Nuevos conocimientos sobre el cromosoma Y, incluyendo su papel en las enfermedades, deberían surgir de los datos completos de secuenciación del ácido desoxirribonucleico (ADN) que han obtenido dos equipos de investigación internacionales. ^[1]

Aunque comúnmente se informa que se han secuenciado con éxito muchas copias del genoma humano, aún persisten importantes lagunas e incertidumbres en algunas regiones. El cromosoma Y ha resultado especialmente difícil de secuenciar por completo debido a su compleja estructura, particularmente rico en regiones repetitivas y duplicaciones.

Esto ha llevado a su negligencia sistemática en los análisis genómicos, afirmaron los autores de un artículo en Nature, que informa y compara la secuencia de los cromosomas Y de 43 individuos.^[1] En la misma edición del 25 de agosto de 2023, otro equipo internacional presentó su propia secuenciación completa de un cromosoma Y humano, que corrige errores anteriores y añade otros 30 millones de pares de base a lo que ya se conocía.^[2]

Vínculo con la enfermedad

A pesar de su relativo abandono por parte de secuenciadores de genes anteriores, los defectos en el cromosoma Y, así como sus funciones, están implicados en una lista cada vez mayor de enfermedades.

Melissa A. Wilson, Ph. D., de la Arizona State University en Tempe, Estados Unidos, coautora del estudio del cromosoma único, revisó en 2021 el papel del cromosoma Y, su salud y enfermedad. Si bien muchos estudios se habían centrado en la capacidad de las variaciones del cromosoma Y para afectar negativamente la fertilidad masculina, cada vez estaba más claro que también podría estar implicado en otras enfermedades, incluyendo el cáncer, la enfermedad de Alzheimer y las enfermedades cardiovasculares.^[3] Sin embargo, la importancia médica del cromosoma seguía sin explorarse en gran medida. En el contexto de la nueva investigación, Wilson dijo a Univadis que la comprensión de la influencia del cromosoma Y en la salud humana «ha cambiado dramáticamente, incluso en los últimos meses».

Aunque la relevancia médica específica de los nuevos datos aún no se ha explorado, Wilson añadió: «Por primera vez, nosotros, como comunidad de investigadores, tendremos la capacidad de identificar nuevas variaciones del ADN en regiones del cromosoma Y que nunca han sido estudiadas». Seguramente se pueden esperar conocimientos con relevancia directa para la práctica clínica.

El gran equipo de investigación del cromosoma único estuvo dirigido por Adam M. Phillippy, Ph. D., del National Human Genome Research Institute en Maryland, Estados Unidos, e incluyó grupos de investigación europeos de Alemania, la República Checa, Italia y el Reino Unido.

Sondeo de variaciones individuales

 El otro de los dos artículos se centra en las variaciones entre muchos cromosomas Y, en lugar del análisis exhaustivo de solo uno. La investigación, dirigida por Charles Lee, Ph. D., en The Jackson Laboratory for Genomic Medicine en Connecticut, Estados Unidos, contó con científicos de Alemania, los Países Bajos y el Reino Unido.

Al discutir la posible importancia clínica del trabajo con Univadis, Lee señaló una investigación reciente que implica la pérdida del cromosoma Y en las células de cáncer de vejiga, lo que les permite evadir aspectos de las respuestas inmunes anticancerígenas y un mal pronóstico para los pacientes. «Es poco probable que todo el cromosoma Y sea la causa de esto, por lo que tener su secuencia completa y comprender la variación genética normal que existe entre los cromosomas Y de diferentes individuos [ayudará a revelar] qué secuencias específicas contribuyen al pronóstico y la respuesta al tratamiento de estos pacientes», añadió Lee.

Dado que solo los hombres poseen el cromosoma Y (salvo en condiciones muy raras), existe un interés creciente en la posibilidad de que las influencias genéticas de este cromosoma puedan explicar los niveles elevados de algunas enfermedades en los hombres. Por ejemplo, una revisión publicada en Nature en julio de 2023 discutió si todo el cromosoma Y debería considerarse un «factor de riesgo» involucrado en que los hombres tengan una mayor incidencia general de cáncer y peores desenlaces en comparación con las mujeres.^[4] Investigar tanto la secuencia más detallada del cromosoma Y como las variaciones entre los individuos podría ofrecer nuevos conocimientos sobre estas cuestiones.

Esperando sorpresas

Chris Lau, Ph. D., experimentado investigador del cromosoma Y de la University of California en San Francisco, Estados Unidos, dijo a Univadis que los dos artículos de Nature «son extremadamente importantes [como] la última pieza del rompecabezas del genoma humano». Agregó que alguna vez el cromosoma Y había sido «considerado un depósito de chatarra» que solo servía para formar los testículos de los hombres. «Ahora estamos comprendiendo gradualmente [su] importancia en la salud y las enfermedades humanas».

Lau, que no participó en ninguno de los dos estudios, externó que espera que los artículos, especialmente el de Lee y sus colaboradores que incluye el análisis profundo de 43 versiones diferentes, ayuden a avanzar en la comprensión del cromosoma Y «en muchos campos, incluidas las áreas de investigación poblacional, epidemiológica, evolutiva y médica». Los autores del artículo estimaron que los datos proporcionados, que representan a individuos de la actualidad de cinco grupos continentales, contienen evidencia de la variación genética en el cromosoma Y que abarca más de 180.000 años.

Lau añadió que la evidencia acumulada implica la pérdida del cromosoma Y en algunas células a medida que los hombres envejecen, lo que aumenta su riesgo de sufrir varias enfermedades, incluido el cáncer. «La secuencia completa de este cromosoma proporcionará la información esencial y crítica para estudios posteriores y detallados sobre cómo los genes o la información genética en este cromosoma podrían contribuir a los estados de salud y enfermedad de los hombres», concluyó. «Anticipamos algunas sorpresas… como cuando pensamos en el pasado que estaba lleno de basura».

Referencia Hallast, P., Ebert, P., Loftus, M. et al. Assembly of 43 human Y chromosomes reveals extensive complexity and variation. Nature (2023). https://doi.org/10.1038/s41586-023-06425-6                                         https://www.nature.com/articles/s41586-023-06425-6

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