) Tomado – News Releases 

La ablación mediante campos electromagnéticos pulsados, una técnica ahora aprobada en Europa pero aún no autorizada en Estados Unidos, logró la no inferioridad con respecto a la ablación térmica usual para el tratamiento de la fibrilación auricular en un ensayo de comparación directa, un resultado que podría favorecer a la ablación mediante campos electromagnéticos pulsados en el contexto de otras consideraciones.^[1]

«La conclusión práctica es que se trata de una nueva técnica que ofrece importantes ventajas en lo que respecta a seguridad. Los pacientes no tienen que preocuparse por la posibilidad —aunque rara— de fístulas esofágicas y otros problemas. Es más rápida y tiene al menos la misma eficacia», informó el Dr. Vivek Y. Reddy, director de los Servicios de Arritmias Cardiacas del Mount Sinai Hospital en Nueva York, Estados Unidos.

A diferencia de la ablación térmica habitual con catéter, que aísla las venas pulmonares que albergan detonantes de fibrilación auricular calentando o congelando el tejido, en la ablación mediante campos electromagnéticos pulsados se utilizan campos eléctricos de alto voltaje y corta duración (microsegundos) para producir necrosis celular. En gran medida no es térmica, afirmó el Dr. Reddy.

Un nuevo dispositivo podría preservar el tejido adyacente

 En estudios experimentales la ablación mediante campos electromagnéticos pulsados ha demostrado un alto grado de especificidad ablativa, limitando los efectos sobre los tejidos adyacentes, como el esófago y el nervio frénico, explicó.

Varios estudios clínicos anteriores avalan la especificidad del efecto de la ablación mediante campos electromagnéticos pulsados, pero el ensayo ADVENT, que el Dr. Reddy presentó el 27 de agosto en el Congreso de la European Society of Cardiology (ESC) de 2023, es el primero en el que los pacientes han sido aleatorizados a la ablación mediante campos electromagnéticos pulsados o a la ablación con catéter.

El estudio fue publicado en versión electrónica en The New England Journal of Medicine simultáneamente a la presentación en el congreso.^[1]

El criterio de valoración principal de eficacia fue la ausencia de un compuesto de criterios de valoración que indicaran una ablación parcial. Estos incluían un fracaso inicial del procedimiento, taquiarritmias auriculares surgidas tras un periodo de bloqueo de 3 meses, uso posterior de fármacos antiarrítmicos, cardioversión o repetición de la ablación. El criterio de valoración principal de seguridad incluyó un compuesto de efectos adversos relacionados con el procedimiento.

Los 607 pacientes inscritos en este ensayo tenían fibrilación auricular refractaria al tratamiento con al menos una clase de fármaco antiarrítmico. Se les aleatorizó en una proporción 1:1 a la ablación mediante campos electromagnéticos pulsados con un sistema de catéter (Farapulse, Boston Scientific) o a la ablación térmica.

De las técnicas térmicas, se permitió la radiofrecuencia o la crioablación, pero se exigió a cada centro que utilizara solo una para el grupo de control. Para la comparación con la ablación mediante campos electromagnéticos pulsados, se combinaron los resultados de las dos técnicas térmicas, que se utilizaron en proporciones similares de pacientes, basándose en pruebas anteriores de que estos enfoques tienen un rendimiento similar.

Referencia Reddy VY, Gerstenfeld EP, Natale A, Whang W, y cols. Pulsed Field or Conventional Thermal Ablation for Paroxysmal Atrial Fibrillation. N Engl J Med. 27 Ago 2023. doi: 10.1056/NEJMoa2307291. PMID: 37634148. Fuente

31/08/2023 (Medscape) Tomado- Noticias y Perspectivas