Las metástasis son más parecidas desde el punto de vista genómico a los tumores primarios de lo que inicialmente se habría podido esperar, al menos, en algunos tipos de cáncer. De esta forma parece reforzarse la idea de que el microambiente tumoral tiene un protagonismo importante en el desarrollo metastásico.

Es una de las conclusiones de dos estudios importantes publicados en Nature y Nature Genetics, en los que también se ha constatado que los tumores muestran alteraciones de escape al sistema inmunitario ya desde estadios muy tempranos.

Así lo señala Francisco Martínez Jiménez, primer autor de ambos estudios que ha desarrollado en el Centro de Medicina Molecular de la Universidad de Utrecht, y es actualmente jefe del Grupo de Inmunogenómica Computacional del Vall d’Hebron Instituto de Oncología (VHIO), que forma parte del Campus Vall d’Hebron, además de ser líder de la unidad de Minados de Datos de la Fundación Médica Hartwig.

A pesar de los muchos esfuerzos por comprender la contribución de los cambios genómicos al desarrollo de metástasis, el conocimiento sobre esta cuestión es aún limitado, de ahí la importancia de caracterizar las diferencias genómicas entre los cánceres primarios y metastásicos y cuantificar su impacto en la resistencia a las terapias «para poder comprender y aprovechar las intervenciones terapéuticas que establecen terapias más efectivas y personalizadas”, explica Francisco Martínez.

Para afrontar estas preguntas, investigadores del Centro de Medicina Molecular e Instituto Oncode de la Universidad de Utrecht y la Fundación Médica Hartwig han generado el mayor conjunto de datos armonizados de secuenciación completa de genomas de tumores de pacientes con cáncer. Este conjunto de datos abarca más de 7.000 muestras de tumores primarios y metastásicos no apareados de 71 tipos de cáncer, incluidos 23 tipos de cáncer con una gran representación en ambos estadios clínicos.

Una de las observaciones relevantes de los estudios ahora publicados es que las diferencias entre los tumores primarios y metastásicos dependen en gran medida del tipo de tumor. «En algunos tipos de tumores como por ejemplo el de páncreas las diferencias genómicas entre los tumores primarios y metastásicos son sutiles. En cambio, en otros como próstata, tiroides y algunos tipos de cáncer de mama hay diferencias genómicas muy importantes”, explica este investigador.

Papel del microambiente

Dicho esto los estudios liderados por Francisco Martínez constatan «a gran escala una tendencia dominante en el campo de la investigación de la metástasis, como es que su proceso de generación no puede ser explicado por una alteración genómica específica sino por un proceso evolutivo en el que posiblemente juegue un papel muy relevante la interacción de las células tumorales con el microambiente que rodea al tumor”.

No obstante, estos estudios sí han permitido la identificación de un conjunto de alteraciones genómicas enriquecidas en los tumores metastáticos y que podrían estar asociadas a la adquisición de resistencia a determinadas tratamientos contra el cáncer. “Es un primer paso importante, pero se necesitan estudios clínicos dedicados para validar su relevancia clínica en pacientes”, explica el jefe del Grupo de Inmunogenómica Computacional del VHIO.

Capacidad de escape al sistema inmune

En paralelo, los investigadores han estudiado cómo los tumores son capaces de escapar de la vigilancia impuesta por el sistema inmune en distintas fases de la enfermedad. Esta capacidad de escape a menudo involucra alteraciones genómicas específicas del tumor en las vías relacionadas con el sistema inmunitario.

“Sabemos que los tumores tienen la capacidad de ser invisibles al sistema inmune, pero queríamos comprender qué alteraciones genómicas le confieren esta capacidad y cómo de frecuentemente las detectamos en distintos tipos de cáncer y en distintas fases de la evolución tumoral”, señala Francisco Martínez.

Y los resultados de este análisis han revelado que uno de cada cuatro pacientes tiene alteraciones genómicas en el tumor directamente asociadas con el escape del reconocimiento del sistema inmunitario. Sin embargo, los investigadores han vuelto a constatar diferencias sustanciales entre distintos tipos de cáncer. Mientras que, en algunos, como en carcinoma cervical, más de la mitad de los pacientes tienen estas alteraciones, en otros la prevalencia es prácticamente nula.

Tumores primarios y metastáticos

Una observación llamativa a partir de la comparación entre tumores primarios y metastáticos es que apenas existen diferencias entre ambas etapas, ni en la frecuencia ni el tipo de alteraciones de escape del sistema inmune observadas. “Esto nos lleva a pensar que la mayoría de los tumores probablemente adquieren la capacidad de evadir el sistema inmune en etapas muy tempranas de su evolución”, explica Francisco Martínez.

Otro hallazgo relevante es que el tipo y la frecuencia de alteraciones genéticas de escape está directamente relacionada con la cantidad de mutaciones que presenta el tumor, de modo que en aquellos con poca carga de mutaciones prácticamente no se observan alteraciones genéticas de escape, mientras que en aquellos con carga mutacional media y alta se observan frecuentemente alteraciones que parcialmente truncan el reconocimiento por parte del sistema inmunitario.

Y tumores con carga mutacional muy alta (comúnmente denominados como hipermutados o ultrahipermutados) presentan un tipo de alteraciones muy específicas que tienden a truncar completamente el reconocimiento por parte del sistema inmunitario.

“Ahora que tenemos una idea más completa del panorama de alteraciones genéticas de escape que hacen al tumor invisible al sistema inmune, el siguiente paso es investigar si estas alteraciones tienen una influencia en la respuesta tratamiento de inmunoterapia”, avanza el jefe del Grupo de Inmunogenómica Computacional del VHIO.

Mayo 12/2023 (Diario Médico) – Tomado de Oncología – ‘Nature’ y ‘Nature Genetics’ Copyright Junio 2018 Unidad Editorial Revistas, S.L.U. Todos los derechos reservados.

La vacuna personalizada de ARNm denominada cevumerán autogénico se ha administrado en combinación con cirugía, quimioterapia y otro tipo de inmunoterapia (inhibidores de puntos de control) en 16 pacientes con adenocarcinoma ductal pancreático.

El tratamiento ha obtenido en un ensayo en fase 1 generar respuesta inmunitaria, observada a través de los linfocitos T de los pacientes.

La vacuna terapéutica se ha desarrollado a partir de la presencia en este tipo de cánceres de niveles elevados de neoantígenos (proteínas en la superficie tumoral que aparecen tras ciertos tipos de mutaciones del ADN).

En la mitad de los pacientes que recibieron el tratamiento, se constató la respuesta inmunitaria, según apuntan los investigadores que han realizado el estudio, cuyos resultados se publican en Nature.

El autor principal del trabajo publicado, es Vinod Balachandran, del Servicio de Inmuno-Oncología en el Centro del Cáncer Memorial Sloan Kettering, en Nueva York.

Tras realizar un seguimiento de año y medio, las respuestas inmunitarias elevadas que se detectaron en los pacientes se correlacionaron con un mayor espacio de tiempo hasta la recaída de la enfermedad.

En cambio, los pacientes que no mostraron respuesta inmunitaria a esta vacuna terapéutica experimentaron progresión en una mediana de 13,4 meses tras la evaluación inicial.

Este estudio piloto muestra el potencial de las vacunas individualizadas de ARNm en el tratamiento del cáncer de páncreas, uno de los de peor pronóstico, además de aportar pruebas de su eficacia general como herramienta terapéutica en el tratamiento de la enfermedad.

Para Manel Juan, jefe del Servicio de Inmunología en el Hospital Clínic de Barcelona, el estudio “demuestra algo que ya ha sido sugerido antes muchas veces (con datos menos sólidos), como es que la vacunación personalizada con ARNm de antígenos tumorales es eficaz en inducir una respuesta y que puede, como mínimo, incrementar los periodos de supervivencia. En este trabajo se confirma que puede generar respuestas con efectos adversos claramente muy reducidos contra uno de los tumores con mayor mortalidad, el adenocarcinoma ductal de páncreas”.

El inmunólogo, en declaraciones a SMC España, añade que además el estudio “encaja perfectamente con el cada vez mayor número de trabajos que muestran evidencia de estos tratamientos. La principal aportación es que lo consigue en un tumor considerado en general poco reactivo a la inmunoterapia y reconfirma a todos los que consideramos que la inmunoterapia es una propuesta general más dependiente del estado inmunitario de la persona que no del tipo de tumor en concreto”.

Mayo 12/2023 (Diario Médico) – Tomado de Oncología – Estudio en 16 pacientes Copyright Junio 2018 Unidad Editorial Revistas, S.L.U. Todos los derechos reservados.

Un tratamiento contra el cáncer que se enfoca en tumores sólidos y estimula el sistema inmunitario se ha mostrado seguro en humanos y se puede combinar con inmunoterapias aprobadas para mejorar sus efectos, según los resultados de un primer ensayo en humanos llevado sobre 115 pacientes con cánceres avanzados.

El régimen combinado también ha mostrado signos prometedores de activación inmunitaria, lo que podría mejorar potencialmente las respuestas al tratamiento en personas con cánceres metastásicos que normalmente no responden a la inmunoterapia, según los datos publicado en el último Science Translational Medicine.

Los anticuerpos anti-PD-L1 y otras inmunoterapias contra el cáncer funcionan activando las células T del sistema inmune que combaten el cáncer. Sin embargo, muchos pacientes no responden a las terapias con inhibidores de puntos de control inmunitarios, también llamados check-points, lo que pone de relieve la necesidad de desarrollar estrategias de tratamiento más eficaces.

Un enfoque potencial implica el uso de agentes coestimuladores, proteínas que añaden un ‘plus’ a los tratamientos de inmunoterapia, como el coordinado por especialistas del Cancer Center Clínica Universidad de Navarra, junto con la compañía farmacéutica Roche. Es un estudio pionero de inmunoterapia en pacientes con tumores sólidos avanzados, en el que se ha ensayado la nueva proteína de activación dirigida 4-1BB (RO7122290) usando otra proteína (FAP) como diana. Los resultados citados en la publicación anteriormente mencionada muestran su capacidad de estimular la respuesta inmune antitumoral en este tipo de tratamientos.

La molécula ensayada en pacientes es producto de las investigaciones del Centro de Innovación de Roche en sus sedes de Suiza, Reino Unido y Alemania, coordinadas por Pablo Umaña.

En el ensayo clínico participaron 115 pacientes que recibieron dosis semanales intravenosas de esta terapia como agente único o en combinación con atezolizumab en cinco hospitales españoles.

En el artículo se pone de manifiesto que actualmente más del 80% de los pacientes no responden adecuadamente o muestran resistencia a la inmunoterapia con anticuerpos monoclonales inmunomoduladores. Por ello, este equipo investigador ha activado el receptor 4-1BB como opción terapéutica, ya que su «actividad coestimuladora para la respuesta inmunitaria antitumoral constituye uno de los principales mecanismos en investigación para incrementar la eficacia de los tratamientos», señala Ignacio Melero, codirector de Inmunología e Inmunoterapia en la Clínica Universidad de Navarra y en el Cima de la misma universidad, que ha sido uno de los investigadores principales de este ensayo.

Aumentar las respuestas

La estimulación de este receptor en los pacientes ha mostrado una mayor proliferación de células T y una formación de memoria, longevidad y citotoxicidad de estas células, lo que aumenta la inmunidad antitumoral de estos pacientes.

En este primer estudio en fase clínica de escalada de dosis se ha evaluado la seguridad, tolerabilidad y actividad antitumoral preliminar en pacientes con tumores sólidos avanzados o metastásicos con resultados que han llevado a este agente biespecífico a ensayos fase 1b-2 actualmente en curso. Melero destaca, de hecho, que la portada de la publicación representa imágenes de microscopia que demuestran, en biopsias seriadas, «cómo el tratamiento incrementa muy notoriamente en los tumores la densidad de células inmunitarias con capacidad para destruirlo».

El investigador indica a Diario Médico que en este ensayo clínico se han probado tanto el agente nuevo biespecífico como la combinación de este con el anticuerpo anti-PD-L1 atezolizumab, observándose que ejerce «funciones que incrementan el infiltrado de linfocitos T intratumorales y su grado de activación en ambas circunstancias en un número limitado de pacientes tratados previamente con múltiples líneas. Se ha observado actividad de control del crecimiento tumoral y, en algunos casos, respuestas objetivas».

En este ensayo clínico, los investigadores han probado, por tanto, el agente coestimulador biespecífico llamado RO7122290, que reconoce la proteína de activación de fibroblastos-α (FAP) para atacar el tumor sólido y también funciona como un agonista 4-1BB para activar las células T. Han participado 115 pacientes con tumores avanzados o metastásicos, de los cuales 65 recibieron dosis semanales de RO7122290 y 50 recibieron el compuesto junto con el anticuerpo anti-PD-L1 aprobado atezolizumab.

Los ensayos, indica Melero, se han llevado a cabo en la población habitual de los ensayos fase 1: pacientes sin otra alternativa de tratamiento, todavía con buen estado general y, generalmente, después de haber recibido varias líneas terapéuticas a las que la enfermedad ha progresado. «Aún no está enfocado a un tipo de tratamiento de tumor, aspecto que precisamente constituye el objetivo de los ensayos fase 2 que es están realizando ahora».

Hace 25 años, el equipo ya demostró, en ensayos con ratón, que este receptor 4-1BB aumentaba la respuesta inmunitara frente al cáncer, hecho que en estos momentos se está explotando en distintas estrategias, sobre todo en combinación.

Mayo 11/2023 (Diario Médico) – Tomado de Oncología – Ensayo multicéntrico en ‘Science Translational Medicine’  Copyright Junio 2018 Unidad Editorial Revistas, S.L.U. Todos los derechos reservados.

El 14 de abril de 2003 es una fecha importante para la historia de la ciencia. Aquel día de hace poco más de 20 años se anunció el fin del Proyecto Genoma Humano: la secuencia esencial de nuestro ADN había conseguido descifrarse después de muchos años de esfuerzo.

No obstante, ese ‘mapa’, que costó 3.000 millones de dólares y que comenzó a usarse como referencia del genoma humano, no estaba completo. Tenía lagunas en varias regiones genéticas y se basaba principalmente en el ADN de unos pocos individuos de origen europeo. Y aunque en estas dos décadas se han producido avances tecnológicos que han permitido ‘cartografiar’ esas lagunas -la secuencia completa se obtuvo en 2022- y abaratar el proceso, seguía faltando una referencia que fuera más global y diversa.

A partir de ahora, gracias a un consorcio internacional financiado por el Instituto de Investigación Nacional del Genoma Humano de EEUU, ese recurso -un pangenoma de referencia- estará disponible.

El nuevo ‘mapa’, que se presenta como un primer borrador, incluye la secuencia genética completa de 47 individuos de diferentes orígenes, lo que proporciona información detallada de 94 genomas debido a que cada individuo lleva en su ADN dos copias de genes ‘heredados’ de su padre y su madre. El objetivo del proyecto es seguir añadiendo datos al ‘mapa’, por lo que prevé que a mediados de 2024 incluya información genética de 350 personas de ascendencia étnica diversa.

«Hasta ahora, la referencia que usaba la comunidad científica estaba incompleta y carecía de diversidad», señaló en rueda de prensa Benedict Paten, director asociado del Instituto de Genómica Santa Cruz de la Universidad de California y uno de los líderes del proyecto. Este nuevo recurso, en cambio, proporciona una imagen más completa y permitirá realizar análisis más certeros a la hora de caracterizar la variabilidad genética de la población humana sea cual sea su origen, destacó.

De hecho, el nuevo pangenoma ya ha sacado a la luz más de 100 millones de nuevas bases -cada una de las letras que componen el genoma-, y ha destapado nuevos alelos en regiones estructuralmente complejas del genoma que hasta ahora no figuraban en el genoma de referencia. Los detalles de la investigación se publican en cuatro artículos en el último número de las revistas Nature y Nature Biotechnology.

Mediante técnicas computacionales de última generación, los investigadores han sido capaces de construir un recurso que, en lugar de ser único y lineal, como era hasta ahora la referencia GRCh38 que se utilizaba, aporta distintas versiones de una misma secuencia al mismo tiempo, lo que proporciona a los investigadores un mayor abanico de opciones para sus análisis. En el proyecto ha participado un equipo del Centro de Supercomputación de Barcelona liderado por Santiago Marco-Sola.

Qué supone un nuevo pangenoma para la investigación

«Hasta ahora nos hemos contentado con una sola secuencia del genoma que en su día se decidió arbitrariamente que era la secuencia referencia, formada por trozos de secuencia de un puñado de personas de ascendencia principalmente europea. Y si bien esto ha tenido una gran utilidad, también tiene muchas limitaciones», señala Jorge Ferrer, investigador del Centro de Regulación Genómica de Barcelona (CRG). «Por ejemplo, aunque resulte sorprendente, a cada uno de nosotros nos pueden faltar o sobrar unos cuantos trozos muy grandes del genoma. Si el pedazo de genoma escogido para ser la referencia es de alguien que no tiene ese trozo (o lo tiene suficientemente alterado), el mapa de referencia que utilizamos actualmente no serviría para una persona que tiene una mutación que afecta esa parte», aclara. Para complicar aún más las cosas, continúa, «el genoma puede variar enormemente en diferentes partes del mundo. Y si el mapa de referencia está hecho con variantes europeas, tiene menor utilidad para interpretar el genoma de una persona de Camerún o China».

El trabajo actual, apunta Ferrer, «es el primer paso para resolver estos problemas». «Han creado un sistema complejo que permite cotejar la secuencia genómica de una persona con todas estas posibles secuencias humanas, en lugar de con una sola secuencia y el consorcio tiene planes de desarrollar esta estrategia con la secuencia de muchos más individuos».

Para José Manuel Castro Tubío, líder del Grupo de Investigación de Genomas y Enfermedad del Centro de Investigación en Medicina Molecular y Enfermedades Crónicas (CIMUS) de Santiago, este nuevo recurso va a ayudar, en primer lugar, a «conocer mejor nuestra identidad, a conocer qué es lo que nos hace diferentes genéticamente a unos de otros». Y el hecho de «conocer lo que nos hace diferentes, qué secuencias de material genético nos hacen diferentes, nos va a permitir saber cosas acerca de nuestra evolución y nos va a permitir también saber cosas sobre las enfermedades genéticas que nos afectan».

«La variabilidad genética va asociada a rasgos biológicos y también a la predisposición de desarrollar enfermedades», explica. «Estos nuevos genomas que ahora se publican van a permitir descubrir muchas variantes que todavía no sabemos a qué se asocian».

Si bien la nueva referencia presentada todavía es un primer borrador y solo representa a un número todavía pequeño de individuos, contiene información que va a ser muy útil para avanzar en la investigación biomédica, concluye el investigador.

Mayo 10/2023 (Diario Médico) – Tomado de Genética – Investigación Copyright Junio 2018 Unidad Editorial Revistas, S.L.U. Todos los derechos reservados

Las enfermedades de la piel son una de las causas más comunes de enfermedad humana y van en aumento, inclusive aquellas que parecían desterradas de nuestro vocabulario porque a menudo se asocian a otras épocas o a poblaciones pobres y faltas de higiene. Este es el caso de la sarna o la tiña.

En España, en el mes de enero los dermatólogos alertaron de un brote de tiña del cuero cabelludo en adolescentes, asociado a los cortes de pelo rasurados o degradados en las peluquerías. La tinea capitis es altamente contagiosa y «es probable que el material de rasurado contaminado se esté compartiendo entre los diferentes clientes de algunas peluquerías que no estarían teniendo en cuenta las normas de desinfección de material», explica Leonardo Bascón, dermatólogo del Hospital General de Granollers y autor principal del estudio Brote de dermatofitosis en región de cabeza y cuello asociadas al rasurado en peluquerías: Estudio descriptivo multicéntrico de una serie de casos, que dio la voz de alarma en enero.

Casi la mitad de los dermatólogos que participaron en el estudio y han sido encuestados después han observado una disminución de casos, subraya Bascón. Un 5% vieron aumentos, lo que significa que alguna peluquería sigue sin tomar las medidas higienico-sanitarias adecuadas. A pesar del énfasis que se ha hecho a la regulación de medidas higiénicas de estos establecimientos.

En cuanto a la sarna (o escabiosis), se observan aumentos desde antes de la pandemia por covid, pero el confinamiento agudizó este problema. «Desde 2011 se sospecha que hay más casos, aunque es difícil cuantificarlo porque no es una enfermedad de declaración obligatoria en ningún lugar del mundo, salvo en brotes institucionales o profesionales, y no hay buenos estudios sobre esta enfermedad, algunos muestran datos contradictorios entre sí con diferencias de incidencia que van del 0,2 al 71% en algunos sitios, pero no porque haya más, sino porque se destina más dinero para estudiarlo», asegura Cristina Galván, vicepresidenta de la Alianza Internacional para el Control de la Escabiosis (IACS, por sus siglas en inglés) y miembro de la Fundación Lucha contra las Infecciones.

En contra de lo que se asocia habitualmente en el imaginario popular (suciedad y pobreza), la sarna puede afectar a cualquier persona. Se trata de un ácaro parásito que infecta la capa más superficial de la piel, lo que genera una reacción inmune de nuestro organismo, que se defiende, y esa reacción es la que provoca la dermatitis y el rascado. Entre las circunstancias que favorecen el aumento de la sarna destacan los cambios en las costumbres sexuales, el aumento de la esperanza de vida (que hace que haya más personas institucionalizadas en centros) y algunos tratamientos que nos mantienen vivos y cronifican algunas enfermedades pero son medicamentos inmunosupresores que anulan las defensas del organismo.

Hay otras enfermedades infecciosas que afectan a la piel reemergentes en los últimos años, como Arthroderma benhamiae, transmitida por cobayas. También las micosis endémicas, como la blastomicosis y la coccidiodomicosis, muy relacionadas probablemente con el cambio climático, según indica Vicente García-Patos, del Servicio de Dermatología del Hospital Vall d’Hebron, de Barcelona.

Mayo 11/2023 (Diario Médico) – Tomado de Profesión – 50 Congreso de la Academia Española de Dermatología y Venereología  Copyright Junio 2018 Unidad Editorial Revistas, S.L.U. Todos los derechos reservados